糖尿病口服药物治疗课件

高血糖口服药品治疗糖尿病口服药物治疗第1页01020304糖尿病相关知识糖尿病药品治疗降糖口服药分类降糖方案选择目录/contents糖尿病口服药物治疗第2页Part1糖尿病相关知识糖尿病口服药物治疗第3页糖尿病定义由各种病因引发、以慢性高血糖为特征代谢性疾病。因为胰岛素分泌或/和作用缺点（胰岛素抵抗），造成碳水化合物、蛋白质、脂肪等代谢异常。糖尿病口服药物治疗第4页2型糖尿病病理生理缺点胰高血糖素（a细胞）肝脏中葡萄糖产生肌肉、脂肪摄取葡萄糖胰岛素抵抗高血糖肝脏胰腺脂肪肌肉肝脏胰岛素（β细胞）糖尿病口服药物治疗第5页糖尿病口服药物治疗第6页糖尿病综合疗法标准

饮食药物教育运动监测糖尿病口服药物治疗第7页Part2糖尿病药品治疗糖尿病口服药物治疗第8页糖尿病理想口服药品降低胰岛素抵抗改进β细胞功效良好持久血糖控制降低微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗联合治疗良好安全性减缓或逆转疾病进程糖尿病口服药物治疗第9页糖尿病治疗药品学上里程碑

1921胰岛素1929双胍类1955磺脲类1966格列本脲1979DNA技术生物合成人胰岛素1980α-糖苷酶抑制剂1995格列美脲1996胰岛素类似物1997餐时血糖调整剂：格列奈类1998噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP—IV抑制剂 SGLT-2抑制剂糖尿病口服药物治疗第10页每种口服降糖药品含有不一样特征和组织特异作用点选取药品时，需注意患者特点、年纪及其它健康情况如肾病和肝病，药品是否在市场上供给、副作用、过敏反应。单药还是联合多数2型糖尿病患者在采取1种口服降糖药品治疗一段时间后，都可出现疗效下降，所以常采取2种不一样作用机制口服降糖药品进行联合治疗。口服降糖药品联合治疗仍不能有效控制血糖，可采取胰岛素与1种口服降糖药品联合治疗。对于基础血糖很高患者，也可考虑一开始即选择联合药品治疗。ADA/EASD共识推荐：生活方式干预、二甲双胍治疗，血糖控制不佳时，联合基础胰岛素或磺脲类药品治疗是经过充分验证关键治疗方案。选取药品标准糖尿病口服药物治疗第11页2型糖尿病患者中，仅有15%-30%患者发病开始时单纯饮食运动疗法可到达满意血糖控制标准。不过，1年后，这部分中多半患者血糖逐步升高，必须在饮食疗法基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。所以，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上患者必须使用口服降糖药。口服降糖药对糖尿病治疗意义糖尿病口服药物治疗第12页传统降糖药品糖尿病口服药物治疗第13页新型降糖药品GLP-1受体激动剂DPP-IV抑制剂糖尿病口服药物治疗第14页Part3口服降糖药分类糖尿病口服药物治疗第15页磺脲类糖尿病口服药物治疗第16页胰岛素促泌剂发展历程第一代SU第二代SU第三代SU20世纪50年代开始用于临床20世纪60年代开始用于临床20世纪90年代早期用于临床20世纪90年代后期开始用于临床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰岛素促泌剂

瑞格列奈那格列奈糖尿病口服药物治疗第17页一、促胰岛素分泌剂

1.磺脲类作用机制：磺脲类作用主要靶部位是ATP敏感型钾通道（KATP)促进胰岛素释放。

SUs降血糖作用前提条件是机体尚保留相当数量(30%以上)有功效胰岛β细胞。磺酰脲类药品能够使HbA1c降低1.0%-1.5%。糖尿病口服药物治疗第18页磺脲类药品作用机理刺激胰岛β细胞分泌胰岛素与β细胞膜上SU受体特异性结合抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，β细胞去极化，改变膜电位。钙离子通道开启。钙离子内流增加，β细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。抑制磷酸二脂酶活性，cAMP水平增加，促进β细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。糖尿病口服药物治疗第19页磺脲类药品药理作用经过胞吐

