《阿尔兹海默病早期预测研究》8800字

II阿尔兹海默病早期预测研究目录TOC\o"1-3"\h\u20931摘要 132707一、绪论 27350（一）引言 219125（二）研究背景和意义 21312（三）研究的内容 320439二、相关知识简介 327707（一）脑网络研究方法及手段 38742（二）脑网络分类 47441（三）EEG信号 523675（四）EEG特征 615144（五）数据驱动 620（六）格兰杰因果关系 710089三、实验系统环境 817480（一）实验环境 85509（二）数据采集 818678四、脑效应网络的构建 97448（一）数据预处理 927004（二）构建脑效应网络 12116181.KPSS平稳性检验 1272112.构建多变量自回归模型 12162083.因果性计算 13272854.阈值选择 14166685.生成邻接矩阵 14125936.构建脑网络 1520454（三）研究结果 162335结论 1714045参考文献 19摘要人的大脑可以说是很复杂的。各个脑区之间有不同的分工，又相互配合，相互作用来完成大脑功能。阿尔茨海默病（AD）是最常见的一种痴呆症，轻度认知障碍（MCI）是AD的早期阶段，特征是认知能力下降大于个体年龄的预期，MCI患者可以通过相应的治疗手段治愈，或者使其转化为AD的概率减少。因此，如何精确地诊断受试者是否患有MCI，对AD早期诊断并且延缓患者向AD疾病发展有很大作用，具有很大的科学价值以及临床上的应用前景。脑电信号（EEG）可以检测大脑在认知时的脑区信号的变化，并且具有无害性，经济实惠，操作方便等特点，被广泛应用于脑研究领域。格兰杰因果关系检验方法运用了动力学模型以及数据驱动的方法，对脑区间因果关系进行研究。本文基于正常人和轻度认知障碍患者的两种脑电信号（EEG），针对每个被试数据，选取了左右半脑的额叶，顶叶，枕叶六个电极通道，在EEG脑电数据的基础上对数据进行定位数据、滤波、独立成分分析、去除伪迹的预处理步骤，对预处理完的数据构造自回归模型，再构造邻接矩阵，依据邻接矩阵构建六个节点间的因效性脑网络。观察节点间的因果效应关系，并仔细分析对比两组之间网络的差异，研究导致轻度认知障碍的脑网络之间的变化。有利于辅助医生诊断轻度认知障碍，可以有效地预防阿尔兹海默症。关键词：脑网络；EEG数据；格兰杰因果关系一、绪论（一）引言高中生物里就讲到大脑里有亿级数量的神经元，神经元和神经元都是连接的突触，用来处理消息。大脑的内部构造其实可以认为是神经网络，在网络中做结点的是神经元，做边的是突触，如果能够研究清楚这个巨大的网络是如何处理信息的，也就知道了大脑的工作机理。但就目前的科学技术而言，我们不可能监视大脑里数以亿级的每一个神经元和无数的突触连接。但我们可以把大脑放在一个有网格的三维空间，测量每一个网格的核磁共振变化值。然后对大脑进行分区，如分为90个区域，每个区域包含多个网格，该区域核磁共振值为其包含的网格的值的平均值。可以把这90个区的每个区当作一个结点来进行研究。研究者们对大脑进行了很长时间的研究，大家逐渐深入认识大脑的工作方式，有关的研究方法也逐渐成熟。脑功能成像技术越来越成熟，认知神经学越来越发展，如今脑功能科学已经逐渐成为许多研究者的研究方向。（二）研究背景和意义人脑构造是很复杂的，如同宇宙一样难以丰富，脑科学已成为科研前端知识。最近一段时间，全世界都开始研究脑科学，许多国家都倡始国家脑科学计划。脑科学被认为是自然科学研究的“最后国界”。脑科学现在研究方向和目标很多，例如脑疾病就是全世界人民面对的困难问题。生活状况变好，寿命增加，老年人越来越多，但其中三成的老年人患有脑疾病，最主要的是阿尔兹海默病。阿尔兹海默病让患病老人行动不便，也让其家人和社会承担很多责任。脑科学的研究可以有助于解决这些问题。