血液透析血管同路的研究与应用发展

血液透析血管通路的研究与应用进展叶朝阳林曰勇

随着医疗条件和医保制度的改善，血液透析患者数逐渐增加，患者的生存期不断延长，许多单位10年以上的血液透析患者数已经达到50%以上，而且糖尿病发病率不断增加，使得血液透析患者的血管通路问题成为长期血液透析的最主要问题之一，血管通路方面的研究相对于其他肾脏病临床与基础研究显得不多，但是近几年关于长期血液透析血管通路内容还是令人耳目一新。下面结合近几年发表文献和美国肾脏病年会的交流论文，总结提供给大家。1血管通路的基础研究1.1动静脉内瘘狭窄和人造血管搭桥静脉端狭窄的生物学机理研究

临床经验表明[1,2]，内瘘狭窄是内瘘失功能的主要原因，研究表明动静脉吻合手术后，手术局部的创伤使机体血液细胞和内皮细胞产生VEGF和PDGF，VEGF结合内皮细胞的VEGF-R(1,2,&3)，使血管内皮细胞增生或迁移，同时使增生的内膜内形成新血管；PDGF通过结合-PDGFRa&b，使得血管平滑肌细胞增生或迁移，也可作用于血管外膜的成纤维细胞和肌成纤维细胞，使这些细胞增生或向内膜方向迁移，造成吻合口血管新内膜增生(NeointimalHyperplasia)，血管内膜明显增厚，管腔显著狭窄。有报道表明[3,4]，动静脉内瘘吻合的血管走行显著影响吻合血管内膜的增生情况。由于吻合的静脉流出道走行不同，造成血管静脉壁受到的血流冲击力(血管壁受到的剪切力）影响不同，因而导致静脉壁内膜增生不均衡，吻合口后弯曲明显的静脉显示内膜和中层增生明显，容易造成吻合口狭窄(向心性增生）。而没有弯曲的静脉输出道血管壁通常没有明显的吻合口狭窄，表现为偏心性增生。研究者建议可以采用计算机模拟内瘘的走行情况给患者制作最佳的血管内瘘。关于动静脉内瘘口狭窄的细胞增生时效性研究：有作者报道，内瘘吻合后，在术后的2～7天可以见到内膜、中膜和外膜细胞浸润，以及开始了细胞增生，7天后可以见到内膜出芽式增生；中膜增生的强度明显弱于外膜；28天后主要是外膜和内膜增生，但是42天后，中膜和外膜的增生就消退了，但内膜的增生仍然继续。上述研究提示：抗狭窄的预防性用药应该在早期使用才有效，血管外周用药应当在第一周内使用。

意大利作者[5]报道内瘘狭窄与Adducin基因有关，Adducin是细胞骨架蛋白，由ADD1,ADD2,ADD3基因编码，ADD1460Trp等位基因与氧自由基产生有关，初步研究结果提示,ADD1460Trp等位基因与氧化应激、内皮失功导致内膜增厚、以及终末器官损害有关。1.2自体内瘘内膜增生的干预机制研究

细胞生物学研究[6-8]：采用药物Sunitinib(舒尼替尼)做体外细胞培养实验，了解其对血管内皮细胞、血管平滑肌细胞增生和迁移的干预作用效果Sunitinib是一种多靶点受体部位的酪氨酸蛋白酶抑制剂，它可以作用于PDFG-R和VEGF-R(1,2,&3)以及KIT，FLT3，CSR-1R，RET等，可以抑制肾细胞和胃肠道间皮细胞肿瘤的增生。研究结果表明：Sunitinib可以明显抑制血管内皮细胞、血管平滑肌细胞增生和迁移，其作用是通过Erk和AkT的信号传导途径发挥作用，从而干扰细胞增殖周期调节蛋白的表达，抑制了细胞的增殖。同时，影响基质金属蛋白酶从血管平滑肌细胞中释放，干预细胞的迁移，也参与其中的作用。所以，Sunitinib这类药物有望成为防止血管内瘘狭窄的新药。

