GMP（修订）-总则 附则 质量管理

GMP〔2021年修订〕法思锐杨敏2021年5月联系方式：邮件：1培训内容和目的内容第一章总那么第十四章附那么第二章质量管理培训根本理解法规的要求了解质量体系要求和范围了解质量风险管理的根本流程、方法2什么是GMP？3药品生产质量管理标准GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs的简称。是在生产全过程中，用科学、合理、标准化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。3GMP〔2021〕GMP药品生产质量管理标准〔2021年修订〕十四章、三百一十三条<约三万一千七百字>2021年3月1日施行附录附录1无菌药品附录2原料药附录3生物制品附录4血液制品附录5中药制剂其他。。。4GMP〔2021〕实施方法新、改、扩：2021年3月1日起实施现企业车间：无菌药品：2021年12月31日前到达血液制品、疫苗、注射剂等；其他类别：2021年12月31日前到达质量体系和相关工作：2021年12月31日前完成现车间过渡期政策：原证书延期至期限企业自查——省局监督检查——国家局公示5GMP〔2021〕认证方法国家局检查认证：注射剂、放射性药品、生物制品等。省局检查认证：本辖区内除上述以外其他药品国家局委托开展的结果判定缺陷按风险分类：严重缺陷、主要缺陷、一般缺陷判定“符合〞：只有一般缺陷、或主要缺陷和所有一般缺陷能够采取必要措施整改的。〔无严重缺陷、无多个主要缺陷〕判定〞不符合〞：有严重缺陷或多项主要缺陷，说明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情况或方案不能证明企业能够采取必要的措施进行改正的。GMP证书：效期5年，每2年跟踪检查认证检查员：兼职或专职，聘用考核制67新版GMP的“旧〞GMP的控制目标未变GMP的控制范围未变GMP控制的原理未变8新版GMP的“新〞GMP的实施方法的更新GMP的实施要求的更新GMP的控制结果的更新质量体系的建立风险管理方法的应用9新版GMP的主要特点强调了指导性、可操作性和可检查性；强调系统性和流程性强调文件化的质量保证体系各个关键环节的根本要求强调验证是质量保证系统的根底验证要求贯穿各个章节强调风险控制是各个关键环节的控制目标各章节的原那么制定1010GMP的核心控制内容〔1〕生产工艺的实现生产工艺、工艺验证、批生产记录与生产过程控制生产管理的实现内部供给链的建立与运行公用系统的可靠运行设备稳定、可靠的运行有序的生产方案体系系统的工艺技术转移管理11GMP的核心控制内容〔2〕污染与交叉污染的控制设备清洗、存放与使用的方法清洁程序的验证质量控制结果的一致性和重现性质量标准的建立与方法学验证实验室控制持续管理的质量保证机制的建立与有效运行全员参与的GMP工作气氛建立有效的员工质量教育体系的建立生产运作系统的绩效测量与控制质量保证参与的质量体系运作模式12新版GMP实施的瓶颈GMP实施的理念的更新GMP与药品生产管理的结合GMP的系统工程的实施专业人员的匮乏知识结构不合理相关技术专业人员数量与质量缺乏，如工程维修、微生物实验等质量管理的思路、手段的误区质量监督＝质量管理？质量管理＝GMP？13新版GMP实施的现状无视技术根底建设，重视文件版本更新；无视GMP条款本身的内涵的理解和认识，重视条款的文字理解；无视药品生产系统的完善与提升，重视条款符合性要求；无视GMP实现的最终控制目标，重视条款形式化的符合。穿新鞋走老路！14系统现状对策设施工艺布局辅助生产区域的缺陷洁净等级改造与扩建的决策概念设计提前决策设备缺乏SIP和CIP装置密闭性设计设备可靠性验证的深度不够计量管理技术缺乏工艺与物流搬运的分析URS的编制验证的组织（URS-RMS-DQ-IQ-OQ-PQ)人员风险意识和手段缺乏系统意识缺乏技术专业人员缺乏培训参观15企业现状和对策15系统现状对策清洁技术清洁技术没有设计手段和方法没有验证SOP的不严谨性QbD的引入设备选型厂房设计的辅助区域的设计适宜的清洁剂和、消毒剂、杀孢子剂的使用工艺和生产缺乏工艺分析和学习没有工艺转移控制PBR与工艺验证的不同步，并缺乏深度工艺参数的控制与追随工艺的分析与理解关键质量属性指定工艺验证策略修订设备