分泌胰岛素细胞膜去极化KATP

通道关闭通道打开K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲类Ca2+

内流

Ca2+葡萄糖β细胞糖尿病口服药物治疗第20页磺脲类药主要特点及应用

糖尿病口服药物治疗第21页磺脲类适应证新诊疗T2DM非肥胖患者、饮食运动血糖控制不理想糖尿病口服药物治疗第22页磺脲类不适合用于：

T1DM有严重并发症或晚期β细胞功效很差T2DM儿童、孕妇、哺乳期妇女大手术围手术期、全胰腺切除术后对SUs过敏或有严重不良反应者等

糖尿病口服药物治疗第23页磺脲类药品不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖低血糖发生往往不象胰岛素引发那样轻易早期觉察，且连续时间长，造成永久性神经损害。老年人慎用，个体差异较大。体重增加（高胰岛素血症）5%胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏少数血液学反应，血小板降低、粒细胞缺乏等糖尿病口服药物治疗第24页β细胞分泌不足是T2DM主要病理生理改变，促泌剂治疗不可或缺促泌剂强效降糖能力是血糖达标有力确保循证医学证实：以促泌剂为基础长久强化降糖治疗能够降低血管并发症123促泌剂是2型糖尿病治疗主要选择糖尿病口服药物治疗第25页

磺脲类药品使用标准治疗应从小剂量开始第二代药品常餐前服用，普通餐前半小时服用用药频率：第二代普通qd-tid格列美脲qd最大量第二代除格列齐特外均为6片/日格列美脲不超出8mg/日糖尿病口服药物治疗第26页格列本脲老年人及肝、肾、心、脑功效不好者慎用。格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮较适适用于老年人;轻度肾功效减退时仍可使用。中度肾功效减退时宜使用格列喹酮，重度肾功效减退也不宜用。应强调不宜同时使用两种SUs，也不宜与其它胰岛素促分泌剂(如格列奈类)适用。糖尿病口服药物治疗第27页消渴丸含有格列本脲。消渴丸降糖效果与格列本脲相当。与格列本脲相比，低血糖发生风险低，改进糖尿病相关中医症候效果更显著。糖尿病口服药物治疗第28页原发性失效首次应用1月未见显著效果

肥胖或胰岛B细胞贮备功效低下T2DM未被认识T1DM继发性失效治疗1～3年后失效者,最大剂量3月后

FBG>10mmol/L,HbA1c>9.9%

处理寻找诱因（应激、饮食、药品服用方法）加用双胍类、α-糖苷酶抑制剂、改用或加用胰岛素糖尿病口服药物治疗第29页格列奈类糖尿病口服药物治疗第30页2.非磺脲类促胰泌剂

作用于胰岛β细胞膜上KATP，模拟生理性胰岛素分泌，主要用于控制餐后高血糖。主要经过刺激胰岛素早时相分泌而降低餐后血糖，可将HbAlc降低0.5%-1.5%。

种类:（1）瑞格列奈（2）那格列奈（3）米格列奈糖尿病口服药物治疗第31页适应证：同SUs,较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主老年患者。可单独或与二甲双胍、噻唑烷二酮类等联合使用(SUs除外)。

禁忌证或不适应证:与SUs相同。

不良反应:常见是低血糖和体重增加，但低血糖风险和程度较SUs轻。糖尿病口服药物治疗第32页格列奈类与二代磺脲比较给药方式服用肾功效不全剂量餐后血糖波动低血糖血糖控制体重增加符合生理性促泌InzucchiSE.JAMA;287:360–72.有禁忌2-320mg/d较多发生率较高不能改进早相部分降FPG为主，部分降PPG为主2–5kg第二代磺脲类药品每日1-2次无此禁忌症0.5-4mgac小严重低血糖罕见，比磺脲类低，且程度轻餐时服用，方便灵活改进早相餐后影响小瑞格列奈有禁忌60-120mgac小极少发生严重低血糖，低于磺脲类餐时服用，方便灵活改进早相餐后影响小那格列奈糖尿病口服药物治疗第33页