人重组弹性蛋白酶（PRT-201）：在兔子的动静脉内瘘模型中，使用PRT-201可以扩张内瘘的静脉输出道。因为弹性蛋白是主要的细胞外基质之一，分布于动脉和静脉壁的三层结构中，增加血管壁的弹性，限制了血管的扩张。使用弹性蛋白酶后，可以降解弹力纤维，增加血管壁的顺应性，增加血管的扩张程度，减少血管的痉挛。骨桥蛋白(OsteopontinOPN):可能促进慢性肾衰竭机体动静脉内瘘内膜的增生，损伤血管壁的OPN表达明显增加，而正常对照动物无变化。慢性肾衰竭机体的内环境紊乱可能加重动脉内瘘吻合口的内膜增生。还有报道诱导亚铁血红素氧化酶-1(HO-1)可能是保护动静脉瘘管通畅的指标之一，由于HO-1基因的多态性，更长链的GT重复序列，具有S/S基因型的HO-1和远红外线治疗可以提高瘘管的通畅率。远红外线照射可以减轻血管内皮生长因子诱导的通过一氧化氮和氧自由基作用的人脐静脉内皮细胞增生。2血管通路的临床应用研究2.1中央静脉导管的研究进展关于长期涤纶套导管的临床使用，近几年国内也不断增加，主要原因是老年人和血管条件差的患者不断增加，插管技术已经提高，但是，导管使用维护仍然需要特别强调，国内许多医生对导管感染的认识以及处理不规范，导致导管失用。使用长期导管的患者，透析过程发现畏寒、发热，高度怀疑导管内感染，必须立即采血培养，检查血象，同时静脉使用广谱抗菌素，待培养结果和药敏情况调整用药，使用抗菌素至少2～3周；MermelAL等[10]认为，对于复杂性感染，比如伴有心内膜炎、骨髓炎等，或者带有皮下埋置球或盒的患者，必须延长使用抗菌素的时间，甚至2个月。非复杂性导管感染，体温正常后，或临床急性感染症状控制后，可以采用抗菌素封管，一般时间不少于4周。以往有报道采用抗生素封管对比高浓度的枸橼酸封管、或者抗菌素加枸橼酸封管，以及其他抗菌物质的封管；以便降低导管的感染率，延长长期导管的使用寿命，但是，对于长期预防性使用抗菌素的不利影响一直有争议，如药物的毒性，细菌的耐药性等；还要考虑药物对机体的整体损害。许多作者研究观察时间只有半年至一年，更长的导管使用时间则需要进一步评估。为了减少导管的感染率延长使用寿命，有厂家开发了一种特殊的“导管帽”，类似于肝素帽，但封闭导管腔后下次使用时，不需要卸下导管帽，只需消毒表面后直接连接血路管即可，因为导管帽有一层特殊的封口膜，连接导管和注射器可以直接顶开膜，血液透析结束后卸下管路后盐水封管，不需要注入肝素，初步研究表明该导管帽可以保持使用至少一周。还有新开发的一种长期导管，导管顶端开口为对称“Z”型，减少导管贴壁造成血流不畅的机会，增加透析充分性。新型长期留置导管的使用：目前国外已经开发研究了抗凝物外涂层的长期留置导管，动物插管研究表明可以大大减少导管在动物体内凝血和纤维蛋白鞘的形成。同时，导管外抗菌药物涂层的抗感染导管已在临床应用。一些改良的涤纶套导管，如外接头可以拆卸式的单根双腔涤纶套导管更方便临床使用，这类导管在手术留置时减少了皮下隧道部分的打折概率。对于导管的血流量评价，新型的血流量测定仪可以直接测定导管内的血流量。长期导管的失功能主要是纤维蛋白鞘和血栓形成，早些年Gray等[11]。对于导管外的纤维蛋白鞘采用经皮血管腔内纤维蛋白鞘剥脱术，即刻成功率达到89%～95.6%，30天通畅率达到52%～78%，手术后中位通畅时间32天；目前Reddy等[12]报道采用经导管腔内纤维蛋白鞘剥脱术，即刻成功率和30天通畅率达到100%，手术后中位通畅时间108.5天。2.2永久性动静脉瘘管的研究进展自体动静脉内瘘仍然是首选的最佳血管通路，我国、日本以及欧洲的大多数国家80%～90%的患者使用自体内瘘。自体内瘘的成熟标准是遵照“6“原则，即瘘管血流量＞600ml/min，动脉化的静脉血管直径＞0.6cm，皮下深度＜0.6cm，血管边界清晰可见；笔者建议再增加两个“6”，就是手术4～6周后使用，可以供穿刺的血管至少6cm以上。由于美国移植血管搭桥内瘘患者较多，在新版NKFKDOQI指南中[13]，讨论移植血管的狭窄、血栓、感染等问题的处理比较详细。针对人造血管搭桥狭窄的处理国外相当多的放射介入医生开展这项工作。移植内瘘狭窄处理后的预后：在AVG狭窄成型术或手术修复后，各单位应当检测瘘管的初级通畅率，合理的目标如下：①血管成型术：病变部位治疗后残余狭窄小于30%，用于检测狭窄的临床或生理学参数应当恢复到最低正常范围；②术后6个月的初级通畅率达到50%；外科手术修复后指标：①用于检测狭窄的临床或生理学参数应当恢复到最低正常范围；②术后1年的初级通畅率达到50%。上述瘘管狭窄的处理国外通常采用经皮球囊扩张术。JefreyH.等报道[14]，在自体动静脉内瘘和移植血管内瘘手术后采用一种含有同源的主动脉内皮细胞的发泡胶(Vascugel)，观察65例患者，自体内瘘31例，移植血管内瘘34例，手术后4周，与安慰剂乳胶(19例)比较，瘘管吻合口增生明显减少，伤口感染和血栓形成无差别。改进瘘管和人造血管的吻合线和吻合技术，可以减少瘘管的内膜增生性狭窄，提高通畅率。有作者报道30例人造血管内瘘狭窄失功能的患者，采用经皮球囊成型术+血管周围药物，随访一年，比对照组明显延长血管的使用寿命。Kakkos等[15]报道采用AngioJet新鲜血栓清除术，观察研究GAVF261例次和AV内瘘24例次的血管通路血栓形成患者，技术成功率98.2%；临床成功率95.1%；随访结果:36.6%未再发生血栓，9%失败改为手术治疗，52.3%再发血栓重复治疗。虽然儿童尿毒症血液透析患者较少，但尿毒症儿童的血管通路是最难的问题之一，法国一个单位观察统计分析了大量的临床资料，报道20例儿童(年龄1～9岁)，制作内瘘33例次，共进行临床干预41次，取得较好效果；为我们提供了宝贵的经验。如留置导管儿童采用特殊端口的细留置导管，儿童的永久血管通路可以采用动脉血管的浅置技术供血液透析穿刺使用。3DOPPS研究有关血管通路研究的部分结果