阿尔兹海默病（Alzheimer’sDisease,AD）是脑神经变化引起的疾病，它的症状有渐进性记忆衰退、认知功能障碍等许多其他的行为障碍，给老年人的生活带来很多不便，也给其家人和社会带来许多挑战和负担，且现在没有有效的治疗方法治疗阿尔兹海默病。截止2016年，全球痴呆总人数约为4380万，已成为全球第五大死亡原因，阿尔兹海默病是老年痴呆病例中的最常见类型[1]。这是对全球卫生和社会保健系统的一个重大挑战。遗憾的是到目前为止，暂时没有治愈AD的方法，而且很大一部分阿尔茨海默病患者没有在早期被及时的诊断出来，因此尽早地诊断出AD并及时加以干预对于患者来说十分重要。轻度认知障碍(MildCognitiveImpairment,MCI）是痴呆症的早期阶段，亦称前临床阶段，是介于痴呆症和正常认知之间的一种中间状态，主要特征为记忆力下降或出现一些认知功能障碍，但不影响日常生活能力[2]。每年，10-15%被诊断为轻度认知障碍的患者转化为AD，与年龄匹配的健康个体相比，进展速度显著加快。但是MCI患者可以通过相应的治疗手段治愈，或者使其转化为AD的概率减少。因此，如何精确地诊断受试者是否患有MCI，对AD早期诊断并且延缓患者向AD疾病发展有很大作用，具有很大的科学价值以及临床上的应用前景。脑网络分析可以帮助医生做出更准确的诊断，降低误诊率。（三）研究的内容本文基于正常人和轻度认知障碍患者的两种脑电信号（EEG），针对每个被试数据，选取了左右半脑的额叶，顶叶，枕叶六个电极通道，运用格兰杰因果关系分析方法，分别构建六个节点间的脑功能网络，观察节点间的因果效应关系，并研究两组之间网络的区别，研究导致轻度认知障碍的脑网络之间的变化，有利于辅助医生诊断轻度认知障碍，这对于阿尔兹海默症的预知及治疗来说，其应用前景广泛，现实意义重大[3]。二、相关知识简介（一）脑网络研究方法及手段近年来，科学家们开始深入研究脑的机理和认知障碍。如今科学技术发展越来越成熟，功能神经影像也逐渐被应用。它之所以成为重要的研究工具，是具有很高的时间和空间分辨率，这些特征可以用来表示人脑内部空间分布以及神经元突触的时间过程。这些功能神经影像对人脑的研究是无创的，有助于科学家更好的研究意识在大脑中实施的过程，更好的研究大脑的工作认知方式。如今普遍使用的研究脑科学的技术有很多种：其中电极记录、皮层脑电、多电极记录、局部场电位等都有很高的时间和空间分辨率，但对人体是有伤害的，不能广泛应用，也没有良好的研究对象。另外有很多无创的技术，其中功能磁共振成像（FunctionalMagneticResonanceImaging，fMRI）在大脑活动成像方面有高的空间分辨率，但时间分辨率很低不能表示人脑神经元突触的时间过程。利用脑磁图（Magnetoencephalography，MEG）进行测量时会有电磁的干扰，而且测量的设备太庞大了，不适合平常使用。脑电（Electroencephalogram，EEG）的记录方法有很高的时间分辨率，并且具有无害性，经济实惠，便于操作，可以被用来研究大脑的工作认知方式及工作状态。（二）脑网络分类目前，脑网络的研究主要包含了以下三个方向：结构性网络(structuralnetwork)、功能性网络(functionalnetwork)和因效性网络(effectivenetwork)，这三种方向是三种不同的研究层次，表示脑网络研究的逐步发展；结构性网络是通过解剖大脑，用一些影像手段来研究神经元之间的突触连接，为功能性网络的研究打下良好基础；功能性网络描述的是人脑各个脑区间统计性的连接关系；因效性网络描述的是各个脑区之间的相互影响和信息流向，侧重于脑区间的因果作用关系[8]。