消化科肝衰竭诊疗规范2022版

肝衰竭诊疗规范2022版肝衰竭(Hverfailure)是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿,出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。我国2012年《肝衰竭诊疗指南》根据病理组织学特征和病情发展速度，将肝衰竭分为急性、亚急性、慢加急性、慢性四类。目前,我国以慢加急性肝衰竭为主，疾病进展快,病死率较高，应受到广泛关注。【病因】在我国，引起肝衰竭的首要病因是肝炎病毒（主要是乙型肝炎病毒），其次是药物及肝毒性物质（如乙醇、化学制剂等）。在欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因;酒精性肝损伤常引起慢性或慢加急性肝衰竭。儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病（表15-8-9-1）。表15-8-9-1肝衰竭的病因病因实例肝炎病毒甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒其他病毒巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、肠道病毒、疱疹病毒等药物及肝毒性物质对乙酰氨基酚、抗结核病药物（异烟腓、利福平、毗嗪酰胺等）、抗代谢药、抗肿瘤化疗药物、部分中草药（如土三七）、抗风湿病药物、乙醇、毒蕈等细菌及寄生虫等病原体感染严重或持续感染（如败血症、血吸虫病等）妊娠急性脂肪肝自身免疫性肝病代谢异常肝豆状核变性、遗传性糖代谢障碍等缺血缺氧休克、充血性心力衰竭等肝移植、部分肝切除、肝脏肿瘤先天性胆道闭锁其他胆汁淤积性肝病、创伤、辐射等【病理】目前，肝衰竭的病因、分类和分期与肝组织学改变的关联性尚未取得共识。以HBV感染所致肝衰竭为例，各类肝衰竭典型病理表现为:急性肝衰竭肝细胞呈一次性坏死,坏死面积M肝实质的2/3为大块坏死;或亚大块坏死（1/3-2/3肝实质），肝窦网状支架不塌陷或非完全塌陷。亚急性肝衰蝎肝组织呈新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死;较陈旧的坏死区网状纤维塌陷,或有胶原纤维沉积;残留肝细胞有程度不等的再生,并可见细、小胆管增生和胆汁淤积。慢加急性肝衰竭表现为在肝硬化/肝纤维化基础上沿中央静脉分布的亚大块肝实质坏死（坏死面积15%-90%），但酒精性慢加急性肝衰竭以严重的炎症和肝细胞变性为特征;此外严重的胆汁淤积、卵圆细胞来源的肝再生及病理上表现的脓毒血症均是所有慢加急性肝衰竭病理共有的特征。而慢性肝衰竭主要为弥漫性肝脏纤维化及异常结节形成,可伴有分布不均的肝细胞坏死。【发病机制】肝衰竭的发病机制十分复杂，受多种因素影响，具体机制目前尚未完全明确，主要包括以下两个方面。（一）各种因素对肝细胞的直接损伤各型肝炎病毒都可引起肝衰竭，这些病毒的致病性与其数量、毒力及其变异有关。大量临床研究发现肝炎病毒感染,特别是肝炎病毒的重叠感染或混合感染和变异株的感染与肝衰竭的发生密切相关。（二）免疫损伤机制促炎细胞因子促进组织破坏，在急性肝衰竭早期占主导地位。细胞因子参与肝衰竭的发生机制主要包括以下两种:参与肝衰竭、肝细胞坏死发生过程;参与构成抑制肝细胞再生的细胞外环境，导致肝衰竭时肝细胞再生障碍。【肝衰竭分类与诊断】（一）分类肝衰竭分为四类：急性肝衰竭（acuteliverfailure,ALF）、亚急性肝衰竭（subacuteliverfailure,SALF）、慢加急性肝衰竭（acute-on-chronicliverfailure,ACLF）和慢性肝衰竭（chronicliverfailure,CLF）。（二）临床诊断急性肝衰竭急性起病,2周内出现II级以上肝性脑病并有以下表现者:①极度乏力，有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状;②短期内黄疸进行性加深;③出血倾向明显,血浆凝血酶原活动度（prothrombinactivity,PTA）W40%或国际标准化比值（INR）M1.5,且排除其他原因；④肝脏进行性缩小。亚急性肝衰竭起病较急,2-26周出现以下表现者:①极度乏力，有明显的消化道症状;②黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升317.lp.mol/L；③伴或不伴有肝性脑病;④出血倾向明显,PTAW40%或INRM1.5,并排除其他原因者。慢加急性肝衰竭东、西方在诊断上存在差异。西方以酒精性（西方型）为主，因此几乎所有的西方型ACLF均发生在肝硬化基础上。而东方型ACLF以HBV为代表，可以发生在肝硬化或非肝硬化基础上。西方型ACLF的诊断标准按照慢性肝衰竭联盟器官衰竭评分（ChronicLiverFailureConsortiumOrganFailurescores），即CLIF-OFs标准（表15-8-9-2）,以多器官衰竭的数量作为评判依据。

