医院培训课件：《川崎病的诊断与治疗》

川崎病的诊断与治疗

4.治疗5.远期管理1.概述2.病因和发病机制3.诊断录目6.展望1.概述概述好发于儿童、以全身血管炎性病变为主要病理改变的急性发热性疾病1967年日本学者川崎富作（TomisakuKawasaki)对本病作了详细报导1978年我国首例川崎病报导（俞善昌）发病率逐年增多，呈散发或小流行平均发病年龄1.5岁，80%为5岁以下，男:女=1.5:12.病因和发病机制病因和发病机制目前并不清楚，可能与以下一些因素相关:感染：各种病原体（如细菌、病毒、支原体、真菌等）均可能引起，形成超抗原，但缺乏直接证据证明。免疫激活及细胞因子：免疫细胞的激活和大量细胞因子尤其是炎性因子的释放是川崎病发生发展和血管组织损害的关键。遗传学背景：基因多态性在川崎病的发生提供了重要的遗传基础（KD在亚裔人群发病率显著高于白种人群;家族发病率1%，双胎发病率13%）。围生期因素：高龄产妇、母亲B族链球菌定植、婴儿早期因细菌感染住院。3.诊断完全型川崎病诊断标准①发热≥5d；②双眼结膜充血(无渗出物)；③唇及口腔所见：口唇绛红、皲裂、杨梅舌、弥漫性充血；④皮肤改变：多形性红斑、皮疹；⑤肢体改变：(急性期)手掌、足底及指(趾)端潮红、硬肿，(恢复期)指趾端甲床及皮肤移行处膜样脱皮；⑥颈部非化脓性淋巴结肿大，单侧，直径>1.5cm。②~⑥中的4项+①即可诊断。完全型川崎病的一种特殊类型川崎病患儿临床表现不典型，有2种情况：（1）临床表现不典型：如淋巴结肿大且化脓、口腔黏膜发红且溃疡、皮肤斑丘疹且结痂、先出皮疹而1~2d后发热。（2）其他系统病变的症状过于严重，掩盖了川崎病的表现：如惊厥、意识障碍、尿少、水肿、胸腔积液、瘫痪、急性腹痛、腹泻。②~⑥中的4项+①即可诊断。该类型也可称为不典型川崎病，归属于完全型川崎病。不完全川崎病诊断标准不明原因发热≥5d，伴有其他诊断标准5项中的2项或3项，加超声心动图异常(冠状动脉扩张、冠状动脉瘤、冠状动脉回声增强、冠状动脉腔不规则、左心室功能下降、心包积液、二尖瓣反流等)，同时除外其他发热性疾病。该诊断标准的局限性由于不完全川崎病（IKD）发生不可逆转的或严重的冠状动脉病变的概率较完全型KD更高，因此早期诊断显得非常重要。川崎病早期未经治疗冠状动脉病变发生率20％～30％，而超声心动图检出冠状动脉病变在发病2～3周最高，故应用该诊断标准对大部分IKD患儿早期诊断及预防心血管损害治疗有一定限制。UCG无异常时不完全川崎病诊断标准若早期无超声心动图异常，具有发热≥5d，但是在其他5项临床特征中仅具有2项或3项，若ESR≥40mm/h和（或）CRP≥30mg/L，进一步观察患儿的其他实验室指标，包括：①血浆白蛋白≤30g/L、②贫血、③ALT升高、④病程7d后PLT>450×109/L、⑤急性期WBC≥15×109/L（以成熟及未成熟粒细胞为主）、⑥尿液白细胞≥10个/HP。在上述6项实验室诊断指标中，若符合≥3项指标，可以诊断为IKD，并可以在超声心动图检查之前开始进行IVIG治疗，同时监测患儿的超声心动图。不完全川崎病诊断流程图不完全川崎病的症状出现频度发热75%结膜变化75%四肢末端改变70%口唇变化65%皮疹50%颈部淋巴结肿胀35%利于诊断的一些其他指标卡介苗接种处再现红斑（8个月内）早期肛周脱屑ESR进行性增高（会受大剂量IVIG的影响）BNP增高低钠血症纤维蛋白原浓度（FIB）增高血脂异常（血浆胆固醇、高密度脂蛋白和载脂蛋白下降)脑脊液异常(单个核细胞增多，同时葡萄糖和蛋白正常)病程10~14d指（趾）端脱皮小婴儿诊治经验IKD中小婴儿多见，小婴儿可仅表现为发热而无其他主要临床表现，所以对于年龄＜6个月，发热≥7d，有全身炎症性反应证据，不能用其他发热性疾病解释者，应进行心脏彩超检查。