的选型与工艺参数控制BPR修订16企业现状和对策16系统现状对策质量保证系统QA定位不清楚没有建立系统的QA工作流程（变更控制、偏差处理）质量信息系统（KPI系统、系统回顾）CAPA机制没有建立关键流程的建立QA人员的补充与培训质量信息数据库的建立实验室控制取样管理严谨性不够质量标准与方法学验证没有有效实施OOS没有有效实施稳定性实验管理有效性不够实验室控制的关键流程建立取样管理质量文件管理方法学验证OOS管理17企业现状和对策17企业现状和对策建立和维持一个与动态GMP相符的质量体系将质量体系和风险管理方法融入到现有管理中鼓励采用各种现代创新生产技术和管理方法基于对象的管理体系对象/体系要素/要点基于风险的控制方式识别、评估控制措施有效性的实现与保障如：清单、系统图、状态、复核等1819GMP2021——总那么、附那么20第一章总那么第十四章主要内容立法目的依据建立质量体系GMP管理目标老实守信原那么主要内容根本要求+附录经验证的替代方法，鼓励创新术语21第一章总那么第一条为标准药品生产质量管理，根据?中华人民共和国药品管理法?、?中华人民共和国药品管理法实施条例?，制定本标准。立法目的：标准药品生产质量管理立法依据：药品法+实施条例具法律意义！22第一章总那么第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有方案的全部活动。质量管理体系——制药质量体系Q10产品生命周期——药品研发、技术转移、药品生产、产品终止。Q&D，质量筹划〔方针、目标和方案〕23质量管理体系质量管理体系QMS在质量方面指导和控制制药企业的管理体系质量管理确定质量方针、目标和职责，并在质量体系中通过诸如质量筹划、质量控制、质量保证和质量改进，使其实施的全部管理职能的所有活动。24质量管理的相关活动制定质量方针和目标质量筹划质量控制质量改进质量保证质量管理〔QM〕通过质量管理体系〔QMS〕来进行。构成质量管理体系的质量活动25药品研发技术转移生产产品终止产品生命周期ICHQ10药用物质开发新赋形剂开发配方开发〔包括容器/密闭系统〕给药系统开发生产工艺和放大分析方法开发新产品从开发转移至生产市售产品生产和检测地点内部或之间的转移原料获得厂房，公共设施和设备的准备制造〔包括包装和贴签〕质量控制和保证放行储存发放问卷保存留样产品持续性评估和报告26第一章总那么第三条本标准作为质量管理体系的一局部，是药品生产管理和质量控制的根本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、过失等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。与质量体系的关系适用范围管理目标27GMP的管理目标GMP目标最大限度降低风险药品生产过程中〔其他过程GXP〕四防：预防污染、交叉污染、混淆、过失确保药品生产持续稳定的生产出药品符合预订用途药品符合注册要求28第一章总那么第四条企业应当严格执行本标准，坚持老实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。原那么性质问题!OR执行程度的差异!老实守信，任何虚假、欺骗行为=对GMP的严重背离=严重缺陷=不符合GMP=不通过强调系统实施的系统真实性、适宜性、有效性和持续改进。规定与执行相符、问题暴露与解决，非遮盖！文件如何编写取决于实际准备如何做！2930第十四章附那么第三百一十条本标准为药品生产质量管理的根本要求。对无菌药品、生物制品、血液制品等药品或生产质量管理活动的特殊要求，由国家食品药品监督管理局以附录方式另行制定。根本要求+附录形式药品生产质量管理31第十四章附那么第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，到达本标准的要求。鼓励创新经验证的替代方法注意：不以检验合格为理由——否认过程潜在有风险不以验证合格为理由——为不合理行为找理由32第十四章附那么第三百一十二条本标准以下术语〔按汉语拼音排序〕的含义是：见下页：术语第三百一十三条本标准自2021年3月1日起施行。按照?中华人民共和国药品管理法?第九条规定，具体实施方法和实施步骤由国家食品药品监督管理局规定。3334术语〔五〕产品生命周期