脑的功能分离和功能整合是人脑功能研究的两类,功能分离是指不同脑区节点有不一样的功能和工作方式，要分开研究；而功能整合是指不同的脑区节点之间的相互关系；功能整合由两种连接表达，功能连接和效应连接这两种连接表现的是不同脑区节点之间功能上的耦合关系，功能连接的含义为“空间上距离较远且具有神经生理学特征的集合的时间相关性”，而效应连接的含义为“一个神经元集合直接或间接地施加于另一个神经元集合的影响”，所以两种连接的不同之处是：功能连接关注点为同一时间下不同脑区节点之间的有关性，它并没有关注节点之间的相互影响；效应连接侧重点为不同时间不同脑区的相互影响，它体现了脑区之间的一种因果关系，所以它具有方向性[9]。在因效性脑网络的研究中,大多数运用格兰杰因果关系检验（Grangercausality,GC）方法,因为它不需要了解过多关于脑科学的知识，并且更注重时间顺序[10]。国内研究者黄文敏[11]认为多种脑功能障碍都表现为脑区间功能连接的显著变化。有研究表明,不同脑区之间的活动存在着因果调控关系,如SN网络已经被证实负责调控DMN和CEN网络的活动,因此分析脑区之间活动的因果关系,并建立因果性脑功能网络具有重要的意义。（三）EEG信号EEG（Electroencephalography）信号是一种脑电信号，通过使用很精密的电子仪器，把电极阵列放置于头皮，将脑部自发性生物电位进行放大而获得，属于非侵入式即无创的一种脑电信号[12]。因为EEG信号是神经细胞的电生理活动在人脑的头皮产生的反应，所以可以用来表示大脑的工作机理。在采集EEG信号的过程中，要按照10-20国际标准放置采集通道。10-20系统将电极阵列放置在沿着经线和纬线的10%和20%的位置上，使用鼻根点（Nasion）、枕外隆凸尖（Inion）两个参考点来定义。每一个电极的开头用一两个字母表示大的区域，例如，Fp代表的是额极、F代表的是额叶、C代表中央脑区、P代表的是顶叶、O代表的是枕叶、T代表的是颞叶。电极的末尾用一个字母或者一个数字代表电极与中心的距离。左半部分为奇数，右半部分为偶数。图2.1为10-20国际标准采集示意图。表2.1为各个电极对应的导联名称。图2.110-20国际标准采集通道表2.1脑区对应的导联名称大脑区域导联名称前额区侧额区额区中央颞叶区后颞叶区顶叶区枕叶区耳Fp1,Fp2F7,F8F3,F4,FzC3,C4,CzT3,T4T5,T6P3,P4,PzO1,O2A1,A2因为采集的脑电信号必须穿过头皮、头骨等才能被装置获得，使得脑电信号具有信噪比低、可靠性差、噪声多[13]。所以必须对采集后的脑电信号实现预处理，比如滤波，过滤掉不想要的波段，独立成分分析，选取每个通道独立的成分，去除眼电伪迹等，以上步骤称为EEG的去噪过程，也即预处理过程。原始的EEG数据是由很多个样本点数所构成的一个有限的离散的时间序列数据。样本点数的多少，由采样率所决定，比如采样率为1000Hz，那么每秒就有1000个数据样本点。其中，每个样本点数据代表的是脑电波幅的大小，物理学上称为电压值，单位为伏特（V），由于脑电信号通常较弱，所以更常使用的单位为微伏(μV)。（四）EEG特征EEG信号特征分为两类，单变量特征和双变量特征。单变量特征是指提取单个通道的EEG时间序列而得到的特征。这种特征主要有时域特征，频域特征，时-频域特征。双变量特征是指能够衡量通道之间关系的特征，通常被用来构建脑网络。（五）数据驱动数据驱动是一种基于数据的思维方式。数据驱动分为四类：监测，分析，挖掘，使能。监测指的是用数据记录实际发生的事情。分析指的是用各种分析工具对数据做处理。挖掘值得四用一些复杂算法建立数据挖掘模型。使能指的是在前面的基础上将数据应用到实际中发挥作用。Granger因果模型则是基于向量自回归的一种数据驱动的时间序列分析方法，不依赖于具体的观测模型，而是考察不同变量历史状态对于现时状态的可预测性的影响[14]。本文中用脑电采集装置采集的EEG信号即为数据监测，建立因果模型的过程为挖掘数据，对脑网络模型进行分析即为分析数据，将此研究模型应用到实际中研究轻度认知障碍患者预测即为数据使能。