帮助na经治患者实现临床治愈

帮助na经治患者实现临床治愈主要内容核苷（酸）类似物经治患者的治疗目标与现状PEG-IFN治疗核苷（酸）类似物经治患者的临床探索临床治愈是慢乙肝理想的治疗终点治疗期间HBVDNA抑制停药后持久HBeAg血清学转换停药后持久HBsAg清除临床治愈慢乙肝完全缓解，长期结局改善†疾病长期缓解HBsAg清除率高需长期治疗理想的治疗终点1可接受的治疗终点1满意的治疗终点*1*欧洲肝病研究学会（EASL）慢性乙型肝炎治疗指南指出，满意的治疗终点为停药后持久的病毒学和生化学应答以及HBeAg血清学转换;†肝硬化、失代偿性肝病与肝细胞癌的风险降低1.EASLguidelineJHepatol.2012.2.ChenCJetal.JAMA2006;295(1):65-73.3.OccupationalMedicine2011;61:531–540.HCC发生率持久免疫控制0.02%/年3<0.1/年%30.1%/年24PEG-IFN具有免疫调节与抗病毒双重作用MichailidisE,KirbyKA,HachiyaA,etal.Antiviraltherapies:focusonhepatitisBreversetranscriptase.IntJBiochemCellBiol2012;44:1060–71.PerrilloRP.OverviewoftreatmentofhepatitisB:keyapproachesandclinicalchallenges.SeminLiverDis2004;24(Suppl.1):23–9.PEG-IFN与核苷（酸）类似物的治疗结局存在差异PEG-IFN核苷(酸)类似物策略停药后持久应答（免疫控制）治疗期间维持应答（病毒控制）目标HBVDNA<2000IU/ml与ALT复常HBVDNA低于检测下限与ALT复常疗程有限疗程长期甚至终身治疗疗效停药后持久应答率约30%持续治疗有效抑制HBVDNA禁忌证失代偿性肝病、免疫抑制、孕妇、精神或药物禁忌证无KaoJH,etal.LiverInt.2014;34(Suppl1):112-9.TsengTCandKaoJHetal.ExpertOpinionBiolTher2014.PEG-IFN治疗核苷（酸）经治患者的获益

NingQetal,AASLD2012.YuJ,etal.EASL2014.W.P.Brouwer,Q.Xie,M.J.Sonneveldetal.EASL.2014.O3李国军，张文宏等.2014《中华传染病杂志》主要内容核苷（酸）类似物经治患者的治疗目标与现状PEG-IFN治疗核苷（酸）类似物经治患者的临床探索干扰素治疗核苷（酸）类似物经治患者的临床探索核苷（酸）类似物经治患者换用干扰素核苷（酸）类似物经治患者加用干扰素（序贯联合治疗）

ETV(0.5mg/日)(N=200)PEG-IFN180µg/周48周(n=100)ETV（0.5mg/日）8周HBVDNA≤103copies/mlqHBeAg<100PEIU/ml9-36个月

ETV0.5mg/日

48周(n=100)主要终点：治疗末（48周）HBeAg血清学转换次要终点：48周HBsAg清除OSST研究：多中心、随机、开放性研究OSST研究：NA经治HBVDNA检测不到

且HBeAg低水平换用PEG-IFN可实现更高的HBsAg清除随机化OSST:OptimisingHBeAgSeroconversioninHBeAg-positiveCHBpatientswithcombinationandSequentialTreatmentofPeg-IFNandEntecavirstudyETV:恩替卡韦NingQetal,AASLD2012.Abstract0216.10NA经治HBVDNA检测不到及HBeAg清除者

如HBsAg定量<1500IU/ml换用PEG-IFN

HBsAg清除达25%48周应答率

(%)104050020HBeAg血清学转换HBsAg清除ETV(n=100)PEG-IFN(n=97)P=0.031430615.537.5P=0.001409.325PEG-IFN(基线HBeAg清除且HBsAg<1500IU/ml,n=16)NingQetal,AASLD2012.Abstract0216.6/10015/976/160/1009/974/16NA经治

CHB(N=61)PEG-IFNα(PEG-IFNα-2a或

PEG-IFNα-2b)序贯治疗(n=21)A组继续NA治疗(n=40)随机分组1:2B组HBVDNA<500copies/ml,HBeAg<50S/CO或HBeAg清除但