产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。〔三十一〕企业

在本标准中如无特别说明，企业特指药品生产企业。〔十五〕高层管理人员

在企业内部最高层指挥和控制企业、具有调动资源的权力和职责的人员。〔十七〕供给商

指物料、设备、仪器、试剂、效劳等的提供方，如生产商、经销商等。35术语〔三十五〕物料

指原料、辅料和包装材料等。

例如：化学药品制剂的原料是指原料药；生物制品的原料是指原材料；中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物；原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。〔四十〕原辅料

除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。〔二〕包装材料

药品包装所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料。〔三十九〕印刷包装材料

指具有特定式样和印刷内容的包装材料，如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。36术语〔四〕产品

包括药品的中间产品、待包装产品和成品。〔四十一〕中间产品

指完成局部加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品。〔八〕待包装产品

尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品。〔六〕成品

已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。37术语〔九〕待验

指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品，采用物理手段或其他有效方式将其隔离或区分，在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。

〔十四〕放行

对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。〔十一〕复验期

原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期。38术语〔十〕发放

指生产过程中物料、中间产品、待包装产品、文件、生产用模具等在企业内部流转的一系列操作。〔十二〕发运

指企业将产品发送到经销商或用户的一系列操作，包括配货、运输等。〔三十三〕退货

将药品退还给企业的活动。39术语〔十三〕返工

将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一局部或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。〔七〕重新加工

将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一局部或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。

〔十八〕回收

在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一局部或全部，参加到另一批次中的操作。40术语〔三十七〕污染

在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。

〔二十〕交叉污染

不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。41术语〔一〕包装

待包装产品变成成品所需的所有操作步骤，包括分装、贴签等。但无菌生产工艺中产品的无菌灌装，以及最终灭菌产品的灌装等不视为包装。〔二十二〕阶段性生产方式

指在共用生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。〔四十二〕中间控制

也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一局部。〔三十六〕物料平衡

产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。42术语〔二十七〕批

经一个或假设干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成假设干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性确实定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。

例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装〔封〕前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。〔二十八〕批号

用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和〔或〕字母的组合。

〔二十九〕批记录

用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。43术语〔三十四〕文件

本标准所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。〔十六〕工艺规程

为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明〔包括中间控制〕、本卷须知等内容。

〔三〕操作规程

经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。

〔十九〕计算机化系统

用于报告或自动控制的集成系统，包括数据输入、电子处理和信息输出。44术语〔三十八〕验证

证明任何操作规程〔或方法〕、生产工艺或系统能够到达预期结果的一系列活动。〔三十二〕确认

证明厂房、设施、设备能正确运行并可到达预期结果的一系列活动。〔二十一〕校准

在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值〔尤指称量〕或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。45术语〔二十四〕警戒限度

系统的关键参数超出正常范围，但未到达纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。

〔二十五〕纠偏限度

系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。

〔二十六〕检验结果超标

检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。46术语〔二十三〕洁净区

需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间〔区域〕，其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。〔三十〕气锁间