DOPPsⅢ研究的结果也逐渐发表公布，其中部分内容与血管通路有关。在维持性血液透析患者中，日本的自体内瘘使用仍然达到91%，移植血管搭桥7%，而美国自体内瘘使用仍然只有47%，移植血管使用28%，长期导管使用为25%，比较前面两期研究(AVF使用率24%，31%)有显著提高。欧洲国家的自体内瘘使用率大多数在70%～85%，许多欧洲国家和加拿大，导管使用增加2～3倍，长期导管使用最多的国家是加拿大39%，最少的是日本2%。表1是11个国家的自体血管通路使用情况表111个国家的自体血管通路使用情况比国家日本意大利德国法国西班牙英国比利时新西兰瑞典加拿大美国DOPPsI939084768270--------24DOPPsII9185838079696072585431DOPPsIII9183807470675777595047

总之，血管通路研究仍然是临床上十分重要的问题，国内的血液透析患者逐渐累积增加，这方面的问题也将日益突出，无法解决通路的部分患者可以转为腹膜透析避开通路问题，如果这些患者不能或者不愿行腹膜透析呢？血液净化治疗的医生应该想方设法解决问题，我们的任务仍然十分艰巨。参考文献[1]Roy-ChaudhuryP,SukhatmeVP,CheungAK.Hemodialysisvascularaccessdysfunction:Acellularandmolecularviewpoint[J].JAmSocNephrol,2006,17:1112-1127.[2]CastierY,LehouxS,HuY.Characterizationofneointimallesionsassociatedwitharteriovenousfistulasinamousemodel[J].KidneyInt,2006,70:315-320.[3]DemberLM,KaufmanJS,BeckGJ,etal.Designofthedialysisaccessconsortium(DAC)clopidogrelpreventionofearlyAVfistulathrombosis[J].TrialClin,2005,2:413-422.[4]AsifA,GadaleanFN,MerrillD,etal.Inflowstenosisinarteriovenousfistulasandgrafts:Amulticenter,prospectivestudy[J].KidneyInt,2005,67:1986-1992.[5]ChiaraL,MarcoM,CristinaT,etal.ArteriovenousfistulapatencyinhemodialysispatientsroleofAdducingenes[J].ASNmeeting,2008,(Abstract).[6]MasakiT,RathiR,ZentnerG,etal.Inhibitionofneointimalhyperplasiainvasculargraftsbysustainedperivasculardeliveryofpaclitaxel[J].KidneyInt,2004,66:2061-2069.[7]KujiT,MasakiT,GotetiK,etal.Efficacyoflocaldipyridamoletherapyinaporcinemodelofarteriovenousgraftstenosis[J].KidneyInt,2006,69:2179-2185.[8]CastierY,BrandesRP,LesecheG,etal.p47phox-dependentNADPHoxidaseregulatesflow-inducedvascularremodeling[J].CircRes,2005,97:533-540.[9]KellyB,MelhemM,DesaiP,etal.PerivascularpaclitaxelpolymersreduceneointimalhyperplasiaandvenousstenosisinPTFEarteriovenousgrafts:Apossiblesolutionforhemodialysisvascularaccessdysfunction[J].JAmSocNephrol2004,15:25A.[10]MermelAL,FarrB,SherertzR.etal.guidelineforthemanegementofintravascularcatheter-relateinfecition[J].ClinInfectDis,2001,32:1249-1272.[11]GrayRJ,LevitinA,BuckD,etal.PercutaneousFibrinSheathStrippingvsTranscatheterUrokinaseInfusionforMalfunctioningWell-positionedTunneledCentralVenousHemodialysis