川崎病冠状动脉病变（CAL）定义：川崎病冠状动脉病变是指冠状动脉炎症性改变，可导致其解剖形态异常，包括冠状动脉扩张、冠状动脉瘤、冠状动脉狭窄和闭塞等。持续发热是发生CAL的最主要危险因素。冠状动脉扩张性病变的诊断标准(1)小于5岁儿童冠状动脉主干直径>3mm,5岁及5岁以上儿童>4mm；或(2)冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大(≥1.5倍)；或(3)冠状动脉内径Z值≥2.0。左冠最大内径/主动脉根本内径＞20%；右冠最大内径/主动脉根本内径＞18%IVIG无反应型川崎病定义：KD早期（病程10d内）接受大剂量IVIG（2g/kg）及阿司匹林（ASA）标准治疗后36h仍持续发热（≥38℃）；或退热后2~7d再现发热并伴至少一项川崎病主要临床特征者。发病率：美国和日本均在20%~30%（多中心大样本报告）；中国4%~10%（小样本）IVIG无反应型川崎病的临床预警符合KD诊断标准中6条的患儿更易发生。颈部淋巴结肿大是发生IVIG无反应的危险因素。（IVIG无反应者中颈淋巴结肿大占94.4%）IVIG无反应型川崎病的可能发病机制IVIG用量不足机体代谢亢进中性粒细胞活化过多且活性过强细胞因子显著增加抗原提呈细胞的Fc受体未成熟不同的IVIG制品疗效差异：IgA含量较低的IVIG制剂可降低CAL发生率IVIG无反应型川崎病预测评分系统KobayashiT整理了日本13家医疗机构：2000~2006年780例病人，得出丙种球蛋白无反应高危因素评分系统：血清钠≤133mmol/L，2分首次IVIG治疗时间≤4d，2分AST≥100U/L，2分中性粒细胞≥80%，2分CRP≥100mg/L，1分Age≤12个月，1分PLT≤300×10·9/L，1分IVIG无反应型川崎病预测评分系统评价：0~3分为IVIG无反应型低危患者，丙种球蛋白不敏感几率只有5%≥4分为高危患者，丙种球蛋白不敏感发生几率为43%当评分≥7分时为极高危患者，丙种球蛋白不敏感和冠状动脉损害发生几率尤其高（分别为75%和36%）该评分系统的局限性不同种族人群对IVIG无反应的因素可能不同。Sleeper等研究发现，用日本人群的危险因素评分评估北美儿童会漏诊很多低危患儿，还不适合在全球推广使用。国人提出的预测评分系统北京儿童医院杜忠东教授2013年提出的评分标准：多形性皮疹，1分肛周改变，1分初始治疗时间≤4d，2分CRP≥80mg/L，2分中性粒细胞比例≥80%，2分评价：≥4分者为高风险。川崎病休克综合征川崎病休克综合征（Kawasakidiseaseshocksyndrome，KDSS）：临床症状符合KD，同时血压低于标准20%或出现低灌注临床症状即为KDSS。KDSS女性多见，PLT降低、高CRP及低ALB为其特点。往往出现IVIG耐受，往往需加用糖皮质激素或其他免疫抑制剂，同时有较高的CAL发生率。川崎病休克综合征发病机制：强烈的血管炎导致毛细血管通透性增加、细胞激酶失调、心肌功能下降、血管紧张度改变致血管阻力下降，从而引起血压下降。KDSS的临床表现与中毒性休克难以鉴别，反复多次的超声心动图探查冠脉病变是鉴别诊断的关键。4.治疗治疗原则内科治疗目的：控制血管炎症，防止冠状动脉瘤形成及血栓性阻塞。外科治疗目的：消除冠状动脉狭窄改善心肌缺血，消除严重心肌梗塞常规治疗——阿司匹林阿司匹林(ASA)在大剂量时，主要表现为抗炎作用；小剂量时，表现为抗血小板凝集作用。ASA能抑制血小板环氧合酶的产生，阻断血栓素A2的生成，从而达到抗凝抗血栓的目的。初始剂量30～50mg/(kg·d),大剂量的阿司匹林可以使用到退热后3天或者整个病程的第14天，然后直接或逐渐减到3~5mg/(kg·d)，qd，晨起顿服（不超过100mg）。