设置于两个或数个房间之间〔如不同洁净度级别的房间之间〕的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间。4748第二章质量管理主要内容质量管理体系方针、目标、职责资源管理质量手册质量保证、GMP、质量控制质量风险管理49第一节原那么第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关平安、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供给商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。建立质量管理体系，质量手册对体系的描述质量方针、质量目标质量筹划、质量保证、质量控制50质量管理体系质量管理体系QMS在质量方面指导和控制制药企业的管理体系质量管理确定质量方针、目标和职责，并在质量体系中通过诸如质量筹划、质量控制、质量保证和质量改进，使其实施的全部管理职能的所有活动。51质量管理的相关活动制定质量方针和目标质量筹划质量控制质量改进质量保证质量管理〔QM〕通过质量管理体系〔QMS〕来进行。构成质量管理体系的质量活动52质量体系——过程方法模式53质量体系指南-总那么管理者应建立和维持质量体系与动态GMP相符的将质量体系和风险管理方法融入到现有管理中鼓励创新生产技术和管理方法质量体系应表达和作用于产品生命周期的各个阶段如药品研发、技术转移、药品生产、产品终止以获得产品实现、控制状态的建立和实现有助于创新和持续改进并加强了药物研发和生产活动间的联系。建立和实施知识管理和质量风险管理为与产品质量相关的决定提供基于科学和风险的方法质量风险管理有助于改进领域确实定和优先排序。54质量体系指南-总那么高级管理人员：在企业内部最高层指挥和控制企业、具有调动资源的权力和职责的人员应致力质量体系的建立和维护根据公司活动的规模和复杂性设计或改进适合企业的质量体系结构提供实现质量体系成功运行所需要的领导制定质量政策、目标和方案并传达给各层员工定期审查以确保体系的持续适宜性、充分性和有效性。应确定关键性能指标，并用其监控体系内程序的有效性。55管理责任——提供领导最高管理者：对质量体系运行负最终责任，这些责任和权力应在整个公司内确定，沟通和执行。各级管理者：积极参与质量体系的设计、执行和监控，包括体系审查；提倡并支持对质量体系进行持续改进。提供必要的资源。给予支持质量体系以强力可见的支持，并确保其在整个企业内的有效执行。建立并实施适宜的沟通流程，确保企业内所有层次间的适宜信息流，确保产品质量问题和质量体系问题能被及时地上报至适宜的管理层。确定和沟通个人与集体作用，所有质量体系相关组织单位的职责和权利，并确保之间的相互作用得到了确立和理解。进行流程性能和产品质量的管理及质量体系的管理回忆。56管理责任——组织机构管理层：应负责确定公司组织机构并确保所分配的职权和职责能够支持持续生产优质产品所需的活动。高级管理人员应负责将公司组织机构形成文件。各级管理人员：应负责向员工传达其在体系中的角色、职责和职权，说明各种相互关系和影响，并确保员工理解。赋予权利：企业应赋予质量体系的指定管理人员发现问题、执行解决方案的权利。管理者代表：通常情况下，质量体系应由一位高级管理人员负责管理，以确保企业能够迅速得到有关质量问题的反响。57管理责任—建立体系文件建立符合要求的质量体系确保在药品平安、特性、浓度和纯度方面与GMP相符高级管理人员：应确保所设计和执行的质量体系结构清晰明确，并有助于对各种问题的系统评估，形成体系文件。包括：识别质量体系所需的过程及其在企业中的应用；确定这些过程的顺序和相互作用；确保这些过程的有效运行和控制所需的准那么和方法。确保可以获得必要的资源和信息，以支持这些过程的运行和对这些过程的监视；监视、测量和分析这些过程；实施必要的措施，以实现对这些过程筹划的结果和对这些过程的持续改进。针对企业所选择的任何影响产品符合要求的外包过程，企业应确保对其实施控制。对此类外包过程的控制应在质量体系中加以识别。制定以可控方式进行程序修改的流程，制定控制程序以完成、维护、保护和保存各种记录和数据，建立指导药品生产和质量体系活动的技术标准、管理制度和程序文件，并确保其被审查和批准，正确无误。质量手册：纲领性文件，指明一个组织的质量管理体系的文件。58管理责任——制定政策、目标和方案质量方针最高管理明确表达的一个质量相关组织的总体意愿和方向。符合可行法规要求的期望，并应用助于质量体系的持续改进所有层次人员沟通理解，并传达委托方、供给商定期回忆质量目标将质量方针和策略转换成可衡量活动的方法最高管理者确保相关职能和层次上建立可测量的质量目标包括满足产品要求所需的内容公司目标、目标分解沟通执行59管理责任——制定政策、目标和方案企业应当保证执行质量方针所需的质量目标确实定和沟通。质量目标应得到企业所有相关层次的支持。质量目标应与企业战略相结合，并与质量方针相一致。管理层应当提供适宜的资源和培训以到达质量目标。