重组人血清白蛋白的研发进展

重组人血清白蛋白的研发进展血液制品的出现来源于上世纪40年代，到现在只有七十年左右的时间。美国哈佛大学E.J.Cohn专家与其工作小组发明出一种被称为低温乙醇法的工艺从人血中提纯了人血清白蛋白，第一种血液制品从此诞生。

人血清白蛋白是人血浆中最丰富的蛋白质，占血浆总蛋白的50%～60%，浓度达38~48g/L，是人体血浆中最重要的蛋白质，维持机体营养与渗入压，在机体中含有重要的生理功效。肝脏每天约合成12g的白蛋白。HSA属于一种单链无糖基化蛋白质，构成为585个氨基酸，分子量是66.5kD，等电点介于4.7～4.9。

表1.人血清白蛋白在机体内含有重要的生理作用序号生理功效1白蛋白能能维持血浆胶胶体渗入压的恒定。2白蛋白属于非专一性的运输蛋白，能与体内许多难溶性的小分子有机物和无机离子可逆地结合形成易溶性的复合物，成为这些物质在血液循环中的运输形式。3白蛋白能确保细胞内液、细胞外液与组织液间的交流。4白蛋白对球蛋白起到胶体保护的稳定作用。5组织蛋白和血浆蛋白可互相转化，在氮代谢障碍时，人血清白蛋白可作为氮源为组织提供营养。6白蛋白含有黏性、胶质性，在人体内碰到重金属离子时，会自动与重金属离子结合，起到解离的作用。

人血清白蛋白被称为血液里的“黄金救命药”。人血清白蛋白是从健康人的血液中提取的，可直接静脉注射到病人体内，临床上重要被用于下列适应症：（1）失血创伤、烧伤引发的休克；（2）晚期癌症患者的维持治疗；（3）脑水肿及损伤引发的颅压升高；（4）癌症、肝硬化及肾病引发的水肿或腹水；（5）低蛋白血症的防治；（6）新生儿高胆红素血症；（7）心肺分流术、烧伤或血液透析的辅助治疗、成人呼吸窘迫综合征，是临床急救的一种特殊药品。

在生物医药领域，人血清白蛋白不仅能够作为药品直接经静脉注射使用，并且还能够作为优良的药品载体，延长药品的体内半衰期，实现药品长效，也能够作为疫苗等生物制剂的稳定剂使用，或作为CHO等细胞的培养基使用。

人血清白蛋白市场竞争格局

由于人血清白蛋白来源于血液制品，而在我国血液资源相对紧缺，因此人血清白蛋白的价格也比较昂贵。据统计，中国人血清白蛋白行业市场规模为238.44亿元，同比增加9.1%。

国内人血清白蛋白批签发总量（以10g/支规格折算）为4731.08万支，同比增加0.6%，其中国产人血清白蛋白批签发量为1922.97万支（+0.9%）、进口人血白蛋2808.11万支（+0.3%）。年进口人血清白蛋白占比达59.35%。

1-10月，人血白蛋白批签发总量为4884万支（以10g/支规格折算），同比增加18%。其中，国产人血白蛋白批签发总量为1810万支（同比+4%），占比为37%；进口人血白蛋白批签发总量为3073万支（同比+28%），占比为63%。图1.我国人血清白蛋白批签发数据（万支）[1]1-10月，在进口公司中，杰特贝林（CSL）、基立福（Grifols）、百特（Baxter）、奥克特珐玛（Octa-pharma）占据重要进口市场份额，分别为1137、660、656和566万支，同比增速分别为+6%、+51%、+12%和+100%。

1-10月，共14家国产公司获批人血白蛋白。其中，天坛生物、泰邦生物、上海莱士、华兰生物占据重要国产批发市场份额，批签发量分别为400、300、252和210万支，同比增速分别为5%、-13%、18%和9%，市场份额分别为22%、17%、14%和12%。

表2.我国重要公司人血清白蛋白批签发数据（万支）[1]