（六）格兰杰因果关系格兰杰因果关系检验方法，最早是由CliveGranger爵士在1969年提出来的，该检验用于判断一个时间序列是否会对另一个时间序列产生影响，所以被广泛的应用于经济学领域的研究之中，后经AnilSeth等人的努力，将该方法推广到神经科学领域，用于构建头部生理电信号间的关系。格兰杰因果关系检验的主要内容是“如果时间序列X的滞后值的引入使时间序列Y的当前值的自回归预测误差的方差减小，则认为X是Y的格兰杰原因”，也称其为格兰杰因果关系。具体来说，用一个时间序列X的过去预测X的将来，然后引入另一个时间序列Y，用X和Y的过去预测X的将来，如果第二种预测效果比第一种预测效果好，则认为加入Y对X的预测产生了影响，Y称为是X的原因[15]。假设两个变量是随即平稳的时间序列，首先定义X=X...X,其中X包含了X变量在t-i时刻的列向量，m是一个固定的用于预测过去值的阶数，表示各个列向量之间的串联，因此，双变量的自回归方程如下：=+=其中m是自回归模型的阶数，A与B是自回归模型的参数，与是自回归模型的预测误差，均通过求解线性回归方程计算得到。如果Y参与的模型中残差比无Y模型的残差小，说明Y的加入对X将来值的预测显著性的提高了，Y到X的格兰杰因果定义如下：=格兰杰因果关系检验方法运用动力学模型和数据驱动，不需要对脑科学知识的深入了解，建立脑区之间的多变量自回归模型，建立邻接矩阵并计算脑区间的因果关系强度。三、实验系统环境（一）实验环境本实验均建立在MATLAB软件上完成，要独立下载EEGLAB工具箱插件、MVGC工具箱插件。EEGLAB工具箱是EEG数据预处理的工具箱，提供了GUI界面，方便操作，功能众多：可以将EEG数据导入EEGLAB，定位电极通道的时间和空间位置信息，查看数据；对EEG数据进行滤波、重参考、基线校正、分段、独立成分分析、去除伪迹等处理步骤；处理完后保存data数据，即脑电信号的时间序列。MVGC工具箱是进行因果关系检验的工具箱，不提供GUI界面，提供的是代码，其中有一个demo供我们了解每一步的函数功能。MVGC不是一个黑匣子，需要我们自己依据实验调整函数的参数。MVGC的具体操作是：将在EEGLAB里预处理完的时间序列导入到MVGC，先对数据进行平稳性检验，再构造多变量自回归模型，依据阈值构造邻接矩阵。脑网络的构建需要我们在MATLAB里面自己写脚本，确定每个电极的位置，再传入邻接矩阵值构造脑网络。（二）数据采集本文的数据来源于研究者做的实验，此实验涉及年龄在55岁以上，包括32例正常病例和29例MCI患者的61名参与者[16]。在静息状态下，早上在安静的房间里闭上眼睛，为所有参与者记录EEG。按照10-20国际系统（Fp1，Fp2，F7，F3，Fz，F4，F8，T3，C3，Cz，C4，T4，T5，P3，Pz，P4，T6，O1，和O2）。此系统在第二章介绍过有关内容，此处不再赘述。EEG信号由32通道数字EEG设备（GalileoNT，EBneuro，意大利）采集，采样率等于256HZ，电极皮肤阻抗低于5k。脑电图记录考虑了30分钟的持续时间。然而，这种长时间的记录将减少信号的总体变化并抑制噪声和伪影，但会增加参与者睡意的可能性，这种睡意可能会导致脑电图振荡的减慢。因此，为避免睡意并保持参与者的意识，信号在EEG录制期间不断被检出。本文中我们以一个正常人和一个轻度认知障碍患者的数据来分析研究。由于数据记录时间并不能保证是同样的时长，所以为了保证数据可对比性，均选取了前25分钟的脑电数据。EEG信号是时间序列的数据，就是随着时间而改变的数据，如图3.2所示，是一个19个通道的脑电信号。图3.1脑电极通道数据值四、脑效应网络的构建（一）数据预处理预处理的操作都是利用MATLAB平台的EEGLAB工具箱实现的。先将数据加载进EEGLAB里面，定位通道数据。