根据质量目标衡量进程的关键性能指标应当要被建立、监控，定期沟通并起到适宜的作用。60管理责任——体系审查高层管理人员：应按预定时间定期审查体系并记录，以确保体系的持续适宜性、充分性和有效性。体系审查应包括：质量方针和目标的适宜性；审核及其它评估的结果；客户反响，包括投诉；流程性能和产品质量回忆；数据趋势结果分析；为防止重复发生或潜在问题而采取的措施的状态；上次体系审查的后继措施；任何可能影响质量体系的变化〔如生产类型和规模的变化〕满足客户需要的产品特性。审查结果应包括：质量体系和相关质量流程的改进；生产流程和产品的改进；资源的调整等。根据审查结果，采取纠正和预防措施以及变更控制程序来执行预定措施。61第一节原那么第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。62质量体系指南—资源管理高层管理层：在建立健全质量体系的制定、执行和管理过程中应当确定和提供充足的适宜资源(人员，资金，物质，设施和设备)以实施和维持质量体系，并能持续地提高其效力。为以下各项提供足够的资源：人力资源：资质、能力、数量、培训、意识。设施设备：提供并保持用以产品连续生产的适当设施和设备；材料：获得或接收适合其预定用途的材料；生产：对材料进行加工、生产。质量控制：实验室分析，收集、储存、中间检查、稳定性和样品保存等。管理层应当确保资源被适宜地应用于特定的产品，工艺或场地。63资源管理——员工培养高层管理者：应提倡旨在解决问题和有效沟通的企业文化。管理人员应营造重视员工意见，采纳改善建议的气氛。还应组建跨职能部门的团队，以讨论改进各种程序和流程。配备足够数量人力资源：具备一定教育、培训、技能和实践经验的管理、技术、操作员工员工应具备：完全正确执行所分配业务活动的能力，并经定期培训以保持。员工应理解：他们的工作将对产品和客户造成怎样的影响。管理人员应确保：员工能够把从培训中获得的技能有效运用到他们的日常工作中。64资源管理——设施和设备按照企业产品特性和生产规模进行设施规划配备满足产品工艺性能和质量控制要求设施和设备，包括建筑物、工作场所和相关设施，工艺设备、测试设备、辅助设备等。设施和设备要求〔URS〕应由熟悉有关产品的药学理论、风险因素和生产流程的技术专家〔如工程师、研发专家等〕来制定。质量部门应负责审查和批准所有与设施和设备及其后续变更有关的最初设计标准和程序。设备必须设计合理，满足预定用途并被适当校准、清洁和维护，以防止污染和混淆。65资源管理——控制外包业务外包涉及到雇佣合同另一方〔受委托方〕执行本属于己方责任的业务流程。如委托生产、委托检验、委托培训、委托验证测试、第三方审计等。涉及有法规要求的外包委托，应符合法规的要求。在签订合同前，应对受委托方进行评估开展所需工作的适宜性和能力。合同中应说明要约人和承包人的质量相关活动职责。应根据企业己方的质量体系对受委托方进行适当的培训、沟通和监控，且双方标准不得相矛盾。66第二节质量保证质量保证〔QA〕指为使人们确信某一产品、过程或效劳的质量所必须得全部有方案有组织的活动。或：为了提供足够的信任说明实体能满足质量要求，而在质量体系中实施并根据需要进行证实的全部有方案、有系统的活动。涵盖产品整个生命周期：研发、生产、终止涵盖影响产品质量的所有因素涉及GXP：GLP、GCP、GMP、GSP、GPP等保证产品实现：工艺性能和产品质量建立文件体系67工艺验证与质量体系关系生产工艺工艺规程工艺验证状态保持工艺性能产品质量产品开发技术转移商业生产产品终止质量监控CAPA变更管理回忆再验证IQ、OQPQ检验方法验证DQ清洁方法验证设计产品和生产工艺产品和工艺知识转移产品实现，建立和维持控制状态及促进持续改进管理文档、留样和延续性评估知识管理质量风险管理处方/工艺/参数物料/标准过程控制环境控制场所/设施/设备/仪器SOPs/记录人员要求清洁方法检验方法生产/包装操作设计空间验证状态保持持续的验证状态受控状态68局部定义设计空间指已确定的工艺参数范围和输入变量，已论证在该范围内可以保证质量。工艺性能一个工艺实现能满足产品要求的产品的能力。关键性能指标用于衡量质量目标以反映一个组织，工艺或体系的性能表现的度量。受控状态系列控制能始终如一地保证持续的工艺性能和产品质量的状态。69质量保证产品研发设计符合质量要求的产品符合重复生产模式的制造工艺设计质量，基于风险和知识管理应确认关键工艺参数和监测控制要求技术转移70质量保证药品生产设计、制定和记录产品和流程标准、工艺、流程参数由熟悉产品的药学理论、风险因素和生产流程的技术专家来制定研发考虑生产过程控制要求运用风险管理方法，识别薄弱环节和高风险因素，加以控制设定关键控制参数和控制范围采取监控、纠正和预防措施。71质量保证检查输入任何材料，购置的、自制的，成分、容器、包装物接收、生产、存储、使用控制测试分析，复验，分析执行和监控业务处理不合格评估活动72第二节质量保证第八条质量保证是质量管理体系的一局部。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。

