冠心病抗血小板策略之抵抗

冠心病抗血小板策略之抵抗抗血小板药物抵抗现象一直存在争议普遍理解的抗血小板药物抵抗定义：服用常规剂量的抗血小板药物患者，未能达到预期的生物学效应(如抑制血小板聚集、抑制血栓素的生物合成、使出血时间延长)或未能预防动脉硬化血栓事件的现象。分为：实验室抵抗/临床抵抗目前对于抵抗的定义/名称均未达成共识临床上：更愿意用血小板的低反应性来描述

《2013年抗血小板药物治疗中国专家共识》：血小板反应多样性临床最受重视的抗血小板药物抵抗阿司匹林抵抗(AspirinResistance,AR)氯吡格雷抵抗(ClopidogrelResistance,CR)有研究证实：阿司匹林抵抗约有10-15%

氯吡格雷抵抗约有29%

兼有两者抵抗约有9%MusallamKM,etal.IntJLabHematol.2011;33(1):1-18.抗血小板药物抵抗的临床意义GumPA,etal.JAmCollCardiol2003;41:961-965AR病人临床心血管事件发生率增高CR发生率及临床意义——Meta分析25项研究3688例冠脉支架术后病人

CR发生率21%(95%CI:17%~25%)亚急性血栓

OR=7.03(95%CI:0.63-79.1)P=0.11临床缺血事件

OR=12.02(95%CI:5.91-24.42)P<0.00001心肌坏死

OR=2.20(95%CI:0.93-5.22)P=0.05所有事件

OR=8.00(95%CI:3.36-19.05)P<0.00001AmHeartJ2007;154:221231常用血小板功能检测方法的比较优点缺点预测临床事件ASAClop光学血小板聚集性测定以往的金标准，设备要求低，价格最便宜重复性差，需血量大，需制备血小板富集血浆，耗时多可可可阻抗法血小板聚集性测定全血测定，简便易行需血量大，耗时，电极维护要求高，价格贵可可可血栓弹性图全血检测与标准方法的相关性存在争议可？可可Verifynow操作简便，需血量少，全血检测，无需处理血样，床旁检测无调校方法可可（AA）可（ADP）血管舒张因子刺激磷酸蛋白（VASP）临床与是实验室符合率高，P2Y12受体特异需流式细胞仪可不可可抗血小板药物抵抗的可能机制治疗反应性下降依从性差/剂量不足药物相互作用基础血小板高反应基因多态性临床危险因素药物吸收的个体差异

布洛芬与阿司匹林NEJM2001;345:1809-17Lancet2003;361:573-4ASA与COX-1不可逆结合，阻断AA生成TXA2；布洛芬与COX-1可逆结合，减弱ASA的作用ASA+布洛芬(存活率下降)ASA药物相互作用与抗血小板药物抵抗主要机制分为两类：1.由于PPI可以抑制胃酸分泌，使胃内pH发生改变，因而影响药物吸收；2.由于PPI主要通过肝药酶CYP450代谢，因而能影响经CYP450代谢药物的代谢。PPI对阿司匹林作用的影响主要是与第1种情况有关/detail/22817.html朱珠，等.药物不良反应杂志.2005;7(2):81-90.与PPI相互作用氯吡格雷CYP2C19活性代谢产物奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑CYP2C19代谢竞争性抑制PPI与氯吡格雷氯吡格雷CYP3A4活性代谢产物阿托伐他汀辛伐他汀CYP3A4代谢竞争性抑制

他汀与氯吡格雷基因多态性与抗血小板药物抵抗COX-1GPIIb-IIIa信号传导通路TXA2阿司匹林AACOX-2CYP2C19P3A4氯吡格雷代谢产物研究靶点多多为单基因研究目前仍无确切证据ADP受体P2Y12ADP受体P2Y1临床危险因素女性糖尿病吸烟代谢综合征急性冠脉综合征既往心血管事件肝肾功能异常血液系统疾病抗血小板药物抵抗炎症介质细胞因子血管反应性血小板数量血小板功能临床危险因素与抗血小板药物抵抗通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？面对抗血小板药物的抵抗现象

我们的应对措施是什么？阿司匹林氯吡格雷新型抗血小板药物抗血小板药物间的联用/替换抗血小板药物间的联用/替换三联抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑双联三联三联双联降低P2Y12反应单位增加血小板抑制率p=0.011(%)HanYL.TCT2007三联抗血小板：1年主要终点事件（减少）新型抗血小板药物:替格瑞洛比氯吡格雷起效快GurbelPA,etal.Circulation.2009;120(25):2577-85.

