胶质瘤的优化治疗

胶质瘤的优化治疗

胶质母细胞瘤的优化治疗

山东大学附属山东省肿瘤医院

特需科李明焕

2016-4-232024/1/42TMZ治疗GBM的疗效及安全性中位PFS：6.9m，中位生存：14.6m同步放化疗3-4级血液学毒性发生率仅为7%.2024/1/43EORTC26981/NCICEORTC26981/NCIC入组人群新诊断的多形性胶质母细胞瘤18–70岁（TMZ+RT组：平均57岁）WHO体力状态评分0-2（TMZ+RT组：0-1/2为87%/13%）活检或手术后6周内2024/1/44不同肿瘤特征、临床特征患者何进一步优化治疗使得更多临床获益？优化治疗2024/1/45老年GBM患者的治疗启动放疗/化疗的时机延长辅助化疗的临床获益MGMT未甲基化者治疗老年-GBM研究TMZvs标准放疗vs低分割放疗在大于60岁GBM人群的研究---Nordic随机对照III期研究.NordicClinicalBrainTumourStudyGroup(NCBTSG).LancetOncol.

2012Sep;13(9):916-26.2024/1/46theNordicrandomised,phase3trial2024/1/47342patients,ofwhom291wererandomisedacrossthreetreatmentgroupsRT34Gy/10fn=98+25TMZ（5/28X6）n=93+2651ofwhomwererandomisedacrossonlytwogroupsRT60Gy/30fn=100PatientswithnewlydiagnosedglioblastomawererecruitedfromAustria,Denmark,France,Norway,Sweden,Switzerland,andTurkey.Nordic结果年龄>60岁OS:TMZvs标准RT(8·3m

vs

6·0m,;p=0·01),TMZvs低分割RT(7·5mHR,p=0·24).年龄>70岁OS：

TMZvs

标准RTHR=0·35,p<0·0001;低分割RT

vs

标准RTHR=0·59,p=0·02).2024/1/48Nordic结果接受TMZ化疗者：

MGMT甲基化vs

非甲基化(OS:9·7m

vs

6·8m;p=0·02)。接受放疗者：

MGMT甲基化vs

非甲基化(HR0·97;p=0·81).2024/1/49

Treatmentofelderlypatientswithglioblastoma:

asystematicevidence-basedanalysis.系统回顾分析了2005-2013年间，老年患者接受单独TMZ或单独放疗的研究，并考虑MGMT状态。结论支持单独使用低分割放疗或单独使用TMZ作为老年患者的治疗选择。在MGMT启动子甲基化人群，TMZ可能较单独放疗更受益。2024/1/410老年GBM治疗

推荐JAMANeurol.

2015评估TMZ标准治疗vs.大分割放疗+TMZ辅助化疗用于老年新诊断GBM患者的疗效及耐受性:一项单中心的回顾性分析PatriziaCiammella,A.Podgornii,M.Galeandro,A.Pisanello,A.Botti,C.Iotti;老年患者(>65y)通常不能耐受联合治疗？2024/1/411研究设计2024/1/412（N=83）年龄＞65岁新诊断的GBM患者曾接受手术切除或活检中位KPS为80回顾性分析研究终点：中位OS、PFS/患者耐受性TMZ标准治疗组放疗剂量：60GY/30次大分割放疗+TMZ辅助化疗剂量25GY/5次中位随访14.9个月患者特征平均年龄是70岁(65-82岁)39例女性(46%)和44例男性(54%)50例患者接受全切手术，8例患者部分切除，25例患者仅接受活检2024/1/413TMZ标准治疗方案较

放疗+TMZ辅助化疗显著改善生存2024/1/414P=0.035P=0.055直至数据分析时，83例患者中已有75例死亡，其中71例是因疾病进展而死亡Stupp：中位PFS：6.9m，中位生存：14.6mTMZ标准方案治疗老年患者