第九条质量保证系统应当确保：

〔一〕药品的设计与研发表达本标准的要求；

〔二〕生产管理和质量控制活动符合本标准的要求；

〔三〕管理职责明确；

〔四〕采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；

〔五〕中间产品得到有效控制；

〔六〕确认、验证的实施；

〔七〕严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；

〔八〕每批产品经质量受权人批准前方可放行；

〔九〕在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；

〔十〕按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。

73质量保证在一个组织内,QA是一个管理的工具。在契约〔合同〕情况下，它提供对供给商的保证。QA不是公司内某一部门单独的责任，而是所有可能影响制品质量的员工的责任。7475第二节质量保证第十条药品生产质量管理的根本要求：

〔一〕制定生产工艺，系统地回忆并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；

〔二〕生产工艺及其重大变更均经过验证；

〔三〕配备所需的资源，至少包括：

1.具有适当的资质并经培训合格的人员；

2.足够的厂房和空间；

3.适用的设备和维修保障；

4.正确的原辅料、包装材料和标签；

5.经批准的工艺规程和操作规程；

6.适当的贮运条件。

〔四〕应当使用准确、易懂的语言制定操作规程；

〔五〕操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作；

〔六〕生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；

〔七〕批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅；

〔八〕降低药品发运过程中的质量风险；

〔九〕建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品；

〔十〕调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。

76第三节质量控制第十一条质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。

第十二条质量控制的根本要求：

〔一〕应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；

〔二〕应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本标准的要求；

〔三〕由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；

〔四〕检验方法应当经过验证或确认；

〔五〕取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；

〔六〕物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；

〔七〕物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。

77质量关系图QCGMPQA质量管理78质量管理与GMP的开展历史79质量的进步质量控制：检查与检验质量保证：提供信任质量管理：设计、开发、执行质量体系：全面GMPICHQ8药物开发ICHQ9质量风险管理ICHQ10制药质量体系GMP：预防产品实现的保障、GXP7980符合要求有效运行持续改善追求卓越GMP执行水平GMP意识正确的能力正确的态度正确的方法80成功的质量体系成功的质量体系具有以下特点：科学合理的模式；根据对产品预定应用的正确理解作出的决策流程潜在薄弱环节和适当识别和控制能够做到及时响应，及时补救的偏差和调查体系评估和降低风险的良好方法设计优良的流程和产品〔从产品研发到整个生命周期〕；

用于详细分析产品质量的体系管理层的支持〔理论上和财务上〕。8182质量风险管理〔QRM〕资料引用：国家认证中心CCD、世界卫生组织WHO培训资料83第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回忆的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。

第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。8485药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止85危害定义： 对健康造成的损害，包括由产品质量〔平安性、有效性、质量〕损失或可用性问题所导致的危害。

86风险定义：风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果的严重程度。有助于：控制薄弱环节和高风险因素，降低危害的发生有利于改进领域确实定和优先排序事先分析、预防，发现潜在问题，降低事故和损失。87可能性高中低风险严重性风险=可能性x

严重性阶段1:风险要素88阶段2:风险及可测性的相关性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability风险=可能性X严重性R=PXS低可测性高风险高可测性低风险89可能性、严重性、可测性(PSD)

P危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段90质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险控制质量风险管理程序的输出/结果风险回忆风险管理工具风险确认风险分析风险评价Evaluation风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通91风险评估-定义进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害确实认、以及这些危害相关风险的分析和评估。92风险评估风险确认风险分析风险评价预估已确认危害的风险系统的利用信息确认潜在的危害来源用定量或定性的方法，比较估计的风险与的风险标准，以确定风险的级别。风险评估93风险控制风险降低风险接受为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施接受风险的决定风险控制：执行风险管理决定的措施风险控制94风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。风险沟通95风险回忆风险事件回忆并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。风险回忆96风险回忆风险事件质量风险管理程序