HBeAb(-)主要终点：48周HBeAg血清学转换率前瞻性、随机、对照研究NA经治病毒学应答且HBeAg低水平患者

序贯PEG-IFN可诱导高HBeAg血清学转换率

YuJ,etal.EASL2014.OSST研究结果在武汉同济医科大学宁琴教授牵头的一项多中心、随机对照、开放性临床研究（OSST研究）中，将ETV（0.5mg/d）治疗1~3年未能实现HBeAg血清学转换，但取得了部分应答（即HBeAg定量＜100PEIU，HBVDNA＜1000copies/ml）的e抗原阳性CHB患者200例，随机分为两组，A组采用ETV/长效干扰素联合的序贯治疗方案，即PEGIFN（180μg/ml，qw）与ETV联合治疗8周后停用ETV，继续使用干扰素至48周，对照组B组继续使用ETV治疗48周。结果显示，与对照组B组相比，A组患者表现出较高的HBeAg血清学转换率（15.09%对6.12%）以及HBsAg消失率（13.21%对0%）。不过，相关研究的探索远未结束，临床中需要回答的问题依然很多，如究竟哪些NA经治患者适合PEG-IFN联合或换用治疗、停药后持久应答情况如何、序贯联合或者转换治疗前NA的理想疗程等，这些问题仍值得进一步探讨。。H.L.A.Janssen-ARES的最新结果另一个口头报告介绍了荷兰詹森（H.L.A.Janssen）团队报道的国际、多中心、双盲对照研究――ARES的最新结果。这是一项为期96周的研究，结果显示，与ETV单药治疗相比，CHB患者经ETV治疗24周后加用PEG-IFN&alPHa;-2a治疗24周有获得更高停药后持久应答率的趋势（P=0.076）（图2），HBsAg定量下降更多（P＜0.05）（图3）。研究者认为，PEG-IFN&alPHa;-2a能预防ETV经治患者停药后复发，可能是因为PEG-IFN&alPHa;-2a提高了机体免疫能力，而ETV继续治疗仅抑制了病毒复制，这也可能是导致两组患者停药后持久应答率差异的原因。这项研究提示，加用IFN可作为促进NA安全停药的有效方案。第二军医大学附属长海医院万谟彬教授的研究也讨论了长期NA治疗的CHB患者换用PEG-IFN治疗的获益。该研究纳入经NA治疗获得病毒学应答且HBeAg低水平[吸光度值/临界值（S/CO）＜50]或HBeAg清除但HBeAb仍为阴性的CHB患者，分别给予NA继续治疗或换用PEG-IFN治疗。结果显示，NA治疗48周换用PEG-IFN组患者的HBeAg血清学转换率显著高于继续NA治疗组（P＜0.0001）（图4）。干扰素治疗核苷（酸）类似物经治患者的临床探索核苷（酸）类似物经治患者换用干扰素核苷（酸）类似物经治患者加用

干扰素（序贯联合治疗）

核苷（酸）类似物经治患者加用干扰素的理论依据

核苷（酸）类似物治疗清除病毒后能间接恢复HBV特异性免疫功能，而干扰素能恢复天然免疫功能。

(RobertThimme,etal.JournalofHepatology2013)核苷（酸）类似物和干扰素的联合治疗能改善干扰素的耐受效应(AnthonyT.Tanetal.JournalofHepatology,2014)核苷（酸）类似物和干扰素的联合治疗能抑制cccDNA清除后的回补效应

(JulieLuciforaetal.Science,2014,Mar)ETV加用PegIFN提高HBeAg阳性患者的应答率

(96周分析）(ARES研究)

恩替卡韦

0.5mg/dCHB,HBeAg阳性,代偿性肝病,

n=175研究时间(周)48*随机化

1:1恩替卡韦

0.5mg/d+PEG-IFN®

180µg/week240恩替卡韦0.5mg/d应答者:

恩替卡韦

0.5mg/d无应答者:

恩替卡韦

0.5mg/d9672应答者:

恩替卡韦0.5mg/d无应答者：

恩替卡韦

0.5mg/d*48周HBVDNA<200IU/mL且

HBeAg清除随访随访n=85n=90W.P.Brouwer,Q.Xie,M.J.Sonneveldetal.EASL.2014.O3研究设计全球多中心研究18基因型:A7%,B19%,C42%,D32%96周应答HBeAg-

血清学转换

+HBVDNA

<200IU/mLHBsAg下降

[log10IU/mL]

HBeAg下降

[log10IU/mL]

HBVDNA下降

[log10IU/mL]持久应答*加用26(31%)20(24%)0.271.101.249/14(64%)单药18(20%)10(11%)0.040.740.852/8(25%)p值0.1070.029<0.05<0.05<0.050.076校正24周HBVDNA后，加用PEG-IFN与更高应答率独立相关

(OR=3.1,95%CI=1.4-6.9,p=0.007)PEG-IFN与恩替卡韦联合治疗耐受性良好ETV加用PegIFN提高HBeAg阳性患者的应答率

(ARES研究)

W.P.Brouwer,Q.Xie,M.J.Sonneveldetal.EASL.2014.O3HBsAg水平下降W.P.Brouwer,Q.Xie,M.J.Sonneveldetal.EASL.2014.O3ETV加用PegIFN提高HBeAg阳性患者的应答率

(ARES研究)结论与ETV单药治疗者相比，

24周Peg-IFNadd-on治疗可以更明显的抑制病毒和取得更高的应答率加用PEG-IFN可以防止ETV停药后的复发；辅助NA类药物的停药治疗时间(周)HBsAg定量下降(logIU/ml)NA经治应答不佳者加用PEG-IFN治疗研究83例核苷(酸)类似物治疗1年以上，应答不佳；或仅获得部分病毒学/血清学应答；或治疗过程中发生病毒学突破者PEG-IFNα-2a联合既往NA治疗48周，停药后随访24周48072时间(周)加用PEG-IFNα-2a

（N=83）随访NA经治CHB治疗>1年应答不佳应答不佳：HBVDNA下降<2lgcopies/mL；部分病毒学/血清学应答：HBVDNA下降≥2lgcopies/mL但仍>3lgcopies/mL，或<500copies/mL，但未获得HBeAg血清学转换；病毒学突破：HBVDNA比治疗中最低点上升1lg拷贝/mL或阴转后转阳李国军，张文宏等.2014《中华传染病杂志》随访ETV

（N=109）宁琴等的OSST研究为解决这一临床难点进行了积极的探索。研究纳入接受恩替卡韦治疗1~3年的HBeAg阳性患者，所有患者HBVDNA＜103拷贝/ml且HBsAg＜100PEIU/ml。患者入组后随机接受继续恩替卡韦治疗48周，或Peg-IFNα-2a治疗48周（Peg-IFNα-2a和