耐受性较好3-4级血液学毒性TMZ标准治疗方案组N(%)中性粒细胞减少3（4%）血小板减少8（10%）2024/1/415所有患者都完成了规定的疗程，无患者出现临床急性危重事件。和预期一样，TMZ标准治疗方案组常见的3-4级血液学毒性分别为中性粒细胞减少（n=3）和血小板减少（n=8）结论TMZ标准治疗方案对于老年（≥65岁）GBM患者是可耐受且能带来更多生存获益的方案2024/1/41640Gy0K?短期40Gy放疗联合TMZ

vs标准放疗联合TMZ：AINO多中心回顾性研究(ItalianAssociationofNeuro-Oncology).JNeurooncol.2015Nov;125(2):359-67.2024/1/41740Gy0K?≥65years,新诊断的GBM，ECOGPS0-2,辅助治疗使用RTplusTMZ.入组237例;平均年龄71岁。10%患者经历了3-4级血液毒性。2024/1/418mOS60Gy(166)19.4p=0.0240Gy(71)13.8MGMT甲基化组21.2p<0.001MGMT未

甲基化组13.6全切组17.7p=0.02部分切组16.1Inelderlypatientsingoodclinicalconditiontreatedwithconcomitanttreatment,standard-courseirradiationmightbemoreeffectivethanshort-courseirradiation.2024/1/419NCCN①②③AgedGBM思考

是否接受联合治疗年龄KPS/ECOGMGMT放疗剂量2024/1/420优化治疗2024/1/421启动放疗/化疗的时机更早使用TMZ获益Stupp方案基础上术后早期使用TMZ-来自中国的II期多中心研究2024/1/422术后早期使用TMZ2024/1/4232024/1/424术后早期使用提高OS2024/1/425GroupA:Stupp方案GropeB:Stupp方案+术后早期使用TMZ总生存率术后早期加用TMZ的不良事件发生率与Stupp方案相似2024/1/426结论Stupp方案基础上术后早期使用TMZ显著提高GBM患者的总生存率，不增加不良反应发生率。2024/1/427一项基于加州大学旧金山分校的研究分析：接受TMZ化疗的新诊断GBM患者启动放疗时机的影响放疗时机研究2024/1/42829术后放疗等待时间与生存期的关系

人群：GBM，年龄60岁，KPS＝70，全切，放疗剂量60GyIrwinC,etal.JNeurooncol.2007Dec;85(3):339-343.手术至放疗的间隔（周）中位生存期（周）生存时间损失周25804544649984711104414研究介绍研究方法：纳入2004年到2010年间207例成人幕上的GBM患者，均接受放疗和TMZ化疗，Cox风险模型被用来评估不同的放疗时机与OS、PFS的相关性手术和放疗之间的平均间隔时间为29.5天（7-89天）2024/1/430适当延迟放疗（30-34天）显著改善生存2024/1/431手术-放疗时间间隔：（30-34天）vs.（＜29天）OS降低死亡风险42%降低复发风险45%PFSHR=0.58，P＜0.02HR=0.55，P＜0.001而更长时间的延迟较早期放疗则无显著获益2024/1/432手术-放疗时间间隔：（＞34天）vs.（＜29天）OS降低死亡风险11%降低复发风险24%PFSHR=0.89，P=0.54HR=0.76，P=0.14适当的延迟启动放疗时机（30-34天），可现实改善GBM患者生存RadiationTooEarly

MayBeDetrimental?术后的乏氧和水肿可能降低术区的放射敏感性。术后肿瘤腔的缩小在4周内持续发生，术后早期的放疗可能包含了较大的放疗范围，放射损伤可能较大。