应对风险管理程序的输出/结果进行回顾，总结新的认知和经验。对产品过程控制及变更控制等的审核

对偏差等调查得出的根本原因；召回等

方案内方案外风险回忆97根本的风险管理促进方法〔流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图〕故障模式与影响分析(FMEA)故障模式、影响及严重性分析(FMECA)故障树分析(FTA)危害分析及关键控制点(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)风险分级和过滤其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具9899质量风险管理工具：流程图用图表现一个过程

在选择步骤断开流程图活动开始判断结果活动活动NoYes99100质量风险管理工具：检查表呈现有效信息、清晰的格式

可能完成一个简单的列表检查表失控工艺调查常见问题□是□否是否使用了不同测量精度的仪器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否环境影响了工艺？例如温度、湿度□是□否是否认期的因素影响了工艺？例如工具磨损□是□否是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？□是□否工艺输入是否有变更？□是□否是否人员疲劳影响工艺？100101质量风险管理工具：过程图配料终混沸螣床干燥器包衣压片包装

整粒混合过筛

过筛Air空气Scale101102片剂硬度因果关系图©AlastairCoupe,PfizerInc.片子

硬度干燥磨粉制粒起始物料压片包衣设施因素操作者r温度/湿度重新压片

主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析方法取样其它料斗e质量风险管理工具：因果关系图〔鱼骨图〕102定性风险优先等级风险类别等级/定义低中高严重性对于危害的影响低对于危害的影响中等对于危害的影响严重发生的可能性很少发生零星发生经常发生可发现性明显的，容易的发现失败原因在控制下有可能发现失败的原因几乎不容易发现失败的原因103定量分级RPN风险优先数量等级判定危害:无法确保无菌操作用数值范围表示高，中，低等级的风险测量范围1-10RPN严重性x发生的可能性x可测性0-1000RPN范围104RPN:风险优先数量等级判定

RPN:计算这条分装线的每个操作危害:可能无法确保无菌操作测量范围1-10RPN严重性x发生的可能性x可测性<7071-99>100RPN范围105危害性:最高10分

=事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响

发生的可能性:在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞

频繁

=每小时大于1次→8-10

较小的频率=每小时少于1次→4-7

不频繁=每班少于一次→1-3可发现性:对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险

对关键区域进行歇的人工检测→8-10

对关键区域间歇的使用探头自动检测→4-7

对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测→1-3RPN:风险优先数量等级判定106风险评估确定问题:准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据风险鉴定:对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。风险分析:严重性,发生的〔可能性〕和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价(SEV,OCC,DEV每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然)107三个风险等级用于评价判定总体RPR,并输入«

RPR

»一栏中，

并决定是否接受风险(不包含降低风险)填写在«

riskaccepted

»一栏中可发现性低(发现失败的机率高)中高(不太有可能的失败会发现)发生的可能性高中高高中中高高低低中中108风险评估模型基于….Ref工艺步骤/操作单元危害SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的行动采取措施后的等级SEVOCCDETRPR危害性发生的可能性可发现性风险优先等级109西林瓶冻干后扎盖的风险评估目的:由于预期到监管要求将有更改(EUGMP修订版附件12021，在A级环境中进行西林瓶扎盖，2021年3月强制执行。EUGMPrevisedAnnex12021,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2021)对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。110按照工艺步骤进行风险评估工艺流程图无菌灌装&胶塞压半塞(A级)西林瓶装载到托盘中(A级)冻干胶塞清洗（硅化），灭菌西林瓶清洗，灭菌胶塞，西林瓶和铝盖的接收来料质量单元铝盖存放和处理(非A级)打开冻干机托盘转运轧盖100%目检结束111工艺描述(1)冻干机泄漏率经过验证；在冻干开始前和结束时都充入无菌过滤空气；进行最终压塞时还能保持轻微的真空；手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非A级的环境下转移到扎盖区；在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置；轧盖机可能存在损坏瓶子的问题，如果胶塞上涂抹的硅油过多那么在轧盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况。112工艺描述(2)轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密封的完整性是令人满意的对于容器密封完整性〔有铝盖或没有铝盖〕中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在物料接收时进行过确认培养基灌装验证，包括了压塞与轧盖间持续的过程西林瓶加塞和轧盖后要100%进行物理外观检查113西林瓶冻干后扎盖的风险评估Ref工艺步骤/操作单元危害SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR1打开冻干柜直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败N/A2从冻干柜中移走托盘，转移托盘至轧盖机缺少无菌操作的保证H胶塞挤出或遗失M过程中胶塞位置的确认的控制程序HH不认可在轧盖的进料口加一个100%胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)HMLM2a在A级保护下转运(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)HLMM2b结合措施#2和#2aHLLL114西林瓶冻干后轧盖的风险评估Ref#工艺步骤危害危害性原因/程序工艺失败发生的可能性现行的控制可发现性RPR3a使用轧盖机对西林瓶进行轧盖缺乏无菌保证