表15-8・9表15-8・9・2CLIF-OFs评分器官/系统检测项目1分2分3分肝脏TB/(|xmol-L**1)<102.6102.6-<205.2M205.2肾脏CR/(|xmol•L_1)<176.8176.8-<309.4M309.4或肾脏透析神经HE分级0I〜U凝血INR<2.02.0~<2.5M2.5循环平均动脉压/mmHgM70<70使用升压药呼吸SpO2.FiO2>357215〜357W214单独肾衰竭;②一个器官衰竭合并肾或神经系统损伤;③两个或以上器官衰竭。其中达到肾衰竭的评分为2分，其余五个器官衰竭需达到3分。东方型ACLF诊断根据亚太肝病协会共识意见来进行诊断：在慢性肝病基础上，短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群,表现为:①极度乏力，有明显的消化道症状;黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升217.lpcmol/L；③出血倾向明显,PTAW4O%或INRml.5,并排除其他原因者;④失代偿性腹水;⑤伴或不伴有肝性脑病。通过比较东西方定义和诊断标准,可以看出主要差异如下:①包含的器官不同。东方诊断标准侧重于肝衰竭的表现,而西方诊断标准强调多器官功能衰竭。②肝衰竭的诊断标准不同。东方诊断标准侧重于早期,INRM1.5,有或无肝性脑病，而西方对凝血和神经系统衰竭的诊断标准分别是INRM2.5,肝性脑病H/IV期,侧重于病情的晚期。慢性肝衰竭在肝硬化基础上,肝功能进行性减退和失代偿:①血清总胆红素明显升高;②白蛋白明显降低;③出血倾向明显,PTAW40%或INRM1.5,并排除其他原因者;④有腹水或门静脉高压等表现;⑤肝性脑病。（三） 分期根据临床表现的严重程度，亚急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭可分为早期、中期和晚期。早期①极度乏力,并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状;②黄疸进行性加深（血清总胆红素N171|xmol/L或每日上升M17.1fimol/L）；③有出血倾向，30%<PTAW40%（或1.5<INRW1.9）;④未出现肝性脑病或其他并发症。中期在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，岀现以下两条之一者:①出现II级以下肝性脑病和/或明显腹水、感染;②出血倾向明显（出血点或瘀斑），2O%<PTAW3O%（或1.9<INRw2.6）。晚期在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，有严重岀血倾向（注射部位瘀斑等），PTAW20%（或INRM2.6）,并出现以下四条之一者:肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染、II级以上肝性脑病。（四） 肝衰竭诊断书写格式肝衰竭不是一个独立的临床疾病，而是一种功能性诊断。在临床实际应用中，完整的诊断应包括病因、临床类型及分期。例如:病毒性肝炎,慢性,乙型，慢加急性肝衰竭（早期）。【实验室检查】血清胆红素测定常呈进行性增高，多超过171zmo]/L,可达800（j,mol/L以上。血清转氨酶血清谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）常明显升高，尤以后者升高更明显。AST/ALT比值对估计预后有意义，存活者比值介于0.31~0.63,死亡者多在20-2.26O肝衰竭时，由于肝细胞大量坏死,ALT及AST活性反而迅速下降。与此形成对比的是，血清胆红素显著升高，此现象称为“胆酶分离”现象，对肝衰竭的诊断及预后有重要意义。3-血清胆固醇与胆固醇脂胆固醇与胆固醇脂主要在肝细胞内合成,合成过程需多次酶促反应。正常血清胆固醇浓度为2.83-6.OOmmol/L,如低于2.6mmol/L则提示预后不良，ALF时胆固醇脂也常明显下降。血清胆碱酯酶活力胆碱酯酶有两种，即乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。后者在肝细胞内合成，肝衰竭时此酶活力常明显下降。5-血清白蛋白最初可在正常范围内，如白蛋白逐渐下降则预后不良。但这种变化的敏感度不高，主要因白蛋白的半衰期可达3周，其合成明显降低需2~3周才逐渐显现。凝血功能检查（1） 凝血酶原时间（pt）：凝血因子I、u、v、vn、x中任何一种缺乏均可致PT延长。