动物实验表明，放疗启动较早能导致较高的脑损伤发生率。2024/1/4332024/1/434延长辅助化疗的临床获益来自单中心连续接诊的100例GBM患者的临床经验----关于延长标准Stupp方案中TMZ辅助化疗周期的建议延长化疗周期研究ManuelaCaroli,M.Minichiello,A.DiCristofori,G.Lanfranchi,G.Bertani,G.Carrabba,P.Rampini;2024/1/435研究设计患者数：100例入选标准组织学证实为新诊断的GBM患者接受手术或活检治疗接受TMZ同步放化疗和辅助化疗未完成预定周期的患者排除在外治疗方案所有患者确诊后接受手术或活检治疗，后给予TMZ同步放化疗（具体同标准Stupp方案）后续的辅助化疗阶段，第1-5天，150mg/m2/天，第6-10天，75mg/m2/天，每28天一个周期，共计12个周期2024/1/436患者特征男性60例，女性40例中位年龄为61岁中位KPS：70（40-100）92例接受了手术治疗，其中全切为57例，部分切除为35例，8例接受活检最终有95例患者数据纳入分析，其中63例为MGMT启动子甲基化患者，32例为MGMT启动子未甲基化患者2024/1/437延长TMZ辅助化疗周期可延缓疾病进展2024/1/438n=63n=32Stupp：中位PFS：6.9m，中位生存：14.6m延长TMZ辅助化疗周期

可提高患者生存获益2024/1/439延长TMZ辅助化疗周期，可以改善GBM患者的TTP和OSMGMT状态？延长使用TMZ辅助治疗的长期结果随访(SV3Study).ClinOncol(RCollRadiol).2015Aug;27(8):486-7.2024/1/440研究结果55例患者纳入研究，中位的诊断年龄为60岁。中位辅助化疗周期数目为10（7-32），PS状态0/1占81.1%.中位PFS13m，中位OS18.5m。其中77.4%不得不停止延长的TMZ辅助治疗，其中主要原因为肿瘤进展（62.3%）。39.6%接受大于2周期的减量化疗由于血小板减少。本研究支持对于治疗有效的患者，持续的、超过6周期的TMZ辅助化疗。2024/1/441延长辅助治疗的思考类似于其他转移性肿瘤维持治疗的概念。（我们认为GBM是切除不干净的）采用最有效的药物持续治疗，最大化抗肿瘤活性理想的持续治疗药物：高效，低毒，患者耐受性好，患者依从性好尤其是对于MGMT甲基化者，治疗有效者，TMZ长程治疗更可能获益。2024/1/4422024/1/443MGMT未甲基化者治疗研究背景甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)，是DNA修复的关键性酶，它的活性形成了对烷化剂治疗的耐药。MGMT启动子的甲基化可以使之表观基因型静化而对化疗敏感。但是大约55%-65%新诊断的恶性胶质瘤没有被甲基转移酶甲基化。2024/1/4442024/1/445研究介绍研究背景：TMZ改善了GBM患者的生存，但是其中MGMT未甲基化患者却没有得到明显获益，这类患者在GBM比例中高达59%2024/1/446FromdatabaseofChibaCancerCenterOS（月）生存率TMZ治疗MGMT甲基化GBM患者的OS生存率TMZ治疗MGMT未甲基化GBM患者的OSOS（月）高剂量放疗和替莫唑胺对MGMT未甲基化恶性胶质瘤原发病灶控制的协同效应T.Iuchi,R.Hara,K.Hatano,S.Yokoi,M.Itami,S.Hirono,Y.Hasegawa,T.SakaidaTMZrelated48群体化的增加照射剂量并不获益

多数研究表明，常规放疗总剂量大于60Gy，尚未显现益处。ChanJL,etal.JClinOncol2002;20:1635-1642.IMRT推量（患者数）中位生存期（月）1年生存率（%）70Gy（n=20）13.960.580Gy（n=55）12.950.190Gy（n=34）11.747.1Chan等采用IMRT推量至70-90Gy,未见获益研究设计2024/1/449研究终点：原发病灶进展时间N=77新诊断、病理证实GBM患者临床诊断无CSF传播MGMT未甲基化N=127传统放疗组：PTV-1=GTV+20mm2.0GyX30PTV-2=FLIAR-high2.0GyX20高剂量放疗组：PTV-1=GTV+5mm8.5GyX8PTV-2=GTV+20mm5.0GyX8PTV-3=FLIAR-high4.0GyX8N=50C组：无TMZ化疗T组：TMZ化疗N=23N=27HT组：TMZ化疗H组：无TMZ化疗N=60N=17化疗方案同步：75mg/m21-42天辅助：150-200mg/m21-5天患者特征2024/1/450C组T组H组HT组年龄（平均；范围）57；6-7368；16-8565；39-6962；37-84性别（女/男）7/1610/179/820/40KPS（%平均；范围）60;30-10060;40-10070;50-10070;20-100肿瘤体积（平均cc；范围）52.4；5.6-132.531.0；8.4-170.632.9；11.7-88.133.9；2.3-138.7切除程度（<95%/≥95%）1/20*14/138/939/21*有2例没有数据，原因是术后72h内没有进行MRI复查C组中切除程度≥95%的比例只有4.8%，低于其余各组T组(51.9%)、H组(47.1%)和HT组(65.0%)。除此之外，其他的基线特征相当。研究结果