常规治疗——双嘧达莫通过抑制磷酸二酯酶，使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)浓度增高，而产生抗血小板聚集作用(因血小板聚集受cAMP的调节)。通常用量为3~5mg/kg.d,分2~3次服。因抗血小板作用较弱，不主张单独使用。常规治疗——丙种球蛋白大剂量静脉丙种球蛋白与阿司匹林联合应用，疗效十分肯定，迅速退热，炎症反应指标恢复加速。用此方案治疗近期冠状动脉瘤发生率仅8％，远期降至2％，远好于单用阿司比林的对照组(分别为23%和11%)，而且IVIG治疗后即使发生CAL，在1~2年内消散的也更多。2g/kg连续使用较1g/kg×2天使用在降低冠脉损害方面效果更明显。常规治疗——丙种球蛋白IVIG应在病程的第5-10日内给予。如果10天后仍持续发热，IVIG仍然应当考虑，因为发热本身是CAL的危险因素。10天后无发热，但仍有临床或实验室炎症证据者（ESR,CRP↑）应使用IVIG。10天内即使热退，仍建议使用IVIG。IVIG无反应型川崎病治疗对策重复IVIG：重复2g/kgIVIG糖皮质激素（GCs）治疗，大剂量冲击治疗英夫利昔单抗(infliximab)其他：环孢菌素、环孢素、甲氨蝶呤、血浆置换等。IVIG无反应型川崎病治疗对策——GCs甲基强地松龙冲击疗法(20-30mg/kg.d在2~3小时内静滴，1～3d)，热退后改为泼尼松口服2mg/kg.d。总疗程至热退、CRP完全正常。必须与阿司匹林联用。大剂量GCs冲击治疗时，建议使用肝素抗凝并行心电监护、超声心动图监测和血压检测。IVIG无反应型川崎病治疗对策——英夫利昔单抗英夫利昔单抗（infliximab）是一种特异性阻断TNF-α的人/鼠嵌合型单克隆抗体，该抗体可与TNF-α特异性结合，是一种强劲的TNF-α抑制剂。5mg/kg，单次滴注。IVIG无反应型川崎病治疗对策——血浆置换将患者的血液引入一个血浆置换装置，将分离出的血浆弃去，补充一定的新鲜血浆或者代用品，来帮助清除体内可溶性免疫复合物及炎症因子。目前此疗法已用于治疗丙种球蛋白耐受或对生物治疗无反应的川崎病患儿。冠状动脉病变的治疗——抗凝抗凝药应用的指征为出现以下1项者:有巨大冠状动脉瘤形成、有急性心肌梗死发作病史或冠状动脉急剧扩张并血栓样回声者。常用药：华法林、肝素。冠状动脉病变的治疗——抗凝华法林可抑制维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX、X的合成。0.1mg/(kg·d)，qd（首剂加倍）；应用过程中易发生出血事件，应定期监测凝血功能，如有出血应用VitKl中和。早期可隔日查国际标准化比率（INR），以后剂量调整期间每周测INR，稳定后每1~2个月测1次。调整INR维持在2.0~2.5。冠状动脉病变的治疗——抗凝在加用华法林前及手术治疗停用华法林时可短期应用肝素。首剂50U/kg，维持量20U/(kg·h)。每4h监测1次活化部分凝血酶原时间（APTT）（60~90秒）。低分子肝素抗凝反应好且生物利用度高，能够皮下给药，q12h。2个月以下小儿1.5mg/kg；2个月以上1.0mg/kg。维持凝血因子Xa水平于0.5~1.0U/ml。冠状动脉病变的治疗——溶栓川崎病合并巨大冠状动脉瘤的患儿发生心肌梗死是导致其死亡的首要原因。故对血栓栓塞发生心肌梗死者要进行溶栓治疗。药物的溶栓作用是通过内源性的纤溶酶原向纤溶酶转化过程所介导。溶栓的效果与血栓形成的时间长短有关，一般认为，对于6h内发生的急性心肌梗死溶栓治疗有效。建议在急性心肌梗死发生的12h内尽早用药，超过12h溶栓意义不大。