肾病科肾小管酸中毒诊疗规范2023版

肾小管酸中毒诊疗规范2023版肾脏是维持机体酸碱平衡的重要脏器。肾小管酸中毒（renaltubularacidosis，RTA）是以肾小管酸碱调节缺陷为特征的一组疾病，导致净排酸减少和高氯性代谢性酸中毒，此时肾小球滤过率（GFR）正常或仅有轻度降低，但仍会发生酸碱失衡。RTA分为3种主要类型：远端型、近端型和高钾型。远端RTA与酸排泌减少有关；近端RTA的特征在于碳酸氢盐（HCO；）重吸收受损；高钾型RTA则是由醛固酮缺乏或抵抗而引起的酸碱紊乱。电解质紊乱和酸碱平衡异常是各型RTA的特征表现，部分患者可表现为发育迟缓、脱水、精神状态改变，而有些患者是血液生化检查时偶然发现的。RTA可原发或继发，表17-14-7-1-表17-14-7-3罗列了各型RTA的常见病因。RTA仍属罕见疾病，且缺乏量化标准，因此患病率和发病率的确切数据很少。病因不同，RTA的预后也不尽相同，一些患者通过少量对症治疗就能正常生活，而另一些患者则进展为终末期肾衰竭并降低了生存率。确定RTA的诊断比较困难，而且常常会延迟，导致治疗效果欠佳。本节将介绍各型RTA的临床表现、诊断和治疗。表17-14-7-1远端肾小管酸中毒的常见病因先天性~散发基因突变（特发性）遗传性基因突变（SLC4A1、AIP6V1B1及其他许多）获得性 自身免疫疾病干燥综合征SLE类风湿关节炎原发性胆汁性肝硬化自身免疫性肝病肾毒性药物两性霉素B锂甲氧节睫其他结节病淀粉样变性梗阻性肾病间质性肾炎肾盂肾炎原发性甲状旁腺功能亢进任何原因导致的血容量耗竭任何原因导致的慢性肾脏病表17-14-7-2近端肾小管酸中毒的常见病因先天性 散发性基因突变（特发性）遗传性基因突变（SLC4A4、OCRL1及其他许多）获得性 自身免疫疾病干燥综合征肾毒性药物庆大霉素四环素托毗酯丙戊酸钠乙酰哩胺铅中毒代谢性疾病胱氨酸病Wilson病低钙血症其他淀粉样变性多发性骨髓瘤单克隆免疫球蛋白病轻链沉积病梗阻性肾病肾病综合征髓样囊性肾病表17-14-7-3高钾性肾小管酸中毒的常见病因先天性 散发性基因突变（特发性）遗传性基因突变（P450cllAS、WNK4及其他许多）获得性 原发性肾上腺功能减退自身免疫性肾上腺炎肾上腺功能抑制（如缺氧、败血症、重症疾病）先天性肾上腺增生（21-轻化酶缺乏症）继发性肾上腺功能减退慢性肾脏病（如糖尿病、高血压）血管紧张素抑制剂（如ACEI、ARB）下丘脑-垂体疾病醛固酮抵抗保钾利尿剂甲氧节睫慢性肾脏病（如LN、反流性肾病）【发病机制与临床特征】（一）远端肾小管酸中毒远端肾小管酸中毒又称I型RTA，其特点为肾小管无法最大程度酸化尿液，使尿pH降到5.5，可滴定酸（titratableacid，TA）和NH；排泄下降，体内出现酸的正平衡，导致高氯性代谢性酸中毒伴低钾及高尿钙。I型RTA的机制尚未完全阐明，可能是由于集合管A型闰细胞顶端膜上的于-ATP酶和H+K-ATP酶以及基侧膜的HCO--C1-转运子任何一个基因缺陷，或顶端膜通透性改变，使远端小管H+反漏增加所致。远端泌氢障碍使K+分泌增加，同时由于细胞外液收缩，继发性肾素-血管紧张素系统激活可加重钾的排泄，使低钾血症更为明显。酸的正平衡激活肾脏缓冲机制，使尿钙增多。