重症患者：下丘脑-垂体-肾上腺轴的反应-新视角与治疗启示

重症患者：

下丘脑-垂体-肾上腺轴的反应

--新视角与治疗启示下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）BritishJournalofAnaesthesia2013,111(3):347–60HPA轴主要包括：下丘脑、垂体和肾上腺释放的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质激素（cortisol）。HPA轴主要维持内稳态和应激反应的应答，现在认为CRH是机体调节应激反应的关键因子。类别药物对糖皮质激素受体的亲和力水盐代谢

(比值)糖代谢（比值）抗炎作用（比值）等效剂量（mg）血浆半衰期（min）作用持续时间（h）短效氢化可的松1.001.01.01.020.00908～12可的松0.010.80.80.825.00308～12中效泼尼松0.050.84.03.55.006012～36泼尼松龙2.200.84.04.05.0020012～36甲泼尼龙11.900.55.05.04.0018012～36曲安西龙1.9005.05.04.00＞20012～36长效地塞米松7.10020.0～30.030.00.75100～30036～54倍他米松5.40020.0～30.025.0～35.00.60100～30036～54表1

常用糖皮质激素类药物比较注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计；等效剂量以氢化可的松为标准计应激状态之下，下丘脑CRH以正反馈的形式使自身分泌明显增加。CRH经垂体门脉系统到达垂体，作用于垂体前叶细胞上高度表达的CRH受体，激活腺苷酸环化酶系统，诱导ACTH、皮质激素等物质的释放，调动机体各系统应答、应激反应；应激状态之下，ACTH和皮质激素的分泌明显减少，主要与CRH受体缺失从而不能保持ACTH分泌有关。Chinesepharmacologicalbulletin,2006May:22(5);517-520应激状态下HPA轴的反应图1：脓毒症休克患者的NOS（一氧化氮合酶）表达增加图2：脓毒症ED（earlydeath）大鼠CRHmRAN

和NOS表达增加PLoSOne2011,6(11):e25905图3：脓毒症休克患者的ACTH表达减少；图4：脓毒症ED大鼠的ACTH表达减少PLoSOne2011,6(11):e25905随着住ICU时间的延长，垂体分泌ACTH的功能受抑越严重，从而增加肾上腺功能不全的风险。JClin

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Metab2014,99(11):4214-22住ICU的危重患者的肾上腺皮质区的结构变化：A：半定量分析：白色代表结构正常，0分；灰色代表结构中度紊乱，1分；黑色代表结构无法辨认，2分。B：肾上腺皮质区的HE染色住ICU时间越长，肾上腺皮质区的结构越不易辨认。JClin

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Metab2014,99(11):4214-22住ICU时间越长，肾上腺的胆固醇脂类含量越低JClin

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Metab2014,99(11):4214-22随着住ICU时间延长长，ACTH调节蛋白表达下调。JClin

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Metab2014,99(11):4214-22脓毒性休克患者和大鼠，垂体分泌ACTH减少，对下丘脑分泌的CRH无明显影响。PLoSOne2011,6(11):e25905

危重患者：ACTH-皮质激素分离正常情况下，ACTH分泌减少，肾上腺分泌皮质激素相应减少；危重患者的血浆ACTH水平下降，而血浆皮质激素的水平却是增高的，即“ACTH-皮质激素分离”。夜间（21:00~6:00）ACTH和皮质激素的分泌每10分钟检测一次黑色：危重患者白色：健康者凌晨4:50之后，血浆ACTH浓度显著下降9个小时内每个时间点的皮质激素血浆浓度均高于健康者AmJPhysiol

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306:E883-E892ICU患者ACTH和皮质激素的分离：（阴影部分代表健康者四分位值范围）

A：血浆皮质激素浓度升高（16.8±7.8ug/dlvs11.9±2.3ug/dl）

B：ACTH浓度降低（16.9±9.5pg/mlvs49.6±37.9pg/ml）NEnglJMed2013,368:1477-88给危重患者和健康者注射D4-皮质激素（同位素）后：A：危重患者的内源性皮质激素水平是对照组的3.5倍；C：危重患者的皮质激素的分泌量高于对照组83%；D：危重患者的血浆ACTH水平低于对照组65%。NEnglJMed2013,368:1477-88多项研究报道：多种疾病状态下存在ACTH-皮质激素分离TrendsEndocrinol