冠状动脉病变的治疗——溶栓尿激酶：推注：4400U/kg，10min内注入滴注：4400U/(kg·h)冠状动脉病变的治疗——介入经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）冠状动脉内支架置入术经皮腔内冠状动脉旋磨术（PTCRA）经皮腔内冠状动脉血运重建术（PTCR）冠状动脉病变的治疗——介入经导管介入治疗的指征:①患者具有心肌缺血的临床症状；②患者虽临床无心肌缺血症状，但心脏负荷试验证实有心肌缺血存在；③心脏负荷试验无心肌缺血依据，但左冠状动脉前降支狭窄病变致75%或以上管腔闭塞者。对于有多支多处血管病变或者狭长的冠状动脉节段性狭窄或者入口处血管损伤的患儿不宜行经导管介入治疗。术后3~6个月需行冠状动脉造影评估治疗效果，且必须继续抗血栓和抗血小板治疗。目前其术后再狭窄率、远期效果的数据均有限。

冠状动脉病变的治疗——介入经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）将球囊导管经主动脉逆行送入冠状动脉病变部位，加压充盈球囊，使狭窄血管段内径增大，从而达到有效改善心肌供血的目的。适用于单条冠状动脉局限性狭窄达75%以上，且左心室功能良好，无管壁钙化及心肌梗死表现者。术后可能发生冠状动脉再狭窄或闭塞，形成新的冠状动脉瘤。冠状动脉病变的治疗——介入冠状动脉内支架置入术是在冠状动脉造影（CAG）的基础上，对有严重病变的冠状动脉进行扩张、成形，再用金属网状可膨胀支架支撑于病变的冠状动脉内壁，使狭窄的血管壁向外扩张的技术。适用于年龄较大的儿童，国外报道为＞13岁，且冠状动脉仅有轻度钙化或者合并巨大冠状动脉瘤者。对于婴幼儿和冠状动脉严重钙化的患儿治疗效果差。冠状动脉病变的治疗——外科手术冠状动脉旁路移植术（CABG）冠状动脉瘤切除术心脏移植干细胞移植冠状动脉病变的治疗——外科手术外科手术适应证川崎病合并严重的冠状动脉狭窄，不能用药物控制的心绞痛、心力衰竭者；冠状动脉瘤瘤壁极薄，有发生瘤体破裂和血栓的可能，或巨大瘤体形成压迫症状者；川崎病多发性冠状动脉瘤、慢性血栓形成、钙化致心肌缺血、心肌梗死者；合并其他心脏疾病需同时手术矫治者。冠状动脉病变的治疗——外科手术冠状动脉旁路移植术（CABG）应用血管旁路移植手段以改善远端心肌缺血，亦称冠脉搭桥术。如冠状动脉造影显示有严重阻塞并且可以确定阻塞部位心肌有活性，从计划移植部位到动脉远端无明显病变时，应考虑该手术疗法。CABG后有发生再狭窄的可能，而且移植血管的开放度需要长期监测，故需要长期随访。冠状动脉病变的治疗——外科手术冠状动脉瘤切除术冠状动脉瘤破裂只发生在急性炎症期，没有川崎病所致的冠状动脉瘤在慢性期破裂的报道。因保留冠状动脉瘤发出的所有分支比较困难，尤其存在于左冠状动脉主干的动脉瘤，故冠状动脉瘤切除术不作为推荐的手术治疗方法。冠状动脉病变的治疗——外科手术干细胞移植干细胞是一类具有多种分化潜能的细胞群，自我更新能力很强。干细胞移植可以改善缺血心肌的灌注，限制左心室重构，提高收缩功能和心肌存活。目前主要用于终末期缺血性心脏病、心肌梗死、扩张性心肌病、严重心力衰竭等疾病的治疗。干细胞移植应用于川崎病仅限于动物实验。5.远期管理远期管理概述KD的远期管理始于急性期末,即病程的4~6周。远期管理的目标是防止血栓形成和心肌梗死,保持理想的心血管健康。血栓预防和冠状动脉监测是远期管理的基石。冠状动脉病变严重程度分级Ⅰ级任何时期冠状动脉均无扩张Ⅱ级急性期冠状动脉有轻度扩张，在病程30天内恢复正常Ⅲ级1支冠状动脉单个小至中等大小冠状动脉瘤Ⅳ级≥1个大的冠状动脉瘤（包括巨大冠状动脉瘤）

或一支冠状动脉内多个动脉瘤，但无狭窄V级VaVb冠状动脉造影显示有狭窄或闭塞无伴心肌缺血伴心肌缺血基于分级的远期管理分级药物治疗随访生活和运动指导I级Ⅱ级病程3月后停阿司匹林随访：病程30天、60天、6月、1年和5年限制活动6～8周