酸中毒时近端小管对枸椽酸的重吸收增加，尿枸椽酸明显下降，易形成肾结石，而肾结石反过来更加重净排酸泄障碍。先天遗传性基因突变受累儿童的临床表现可轻可重，严重者表现为呕吐、严重脱水、反应迟钝、发育迟缓和佝偻病，婴儿期即可发病；轻者在儿童期后期起病，症状轻微，可在青春期以肾结石为首发症状。获得性I型RTA常见于成人，与自身免疫性疾病或肾毒性药物有关，可表现出其潜在疾病的特征。（一）近端肾小管酸中毒近端RTA又称II型RTA，流行病学特征与I型RTA相似，先天性好发于儿童。近端小管可以重吸收滤过液中约80%的HCO]，各种原因导致该段重吸收能力下降，则过多的HCO?流至远端小管，而远端小管的重吸收能力有很大限制，导致大量HCO；由尿液排出，致使净排酸减少；细胞外液量的下降促使氯重吸收增加，出现高氯性代谢性酸中毒。当血HCO，持续下降至一定水平时，肾小球滤过率相应减少，HCO]的重吸收达到新的平衡。本病的发病机制分为单纯酸化功能障碍或同时伴有近端小管的其他功能障碍两类。前者少见，后者广泛的近端小管功能障碍可由ATP产生障碍、管腔侧的广泛转运异常、Na+-K+-ATP酶障碍等产生，临床上称为Fanconi综合征(见本章第五节)。尽管尿钙很高，但因尿枸椽酸排泄相对较多，肾结石很少发生，此与I型RTA不同。遗传性单纯近端RTA的理化改变通常是短暂的，一般肾小管功能会在3~5年后恢复，但发育迟缓则不可逆，这种相对罕见进展与远端RTA的自然病程形成鲜明对比，后者往往会影响终身。(三)高钾性肾小管酸中毒高钾性RTA通常也称为W型RTA，除高氯性酸中毒外，还有明显的高钾和尿NH：减少，常伴肾功能的下降。主要是盐皮质激素轴的障碍所致。其具体机制分为：①肾上腺皮质带的原发性缺陷导致肾上腺功能广泛异常的原发性醛固酮缺乏，如艾迪生病、先天性21-轻化酶缺乏症等；②肾素-血管紧张素轴抑制，如容量扩张或阿跺美辛及血管紧张素转换酶抑制剂等药物；③集合管对醛固酮耐受/抵抗，如假性醛固酮减低症II型(PHAfl‘Gordon综合征)等。【诊断】血清生化与酸碱检测大多数RTA的典型特征是肾脏酸碱缓冲功能受损和正常阴离子间隙的代谢性酸中毒，因此诊断任何类型的RTA的第一步是确认持续存在的高氯代谢性酸中毒，需除外引起高氯酸中毒的其他常见病因，如慢性腹泻等。由于RTA仅涉及酸碱机制异常，单纯RTA的肾小球滤过功能基本正常或仅轻度减退。低钾血症是远端RTA和近端RTA的特征，而高钾血症则提示高钾性RTA。一些患有近端RTA的患者也可能患有Fanconi综合征，表现为典型的营养缺乏症。尿液生化检查尿液生化检查对RTA的诊断很重要，反常性碱性尿(尿PH＞5.5)的患者应高度怀疑RTA。当然，需除外容量缩减或泌尿道感染的病原体分解尿素后导致尿液pH升高的因素。此外，远端RTA和高钾性RTA的尿液pH值通常＜5.5。尿钙升高在远端RTA中普遍存在，这也导致了远端RTA患者易出现肾脏钙化和结石。确诊试验确认RTA诊断的试验比较复杂，主要涉及尿液中酸和HCO；的测定。高钾性RTA由于存在高钾和低醛固酮血症，与远端RTA及近端RTA之间的区分相对简单，而鉴别近端RTA和远端RTA则需要不同的方法。HCO?负荷试验：可确诊近端RTA。