预处理的第一步是定位电极的时间位置，如第三章图3.1所示，这一步可以查看到每个电极通道的对应的数值，预处理数据之前，要看一下最原始的数据，看看数据的幅值，有时候图中幅值特别大的一部分可能是眼动引起的脑电波幅变化；定位电极的空间位置，可以查看电极点的分布图，熟悉电极的位置。其次是删除无用电极，删除没有用的通道数据，保留要研究的电极。在此处，只保留了顶叶、额叶、枕叶的电极。额叶所在的位置就是我们大脑额头上面这块区域，主要管理的是“高级认知”；顶叶在大脑的正上方，管理的是空间导航以及总结感官消息；枕叶是最主要的视觉皮层，管理大脑的视觉功能。如图4.1所示为2D脑电极图，F为额叶，P为顶叶，O为枕叶。图4.1六个脑电极的位置第三步是滤波，目的是选取我们想要的频率段内的数据。因为同时滤波系统容易卡死，所以我们选择分开滤波，先做一个0.1HZ的高通滤波，再做一个30HZ的低通滤波，最终获取0.1-30HZ频率段的内容。图4.2为滤波以后的脑电数据，幅值被放大。图4.2滤波之后的脑电数据第四步是独立成分分析(ICA)，目标是分离出每个通道的不混合其他信号的独立成分。当我们用脑电采集装置记录脑电信号时，在F点的脑电信号包含了大脑各个节点的信号，因为在实验过程中不可避免地会受到其他节点影响，其他节点的电活动会传播到F点加入到F点的脑电信号。因此F点的脑电信号混合了众多信号。所以我们要运用独立成分分析步骤实现每个脑节点信号的分离，即把记录数据分解成一个又一个的成分组成。图4.3为ICA分析的结果。图4.3ICA独立成分分析获取完独立成分后，我们可以用肉眼检测眼电伪迹并去除伪迹。此处我们不做伪迹去除，有可能把有用脑电数据删除。将脑电信号保存，就是我们需要的时间序列。（二）构建脑效应网络1.KPSS平稳性检验进行格兰杰因果关系检验之前应该确保数据是平稳的。虽然对数据进行了预处理，但我们不可以保证数据是平稳的。所以用Kowski-Phillips-Schmidt-Shin（KPSS）检验对EEG脑电信号进行平稳性检验[17]。KPSS检验首先假设序列是平稳的，根据假设求得的KPSS值如果小于阈值（一般为5%）下求得的临界值，那么假设成立；反之，假设不成立。图4.4KPSS检验结果研究结果表明，阈值为0.05时的临界值是0.146，而每个通道的KPSS检验值都小于临界值，表明本实验信号数据都是平稳的数据。2.构建多变量自回归模型6个通道t时刻的脑电信号为：X(t)=[X1(t),X2(t),X6(t)],其中Xi是第i通道的EEG的时间序列。多变量自回归模型为：X(t)=其中A(i)是6×6的系数矩阵。E(t)是白噪声矢量，p为模型的阶数。MVAR模型只含有一个参数，即模型的阶数p。本文使用贝叶斯信息准则（BayesianInformationCriterion，BIC）和赤池信息量准则（AkaikeInformationCriterion，AIC）两种计算得到模型阶数p。AIC的定义为：AIC（p）=2log(det())+2pm2/Ntotal其中，p为模型的阶数，Ntotal为数据个数，根据极小值原理，当阶数p从1开始往上增长时，AIC（p）将在某个p处取得最小值，此时的p为最佳模型阶数。BIC的定义为：BIC(p)=ln(var())+ln(N)/N*p*M2其中N为时间序列长度，表示模型残差项。图4.5模型阶数计算结果本文算得的模型阶数为p=20。3.因果性计算依据2.6节的格兰杰因果关系公式可计算六个通道之间的因果强度大小，得到因果关系矩阵，如图4.6的左图，数值大小代表因果关系强弱。图4.6右图为依据因果矩阵画出的六个脑节点间的因果联系图，横轴代表源节点，纵轴代表目的节点，颜色越深代表两个节点间因果关系强度越大。图4.7为正常人的脑区节点因果联系强度示意图。图4.6MCI患者因果关系图4.7正常人因果关系4.阈值选择阈值指的是一个效应可以产生的最低值或最高值，也称为临界值。结合众多研究者的文章，本研究的阈值采取0.05。