替格瑞洛比氯吡格雷显著降低ACS患者心血管死亡/心肌梗死/卒中组成的复合终点WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361(11):1045-57.

研究结果表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗12个月后主要终点事件发生率显著降低（9.8%vs.11.7%，P<0.001)对于阿司匹林抵抗的患者，加用氯吡格雷，未见任何心血管事件获益KrasopoulosG,etal.BMJ.2008;336(7637):195-8.

改善抵抗，

增加服药剂量或次数？增加药物剂量/次数增加阿司匹林剂量，减少抵抗发生多项研究证实增加阿司匹林剂量：减少抵抗发生心血管不良事件风险显著低于低剂量给予阿司匹林FitzgeraldR,etal.PharmacolTher.2011;130(2):213-25.

对于糖尿病伴CAD患者，

300mg阿司匹林显著减少抵抗发生P=0.001血小板聚集率（%）阿司匹林抵抗的ADP通路定义为：平均血小板聚集率≥69%（3mol/LADP）阿司匹林抵抗的胶原蛋白通路定义为：平均血小板聚集率≥70%（2mol/Lcollagen)入组151例常规服用100mg阿司匹林的2型糖尿病伴CAD门诊患者，增加服用剂量至300mg/天显示，显著抑制血小板聚集，减少抵抗发生DuzenliMA,etal.AmJCardiol.2008;102(4):396-400.

LindenMD,etal.CritRevClinLabSci.2012;49(5-6):183-98.

增加服用次数是否同样减少抵抗发生？几项研究证实：改善糖尿病患者的阿司匹林抵抗，增加服药次数优于增加单次剂量加强依从性降低抗血小板药物抵抗加强依从性和增加剂量降低阿司匹林抵抗对急性心肌梗死的患者加强依从性和增加阿司匹林剂量（从100mg增至200-300mg），通过PFA-100血小板功能分析发现阿司匹林抵抗从18.4%降至1.4%Normalrange:non-respondersvonPapeKW,etal.ThrombHaemost.2005;94(4):889-91.心肌梗死患者停用阿司匹林，增加死亡风险一项入组1521例急性心肌梗死患者的研究，出院时联合给予阿司匹林、他汀和β-受体阻断剂。多因素分析显示，停用任何一种药物，与发生较高死亡风险独立相关（HR3.81；95%CI1.88-7.72），独立分析显示停用阿司匹林HR1.82（95%CI1.09-3.03）HoPM,etal.ArchInternMed.2006;166(17):1842-7.最新研究证实：

PPI可提高患者应用阿司匹林治疗的依从性MartínMerinoE,etal.AmJCardiol.2013;112(8):1075-82.

研究共纳入35604例新近服用低剂量（75-300mg）阿司匹林的缺血性心脏病或心血管疾病患者数据，以末次开具阿司匹林处方后至少90天内未再开具定义阿司匹林停药，评估PPI和基线胃肠道风险对阿司匹林停药的影响结果显示：低剂量阿司匹林停药率为26.8/100人年。对年龄、性别和适应证进行校正之后，PPI持续应用者的阿司匹林停药风险较PPI非应用者低15%（危险比[HR]

0.85）。PPI与氯吡格雷的“是非恩怨”2009200820132010研究证实急性心梗患者在氯吡格雷基础上加用PPI显著增加再梗死风险。另有研究证实ACS患者联用氯吡格雷与PPI可能增加心血管事件风险美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对PPI与氯吡格雷联用问题发出安全警报美国心血管造影和介入学会（SCAI）推荐有胃肠道症状的置入支架者改用H-2受体抑制剂，如必须服用PPI需在医生指导下TRITON-TIMI38、COGENT研究表明，联用氯吡格雷与PPI未显著增加临床事件。FDA和EMA对其警告做了更新ESC也在非ST段抬高ACS指南、急性ST段抬高心梗指南中推荐，有消化道出血风险者可考虑联用PPI但最好除外奥美拉唑美国急性ST段抬高心梗指南指出，由于对消化道出血的顾虑远高于对药物相互作用的担忧，从临床净效益出发，可考虑联用氯吡格雷与PPI/all/info-news/show-52839_97.html

在体内代谢的抗血小板药物由于其受相关基因表型的影响而表现出不同的抗血小板效应。

通过检测其基因表型预测抗血小板药物抵抗，是未来研究发展的方向。基因型筛查