瑞格列奈药代动力学服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓度

(mg/l)2520151050300400起效时间：<30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被去除与人血浆蛋白结合大于98％代谢产物主要自胆汁排泄，<8％经肾排出。粪便中原形药品少于1％。快进快出特点能够恢复早相胰岛素分泌有效降低了血糖波动低血糖更少发生糖尿病口服药物治疗第34页那格列奈更加快改进早相胰岛素分泌WalterY,etal.Diabetes;49(Suppl.1):A128–129.504030201000123456给药后时间(h)那格列奈120mgtid抚慰剂组钳夹给药瑞格列奈2mgtidP<0.05血浆胰岛素浓度（uU/ml）****n=8糖尿病口服药物治疗第35页需在餐前即刻服用，可单独使用或与其它降糖药联合应用（磺脲类除外）。临床研究显示，在降低HbAlc方面瑞格列奈优于抚慰剂及磺脲类药品，与α-糖苷酶抑制剂、那格列奈、二甲双胍、TZDs相当。在我国新诊疗2型糖尿病人群中，瑞格列奈与二甲双胍联合治疗较单用瑞格列奈可更显著地降低HbAlc，但低血糖风险显著增加。糖尿病口服药物治疗第36页格列奈类特点糖尿病口服药物治疗第37页双胍类糖尿病口服药物治疗第38页双胍类药品作用机制AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994.胰岛素分泌降低降低肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏糖尿病口服药物治疗第39页许多国家和国际组织制订糖尿病诊治指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖一线用药和药品联合中基本用药。二甲双胍能够使HbAlc下降1.0%-1.5%，并可减轻体重。二甲双胍疗效与体重无关。糖尿病口服药物治疗第40页二甲双胍特点降糖作用显著，存在剂量—效应关系；最小有效剂量0.5g，最正确剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g报道；既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类1/50；不增加体重；含有调脂、抗凝作用；可全方面干预心血管危险原因（降低血糖、改进血脂、控制体重、降低血压、改进内皮功效及预防或延缓动脉粥样硬化进展）；在使用胰岛素同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；联适用药基础药品之一。糖尿病口服药物治疗第41页

适应证：肥胖或超重T2DM可与磺脲类适用于T2DM

T1DM胰岛素+双胍类

糖尿病口服药物治疗第42页二甲双胍禁忌证肾功效下降需要药品治疗充血性心力衰竭患者年纪≥80岁，除非肌酐去除率显示其肾功效还允许使用肝脏疾患长久酗酒者脓毒血症或其它组织灌注下降急性疾病糖尿病口服药物治疗第43页副作用：

胃肠道反应乳酸酸中毒（肝、肾、心、肺功效不全，休克）糖尿病口服药物治疗第44页►优点降低肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益降低大血管并发症(UKPDS)►缺点乳酸酸中毒胃肠道反应到达50%不耐受到达4%禁忌症：

肾功效损害心衰需要药品治疗缺氧状态糖尿病口服药物治疗第45页临床应用:年老患者慎用，药量酌减，并监测肾功效。行静脉往射碘造影剂检验术前、后暂停服用最少48小时。糖尿病口服药物治疗第46页肾功效不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒肾功效不全患者禁用二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平

男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷去除率<45ml/min2糖尿病口服药物治疗第47页α-糖苷酶抑制剂糖尿病口服药物治疗第48页三、α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制：抑制α-葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物吸收，降低餐后高血糖；能够使HbA1c降低0.50%，并能使体重下降。