TMZ化疗联合高剂量放疗组PFS显著提高2024/1/451不同治疗组的原发病灶进展时间HT组原发病灶进展时间（月）概率T组H组C组C组T组H组HT组中位PFS(月)5.87.48.2未达到常规放疗(C组)中加入TMZ化疗(T组)，并没有改善肿瘤的控制(RR:1.5，P=0.279)，单独高剂量放疗组(H组)与C组比较同样没有显示改善肿瘤控制(RR:1.4，P=0.355)。然而，当高剂量放疗中加入TMZ化疗(HT组)时，有明显获益(RR:4.6，P=0.0001)。HT组的PFS与T组(RR:3.2，P=0.0009)和H组(RR:3.1，P=0.005)比较有显著提高。研究结果—单因素分析

TMZ化疗联合高剂量放疗是预后的独立预测因子2024/1/452年龄＜60岁vs.≥60岁男性vs.女性KPS≥70%vs.＜70%肿瘤体积＜30ccvs.≥30cc切除程度≥95%vs.＜95%TMZ与高剂量放疗vs.其他RRP(95%CI)0.790.360（0.47-1.32）1.230.446（0.72-2.18）0.790.362（0.47-1.32）0.87 0.615（0.50-1.48）2.310.002（1.37-3.94）3.71＜0.0001（2.11-6.90）结论在MGMT未甲基化恶性胶质瘤患者中，高剂量放疗可以使肿瘤细胞对TMZ敏感，而不是常规放疗。对于这一抗化疗药的GBM群体而言，高剂量放疗和TMZ化疗的协同效应是一种新的选择，病情可能得到更好的控制。2024/1/453MGMT未甲基化的人群RandomizedmulticenterGLARIUStrialBev+IRI+RTvsTMZ+RT2024/1/454GLARIUStrial2024/1/455182名新诊断的、MGMT未甲基化GBM随机2:1分组贝伐单抗∕伊立替康-替莫唑胺60Gy/30fRT贝伐单抗10mg/kg和伊立替康125mg/m

q2w相同剂量贝伐单抗维持标准Stupp方案研究终点主要终点：随机后6个月PFS(PFS-6)根据McDonald标准评估研究期望得到PFS从替莫唑胺组的40%提高到贝伐珠单抗/伊立替康组的65%次要终点：PFS、OS、激素使用、毒性二线治疗PFS、生活质量2024/1/456GLARIUS：基线特征2024/1/457总计(n=170)BEV/IRI(n=116)TMZ(n=54)性别，n(%)男性114(67.1%)80(69.0%)34(63.0%)女性56(32.9%)36(31.0%)20(37.0%)中位年龄(岁)(范围)56(25-78)初始KPS，n(%)90-100%134(78.8%)90(77.5%)44(81.5%)70-80%34(20.0%)25(21.6%)9(16.7%)未完成2(1.2%)1(0.9%)1(1.9%)切除术程度，n(%)开放性活检2(1.2%)02(3.7%)局部切除85(50.0%)58(50.0%)27(50.0%)完全切除83(48.8%)58(50.0%)25(46.3%)HerringerU,etal.2013ASCOAbstractLBA2000.GLARIUS：PFS2024/1/4585.999.741.000.750.500.250.000612182430贝伐珠单抗/伊立替康(n=116)6个月PFS：79.6%替莫唑胺(n=54)6个月PFS：41.3%HR=0.3095%CI=0.19-0.48P<0.00