原理：近端肾小管功能正常的患者出现酸血症时，血浆HCO；浓度降低，外源性给予HCO?后，因HCO：被小管重吸收，尿液中HCO?的水平无改变；在近端RTA患者中，由于近端小管重吸收功能受损，输注HCOj后，尿中HCO?浓度升高。血清HCO：水平明显降低和严重代谢性酸中毒的患者可直接测定尿HCO：排出分数，也有助于确诊近端RTA，若该值＞15%可诊断近端RTA，远端RTA＜5%。近年来也有学者提出，血HCO；正常或降低时，该值＞3%~5%即需考虑近端RTA的诊断。氯化馁负荷试验：可确诊远端RTA。正常肾功能的患者给予氯化®(NH4C1)酸负荷后，尿液能正常酸化以缓冲血液pH；在远端RTA和尿H+及NH：排泌受损的患者中，尿pH不会如预期的那样下降。对于可疑或不典型病例，可在停用碱性药物2天后开始口服NH^Cl0.lg/(kg•d)(每日量分3次，已有明显酸中毒者不适用)，连续3天后测尿pH。如果尿pH不能降至5.5以下，则有诊断价值。氯化皱负荷试验无法定量NH：排泌值，此时可以进行尿阴离子间隙(urinaryaniongap，UAG)测定，作为替代指标。UAG正常范围为20~90mmol/Lo肾脏通过分泌NH；来酸化尿液，NH：通常是与(T一起分泌的，因此，测定尿中的C1-可间接代替NH；的排泌量。在给予正常人NH4C1负荷后，因为增加的NH：排泌伴随着尿液CT的增加，UAG的正值减小，并最终变为负值；NH；排泌障碍的患者UAG始终维持正值。对于远端RTA的诊断，氯化鞍负荷试验是“金标准”，但在明显的高氯代谢性酸中毒和尿液pH过高的患者中并不适用，此时，单纯进行UAG测量有助于确定远端RTA的诊断(图17-14-7-1)。图17-14-7-1正常阴离子间隙代谢性酸中毒怀疑RTA患者的诊断流程【治疗】(-)远端RTA治疗目标是改善发育，促进生长并预防骨代谢异常、肾结石和肾脏钙化。高钙尿症与I型RTA患者的尿枸椽酸不足有关，碱疗法首选枸椽酸钾或枸椽酸钠/钾合剂，一般总量很少需要超过5mmol/(kg•d)即可纠正代谢性酸中毒。上皮钠通道(ENaC)阻断剂阿米洛利可用于持续低钾血症的患者。(二)近端RTA治疗原则同I型RTA，但由于HCO?丢失多，为纠正酸中毒所用的碱性药物补充量也远较I型为多，一般每日5~10mmol/kg甚至更多(如10~15mmol/kg)。但也有人认为，有效的方法应是通过减少细胞外液容量(如限制钠盐摄入、服用廛嗪类利尿剂)，造成肾小球滤过率下降，滤过HCO?减少来实现。严重骨病患者可试用活性维生素D制剂。(三)高钾性RTA治疗应首先明确病因，特别是用药史。治疗前应了解肾脏排钾情况，尿NH：的排泌、肾素-醛固酮水平。控制高钾最重要，因为降钾本身有时可改善代谢性酸中毒。对醛固酮低下或缺乏者可适当补充。一旦有危及生命的高钾血症出现，应予紧急处理。推荐阅读BLAINEJ，CHONCHOLM，LEVIM.Renalcontrolofcalcium，phosphate，andmagnesiumhomeostasis[J].ClinJAmSocNephrol，2015，10(7)：1257-1272.FOREMANJW.Fanconisyndrome[J].PediatrClinNorthAm，2019，66(1)