种类：阿卡波糖伏格列波糖米格列醇

糖尿病口服药物治疗第49页临床研究结果显示天天服用300mg阿卡波糖降糖疗效与天天服用1500mg二甲双胍疗效相当。

糖尿病口服药物治疗第50页特点以降低餐后血糖为主，极少吸收入血，单独应用不引发低血糖，不增加体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服。适用以碳水化合物为主饮食(>50%)，对于蛋白质为主饮食，效果欠佳。应用：①基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。②用二甲双胍或中、长期有效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖还未达标者可联用。③T1DM与胰岛素联合应用，不能单用。糖尿病口服药物治疗第51页禁忌证：（1）过敏（2）胃肠功效障碍者（包含炎症、溃疡、消化不良、疝等）（3）肝肾功效不全慎用（4）过敏（5）孕妇、哺乳期妇女（6）18岁以下儿童（7）合并感染、创伤、DKA等糖尿病口服药物治疗第52页副作用：胃肠道反应加重磺脲类或胰岛素低血糖

一旦发生低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖效果差。糖尿病口服药物治疗第53页噻唑烷二酮类糖尿病口服药物治疗第54页四、

噻唑烷二酮类作用机制：经过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ）受体来提升胰岛素敏感性。TZDs可使HbA1c下降1.0%-1.5%。TZDs单独使用时不造成低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加低血糖发生风险。

糖尿病口服药物治疗第55页种类：罗格列酮吡格列酮适应证:

单独或联合其它口服降糖药治疗2型糖尿病,

尤其胰岛素抵抗显著者糖尿病口服药物治疗第56页不宜用于：

T1DM、孕妇、哺乳期妇女、儿童、心力衰竭、肝功效不良副作用：

水肿、肝功效不良糖尿病口服药物治疗第57页TZDs使用与骨折和心力衰竭风险增加相关。有心力衰竭[纽约心脏学会（NYHA）心功效Ⅱ级以上]、活动性肝病或转氨酶升高超出正常上限2.5倍及严重骨质疏松和有骨折病史患者应禁用本类药品。糖尿病口服药物治疗第58页可能原因TZD不良反应——水钠潴留水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级亲密监测有心衰危险患者亲密监测心功效NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其它心血管疾病慎用3水钠潴留水肿和体重增加加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！血管扩张机制不明直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管醛固酮敏感性钠运转通道糖尿病口服药物治疗第59页“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新治疗方法Incretin肠促胰素糖尿病口服药物治疗第60页肠促胰岛激素:GLP-1和GIP由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃排空在动物模型及离体人类胰岛中增强

细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强

细胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素样肽1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep;3:365–372;DruckerDJGastroenterology;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol;174:233–246.糖尿病口服药物治疗第61页

GLP-1在人体作用促进饱腹感，降低食欲α细胞:

餐后胰高血糖素分泌肝脏:

胰高血糖素降低肝糖输出

胃:

有利于调整胃排空β细胞:

促进血糖依赖性

胰岛素分泌进食后，小肠开始分泌GLP-1Adaptedfrom:FlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-20.HolstJJ.TEM.;10:229-35.LovshinJA,DruckerDJ.NatRevEndocrinol.;5:262-9.β细胞

工作负荷β细胞

反应糖尿病口服药物治疗第62页

GLP-1在体内快速降解12330GLP-1

Des-HA-GLP-1(失活)GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活

半衰期1-2分钟12330DPP-4Mentleinetal.EurJBiochem.1993;Gallwitzetal.EurJBiochem.1994糖尿病口服药物治疗第63页2型糖尿病患者餐后GLP-1分泌降低GLP-1(pmol/L)Toft-NielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.;86:3717-23.时间