PT的表示方法有三种:①PT延长的秒数，比对照值延长3秒为异常;②INR,>1.2为异常；③PTA,由PT计算而来。PT测定是目前最常用的评估肝细胞功能指标之一，但需排除因维生素K缺乏所致的PT延长。（2） 活化部分凝血活酶时间（APTT）：参与内源性凝血系统的任何因子缺乏时均可致APTT延长。APTT延长首先提示因子VII、IX、XI、XII缺乏，但也提示I、H、V、X因子缺乏。肝衰竭时APTT延长较为常见。（3） 纤维蛋白原定量：由于肝细胞合成能力降低及并发DIC等原因，可出现血浆纤维蛋白原含量降低。（4） 凝血因子测定：H、V5、IX、X等因子明显减少。其他检查肝炎病毒标志物包括甲、乙、丙、戊及其他病毒抗体的检查有助于病因的诊断。血氨、血浆氨基酸测定有助于肝性脑病的诊断及处理。细菌学检查及鳖试验有利于确定感染的存在。电解质检查对监测患者病情极为重要。&其他脏器功能衰竭指标见表15-8-9-2。【肝衰竭的治疗｝(一)病因治疗所有的肝衰竭患者应明确病因,并给予必要的病因特异性治疗，包括发病原因及诱因。针对单一病因ALF的特异治疗手段很少，例如以N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗对乙酰氨基酚(APAP)过量引起的ALF,立即分娩以治疗妊娠相关的ALF。对HBVDNA阳性的肝衰竭患者，不论其检测出的HBVDNA滴度高低，建议立即使用核昔(酸)类药物抗病毒治疗。(二)内科综合治疗支持治疗卧床休息。加强病情监测，应加强多学科协作综合治疗,并进行凝血功能、血氨及血液生物化学指标的监测，床边B超监测肝脏大小及腹水变化。推荐肠道内营养,供给足够热量，饮食以高碳水化合物、低动物蛋白、低脂肪为宜。每日总热量成人应在5~6.7kJ(1200-1600kcal)。进液量应控制在2000ml左右，并补充足量的维生素B、C、K等。临床上多给予10%-20%葡萄糖，同时配给支链氨基酸。积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌情补充凝血因子。纠正电解质、酸碱平衡:定期随访血气及电解质检查，及时发现，及时纠正。保持室内空气流动,注意消毒隔离，加强口腔护理及肠道管理，预防医院内感染发生。其他治疗免疫调节治疗：目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝病及急性乙醇中毒(严重酒精性肝炎)等是其适应证。其他原因所致的肝衰竭早期,若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情使用并及早停药。后期为调节肝衰竭患者机体的免疫功能、减少感染等并发症，可酌情使用胸腺素等免疫调节剂。促进肝细胞再生:疗效不肯定,但可试用以下一些药物。①肝细胞生长因子及肝细胞刺激物质,有促进DNA合成,促进肝细胞再生，抑制肿瘤坏死因子，增加库普弗细胞功能，增加肝细胞对氨基酸的摄取，增加ATP酶活性等作用;②前列腺E’，能改善组织灌流，但对已有出血的患者不能应用;③生长激素可增加肝细胞再生能力，提高巨噬细胞的吞噬功能，增加肠黏膜屏障功能，可考虑使用。微生态调节治疗:可应用肠道微生态调节剂、乳果糖等,减少肠道细菌易位或降低内毒素血症及肝性脑病发生。并发症防治脑水肿治疗:25%-35%的HI期肝性脑病患者和约75%的N期肝性脑病患者存在脑水肿，其后果包括颅内压增高、脑缺血和缺氧及脑干疝,这些是ALF患者死亡的最常见原因。肝移植是脑水肿唯一的确定性治疗,但未控制的颅内压升高是肝移植的禁忌证。对于颅内压升高的患者，治疗目标是将颅内压降至20mmHg以下并将大脑灌注压维持在高于60mmHg的水平。降低颅内压的方法包括给予高渗药物(如甘露醇)和过度通气，但使用这些方法的获益通常短暂。静脉快速给予甘露醇(0.5-1.Og/kg)通常是颅内压升高患者的一线治疗。如果其他治疗重度颅内压升高的方法无效，则应采用戊巴比妥或硫喷妥诱导巴比妥昏迷。可单次静脉快速给予3~5mg/kg戊巴比妥。巴比妥类药物能降低颅内压，但也可能导致体循环低血压而降低脑灌注压，应予注意。由于ALF时巴比妥类药物的清除率明显降低，所以较长时间内将不可能进行神经系统评估。试验性疗法包括诱导低体温及阿嗥美辛(25mg静脉注射1分钟)，可考虑在标准治疗无效的颅内压升高患者中使用。肾上腺皮质激素不推荐用于控制ALF患者的颅内高压。肝性脑病的治疗:详见本章第一节“肝硬化及其并发症”。抗感染治疗:应行定期监测培养，以早期发现潜在的细菌或真菌感染，以便根据培养结果尽早采取适当治疗措施。肾功能不全处理:密切注意肝衰竭患者的液体复苏及血管内血容量的维持。伴急性肾衰竭患者如需要透析支持，建议采用持续性而不是间歇性血液透析。出血的防治:只有在出血和进行侵入性操作前才推荐对血小板减少症和凝血时间延长者进行补充治疗。ALF患者应接受H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