即高于0.05则代表节点之间的相互作用强度，也就是因果效应强度大。这样做的目标是确定哪些脑区节点之间的因果联系更加强烈。5.生成邻接矩阵连接矩阵为上文中计算得到的因果关系矩阵，如果矩阵中的值比阈值大，则将邻接矩阵中对应位置的值设为1，若小于阈值将它设为0。如图4.8中左图为邻接矩阵，右图为邻接矩阵的图表示。图的横轴代表源脑区节点，纵轴代表目的脑区节点。图4.8MCI患者的邻接矩阵图4.9正常人的邻接矩阵6.构建脑网络脑电极的位置信息需要在EEGLAB工具箱里获得，依据这些位置信息就可以构造一个六个电极的位置分布图，再利用图函数bg=biograph(Aa,IDS)构造依据邻接矩阵的脑网络，其中Aa为邻接矩阵，IDS是六个电极名称。图4.10和4.11为构建好的脑网络。图4.10MCI患者脑网络连接图图4.11正常人脑网络图（三）研究结果鉴于一组数据的不确定性，本文总共研究了MCI患者四个人的EEG数据建立脑网络，均呈现上图相似的效果。正常人也各取4例数据进行研究。结果如图4.12和4.13所示。由脑网络图可知MCI患者只有顶叶和枕叶之间的信息交换，而正常人顶叶，额叶，枕叶三大区域之间相互联系作用比较强，额叶在其中均发挥了作用。由此可得，额叶对人脑认知具有主要影响，是人脑认知的根本。轻度认知障碍患者因为减少了额叶对顶叶和枕叶的控制作用，所以出现认知失常。他人的研究也有效的验证了这个结论，额区是大脑中记忆认知的关键脑区。图4.12三组MCI患者脑网络图图4.13三组正常人脑网络图结论本文基于脑科学以及脑电数据的知识，研究了正常人和轻度认知障碍患者的效应性脑网络，比较两者之间的差异。具体操作有对EEG数据进行预处理，构造多变量自回归模型，构造邻接矩阵，构建因果关系效应性脑网络。研究发现，MCI患者的额叶区域相对于正常人来说活动减少，而额叶又在人脑认知中占有重要地位。因此得出额叶区域的活动减少是导致MCI患者出现症状的原因。此研究结果可以实现预测作用，MCI疑似患者可以经过脑电测试采集脑电数据，构造相应的效应性脑网络，观察额叶区域的连接，可以辅助医生做出精确的诊断。脑网络是一个新兴领域，还有许多问题等待解决。首先本文中只采取了针对单个被试创建脑网络的研究方法，不具普遍性，还应继续研究用统计分析的方法对多个数据样本取均值的方法。这一方面，国内外研究者们已经开始作出初步尝试，比如陈志阳选取了别的了邻接矩阵的构造方法，对脑电信号采用单样本检验统计分析的方法，检查不同节点之间因果连接的强度。另外文章应用因果关系构建了脑效应网络，分析出了轻度认知障碍和正常人之间脑区之间联系的区别，但是如何从效应网络中抽取出特征值，用于对脑电信号进行分类，是需要我们继续去研究的。总的来看，本文运用格兰杰因果关系检验方法构建了脑网络，并可用此脑网络实现阿尔兹海默症的早期预测，取得了一定的研究进展。脑电信号的研究刚刚开始，还未被深入了解，要继续钻研。参考文献[1]杨晓敏,鲍天昊,阮冶.阿尔兹海默病发病危险因素概况[J].四川精神卫生,2020,33(06):560-565.[2]王凤,王丽娜,沈鑫华,葛晨希,周燕茹,张晨.社区老年轻度认知障碍人群药源性损害的归因特征研究[J].中国全科医[3]唐进.基于静息态fMRI的EMCI和AD脑功能网络研究[D].南京邮电大学,2016.学,2020,23(31):4007-4012.[4]崔会芳.基于格兰杰因果分析的MCI脑网络分类研究[D].太原理工大学,2019.[5]赵会坡.视觉工作记忆不同负载下脑电网络的信息传递特性研究[D].天津医科大学,2015.[6]Chockanathan,U.,AdoraM.DSouza,A.Abidin,G.SchifittoandA.Wismüller.“IdentificationandfunctionalcharacterizationofHIV-associatedneurocog