(分钟)********20060120180240进食NGT(n=33)IGT(n=15)2型糖尿病(n=54)*2型糖尿病组与NGT组相比，P<0.05。151050糖尿病口服药物治疗第64页Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康对照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖负荷静脉葡萄糖输注正常肠促胰岛激素效应减弱肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag.VilsbøllT,HolstJJ.Diabetologia;47:357–366.2型糖尿病肠促胰素效应减弱糖尿病口服药物治疗第65页GLP-1受体激动剂糖尿病口服药物治疗第66页五、GLP-1受体激动剂和DPP-Ⅳ抑制剂GLP-1受体激动剂艾塞那肽(exenatide)利拉鲁肽(liraglutide)

艾塞那肽约可降低HbAlc

1%，利拉鲁肽可使HbAlc降低1.0%一1.5%，且有显著降低体重作用。糖尿病口服药物治疗第67页适应证:可单独或与其它降糖药品适用治疗T2DM，尤其是肥胖、胰岛素抵抗显著者。

禁忌症或不适应证:有胰腺炎病史者禁用。不用于Tl

DM或DKA治疗。艾塞那肽禁用于CFR

<30m1/min患者，利拉鲁肽不用于既往有甲状腺髓样癌史或家族史患者。

不良反应：常见胃肠道不良反应（如恶心，呕吐等）多为轻到中度，主要见于初始治疗时，多随治疗时间延长逐步减轻。这类药品长久安全性有待深入观察。

糖尿病口服药物治疗第68页以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，经过中枢性食欲抑制来降低进食量显著降低体重和降低心血管危险原因单独使用不显著增加低血糖发生风险糖尿病口服药物治疗第69页GLP-1受体激动剂可有效降低血糖，并有显著降低体重和改进甘油三酯、血压和体重作用。临床试验显示利拉鲁肽降低HbAlc作用与格列美脲相同，体重下降1.8-2.4kg，收缩压下降约3mmHg；艾塞那肽能够使HbAlc降低0.8%，体重下降1.6-3.6kg。糖尿病口服药物治疗第70页DPP-4抑制剂糖尿病口服药物治疗第71页肠促胰岛激素经过DPP-4酶快速代谢灭活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep;3:365–372.肠道GLP-1GIP释放无活性GLP-1GIP进餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟糖尿病口服药物治疗第72页DPP-Ⅳ抑制剂约可降低HbAlc

0.5%一1.0%。单独使用不增加低血糖发生风险，也不增加体重。西格列汀(sitagliptin

)、沙格列汀(extizagliptin)、维格列(vildagliptin)、利格列汀（Ligelieting）、阿格列汀（alogliptin）糖尿病口服药物治疗第73页临床试验显示西格列汀可降低HbAlc0.70%-0.90%，沙格列汀可降低HbA1c0.40%-0.50%，维格列汀可降低HbA1c0.50%，在对比研究中维格列汀与阿卡波糖降低HbAlc作用相同，利格列汀可降低HbAlc0.68%，阿格列汀可降低HbAlc0.57%-0.68%。

DPP-4抑制剂降低HbAlc程度与基线HbAlc水平有一定关系，即基线HbAlc水平高降得多一些。糖尿病口服药物治疗第74页适应证:单药使用，或与二甲双胍联合应用治疗T2DM。

禁忌证或不适应证:禁用于孕妇、儿童和对DPP-IV抑制剂有超敏反应患者。不推荐用于重度肝肾功效不全、T1

DM或DKA患者治疗。

不良反应:可能出现头痛、超敏反应、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎等不良反应，多可耐受。长久安全性未知。

糖尿病口服药物治疗第75页单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生风险。DPP-4抑制剂对体重作用为中性或增加。沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病变、胰腺炎及胰腺癌发生风险。肾功效不全患者使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应酌情减量。肝、肾功效不全患者利格列汀不需要调整剂量。

糖尿病口服药物治疗第76页DPP-4抑制剂–优点和缺点

优点缺点葡萄糖依赖性控制血糖，低血糖症风险低空腹血糖和餐后血糖控制良好每日1次片剂，方便服用，老年患者无需调整剂量体重中性可引发严重超敏反应，但罕见糖尿病口服药物治疗第77页Part4降糖方