工艺描述和流程图应当按照对工艺原理的理解进行审核从而判定危害115西林瓶冻干后轧盖的风险评估Ref#工艺步骤危害严重性原因/程序失败发生的可能性现行的控制可发现性RPR3a轧盖使用轧盖机缺乏无菌保证H(高)在轧盖过程中胶塞挤走又处理.(起因:轧盖阶段胶塞太高半压不够.)M(中)设备&灌装密封线设置程序(起因)HH116西林瓶冻干后扎盖的风险评估Ref#SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3aH在轧盖时胶塞被挤走.(典型的在轧盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)M设备&灌装密封线设置程序(原因识别)HH无(被挤出的胶塞可能重新装置在轧盖过程中&因此使用现行的控制程序可能将不会被发现)升级轧盖机的控制改进轧盖的控制程序控制抓紧力度和轧盖压力除去原因HLHM3b对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性减少危害发生的风险)HMLM117参考编号#工艺步骤操作单元危害SEV危害性原因/程序失败OOC发生的可能行现行的控制DET可发现性RPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3c轧盖操作在A级环境中进行操作(这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低风险)HLHM3d结合采取的措施#3,3a&3b(这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因此这是进一步降低风险)HLLL西林瓶冻干后轧盖的风险评估118确定高风险和会对风险造成影响的系统运用PSD(可能性，危害性，可发现性〕概念确定在检查中须关注的高风险方面确定将会对高风险过程产生影响的所有系统确定需要被检查的关键系统确定关键系统内的高风险步骤根据以上这些方面来准备检查清单方案〔附件〕119主要目标次要目标次要目标以主要目标和次要目标为根底进行检查120主要目标和次要目标主要目标检查着重关注于在制定检查方案阶段中所确定的高风险区域如：无菌检测及围绕它的相关系统次要目标检查着重关注于首要关注目标外的非关键区如：记录没有同步填写设备仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等121高风险一般缺陷关键缺陷中低风险一般缺陷主要目标次要目标基于质量风险管理的检查122系统的定义:一组功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依赖所形成的一个复杂整体。功能123例：无菌分装的一些相关系统和风险分级子系统系统

DisinfectantValidationX无菌分装QC

培训

HVAC

趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒验证124确定子系统系统举例:洁净室的消毒消毒剂的验证和挑战试验消毒剂的相容性轮换使用消毒剂消毒剂配制的SOPs消毒剂高压灭菌消毒剂使用频率消毒剂的记录消毒程序的培训消毒剂供给商的评估监测－环境监测125例：确定无菌分装的子系统子系统系统

DisinfectantValidationX无菌分装QC

培训

HVAC

趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒验证126子系统风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标消毒剂的验证和挑战试验H√消毒剂的相容性M轮换使用消毒剂H√消毒剂配制的SOPsM消毒剂高压灭菌L消毒剂使用频率M消毒剂的记录M消毒程序的培训M消毒剂供应商的评估M监测－环境监测H√举例:洁净级别房间的消毒子系统风险等级评定127例：无菌分装系统系统和评级

系统和风险评级消毒剂验证X无菌分装QC

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HVAC

趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒验证H128应用质量风险管理的理念进行检查准备风险PS-DAsepticfillingpr