重组人血清白蛋白的国际状况我国人血清白蛋白市场始终处在供不应求的状态，受制于原料血浆供应、国外大型公司席卷的影响，国内血液制品公司竞争异常激烈。中国是人口大国，对人血清白蛋白的需求旺盛。现在临床上应用的人血清蛋白重要来自于血液提取，然而人类血液中可能存在慢性乙肝、艾滋病等传染性疾病因子，且即使通过纯化工艺也难以确保病毒不会带入产品中；另首先血液供应也有限，特别是近年来生物医药快速发展，人血清白蛋白作为工业原辅料的需求量越来越大，使原来临床短缺的白蛋白更是雪上加霜，因此，寻找血液替代品迫在眉睫。

事实上，国际上从1981年开始就试图通过基因工程技术生产重组人血清白蛋白，如今已通过去30数年，始终没有获得突破性进展。日本三菱田边制药株式会社重组人血清白蛋白Medway作为注射剂上市，但是由于被发现实验数据涉嫌篡改，3月，厚生劳动省向三菱公司下达停止制造业务的命令。英国诺维信生物医药公司的重组人血清白蛋白作为药用辅料保护剂应用于美国Merck公司的麻风腮三联疫苗；另外作为培养基级和人干细胞培养级产品已经广泛应用；在中国作为药用辅料申请进口注册。美国VENTRIABIOSCIENCE运用基因重组技术改造水稻的基因，实现在水稻胚乳细胞中体现重组人血清白蛋白，实现试剂销售。

重组人血清白蛋白的国内有关公司

下列对国内重组人血清白蛋白的有关公司及临床进展作一简朴梳理。

01华北制药由华北制药研发的“药用辅料级基因重组人血清白蛋白”获得河北省食品药品监督管理局“药品生产许可证”，标志着这一弥补国内空白的重组人血清白蛋白技术已经成熟，含有了产业化能力，华北制药也成为继英国、日本两家公司之后第三家实现重组人血清白蛋白产业化的公司。公司已建成重组人血清白蛋白项目一期产能6吨，辅料用途基因重组人血清白蛋白正在开展与疫苗结合的Ⅲ期临床实验。培养基用途重组人血清白蛋白现在为公斤级销售，尚未形成规模销售。

02武汉禾元

武汉禾元运用基因重组技术改造水稻的基因，实现在水稻胚乳细胞中体现重组人血清白蛋白，建成年产1吨的生产线。8月10日，武汉禾元生物运用水稻胚乳细胞体现平台研发的生物药“植物源重组人血清白蛋白注射液”获得美国FDA同意进行临床研究。

现在，植物源重组人血清白蛋白注射液在美国完毕了I期临床研究，成果显示，植物源重组人血清白蛋白含有非常好的安全性和耐受性。禾元生物已在全球获得了41项涉及技术平台以及与重组人血清白蛋白有关的发明专利授权。该项目还获得了多个国家科技部重大专项、国家发改委、湖北省、武汉市等重要科技项目的立项支持。

03海正药业

获得重组人血清白蛋白的药品临床实验批件，由于技术难度大失去生产车间及技术团体，终止项目。

04通化安睿特生物制药公司

通化安睿特生物制药公司由通化东宝集团和上海安睿特生物医药科技公司合资7.6亿元成立，重组人血清白蛋白项目作为国家重大新药创制的“三重项目”和吉林省重点扶持的“双十项目”工程，已于4月正式建成十万升发酵、纯化和制剂联动的自动化生物制药一期工厂，并于去年6月在吉林大学第一医院正式开展Ⅰ期临床实验。

现单次给药及多次给药7个剂量组80例健康受试者已全部完毕入组，状况良好，无严重不良反映，药品安全性良好。现在正在通化市中心医院正式开展Ⅰb期临床实验。今年，公司将规划建设集研发和制造于一体的重组人血清白蛋白产业园，占地面积达1000亩，全部达产后能够生产重组人血清白蛋白100吨，将满足15%的市场需求。

从开始研究到现在，重组人