Metab2008,19(5):175-80可能存在ACTH通路以外的因素导致ACTH-皮质激素分离TrendsEndocrinol

Metab2008,19(5):175-80ACTH和皮质激素的正常分泌节律，ACTH稍早于皮质激素。BritishJournalofAnaesthesia2013,111(3):347–60黑色：危重患者；灰色：健康者AmJPhysiol

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306:E883-E892危重患者：ACTH和皮质激素分泌节律消失危重患者：ACTH和皮质激素脉冲式分泌减少AmJPhysiol

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306:E883-E892既往研究已发现，危重患者血浆皮质激素水平明显升高，可达6倍之多，即高皮质激素血症；然而，皮质激素的分泌量只是中度升高，不足2倍；提示：危重患者血浆皮质激素水平的升高不只是分泌增加，还可能存在代谢障碍。危重患者：皮质激素代谢障碍给危重患者和健康者注射D4-皮质激素（同位素）后A：血浆D-皮质激素水平高于对照组57%；B：D-皮质激素清除率比对照组降低53%。NEnglJMed2013,368:1477-88皮质激素在肝肾的代谢MolecularandCellularEndocrinology2015,408:235–24011β-皮质激素代谢酶5β-四氯化皮质激素5α-四氯化皮质激素5α-还原酶5β-还原酶危重患者皮质激素代谢酶活性降低NEnglJMed2013,368:1477-88总胆汁酸影响皮质激素在肝脏的代谢总胆汁酸水平越高，肝脏的皮质激素代谢酶活性越低二者呈反比；代谢酶活性越低，血浆皮质激素水平越高。NEnglJMed2013,368:1477-88危重患者总胆汁酸水平升高NEnglJMed2013,368:1477-88危重患者血浆皮质激素水平增高，除分泌增加（次要）外，主要与皮质激素在肝肾的代谢障碍有关；高皮质激素血症会反馈性的抑制ACTH分泌，久而久之，影响肾上腺的功能和结构。危重患者：高皮质激素对ACTH分泌的影响危重患者HPA轴的变化IntensiveCareMed2015,41:131–133危重患者HPA轴的调控及皮质激素代谢MolecularandCellularEndocrinology2015,408:235–240皮质激素代谢障碍可导致相对肾上腺功能不全JournalofEndocrinology2014,222:257–266诊断启示ACTH试验：以鉴别肾上腺皮质功能异常是原发性还是继发性；危重患者血浆皮质激素代谢障碍引起高皮质激素血症，然后负反馈性的抑制ACTH，导致对ACTH试验反应下降；接受外源性糖皮质激素治疗的患者，对ACTH试验的反应也是降低的；对于危重患者，不推荐应用ACTH试验诊断相对肾上腺功能不全及指导氢化可的松的治疗。治疗启示危重患者出现高皮质激素血症，主要与由皮质激素代谢障碍有关，HPA轴的功能未发生器质性改变；危重患者ACTH分泌受抑制，给予外源性皮质激素会进一步抑制ACTH，ACTH的长时间受抑会影响肾上腺的功能和结构；在皮质激素代谢受抑制的情况下，补充外源性皮质激素有可能造成蓄积，导致不良反应更突出，并会抵消所带来的益处。治疗启示SSC指南推荐应用200mg/d氢化可的松治疗液体复苏和血管活性药物无效的感染性休克，剂量可能过高，这是每日正常分泌量的6倍。由此可能会增加肌病、肌萎缩以及感染等风险，并延长住ICU时间；因此，相对理论上应该接受皮质激素治疗的患者，究竟是否需要以及需要多大剂量、多长疗程，目前并不明确，尚需进一步研究，激素治疗应该谨慎。类别药物对糖皮质激素受体的亲和力水盐代谢

(比值)糖代谢（比值）抗炎作用（比值）等效剂量（mg）血浆半衰期（min）作用持续时间（h）短效氢化可的松1.001.01.01.020.00908～12可的松0.010.80.80.825.00308～12中效泼尼松0.050.84.03.55.006012～36泼尼松龙2.200.84.04.05.0020012～36甲泼尼龙11.900.55.05.04.0018012～36曲安西龙1.9005.05.04.00＞20012～36长效地塞米松7.10020.0