苯佐卡因的制备

苯佐卡因的制备摘要本实验主要内容是以对氨基甲苯为原料制备对氨基苯甲酸乙酯。最先由对氨基甲苯与乙酸进行酰化得对甲基乙酰苯胺，产率为96.6%，后将对甲基乙酰苯胺氧化得对乙酰氨基苯甲酸，产率为59.1%。后产物水解得对氨基苯甲酸，产率为11.8%。最后对氨基苯甲酸与乙醇发生酯化反应，生成对氨基苯甲酸乙酯，产率为17.6%。最后得到产率为0.9%。该实验是综合和设计研究型实验，把化合物的合成、组成分析、性质表征、仪器的应用有机地结合起来，使学生掌握各种类型的合成、表征和实际应用以及仪器的使用等综合实验知识和技能，为以后的毕业论文的设计和将来开展科学研究工作打好基础。关键词:苯佐卡因；对甲苯胺；局部麻醉剂；合成引言对氨基苯甲酸乙酯，别名苯唑(佐)卡因。分子式:C9H11O2N。相对分子质量为165.19。化学结构式为：熔点为91-92°C。①苯佐卡因(Benzocaine)为白色结晶性粉末，无臭，味微苦而麻；遇光渐变黄色；易溶于乙醇，乙醚或氯仿等，极微溶于水苯佐卡因的用途

苯佐卡因临床上一般用于局部麻醉，其起效迅速，对粘膜没有渗透性，毒性低。②还可用作紫外线吸收剂。主要用于防晒类和晒黑类化妆品，对光和空气的化学性稳定，对皮肤安全，还具有在皮肤上成膜的能力。能有效地吸收U.V.B区域280-320“m中波光线区域）的紫外线。添加量通常为4%左右。③苯佐卡因及中间体的物理和化学性质中间体对甲基乙酰苯胺的物理和化学性质对甲基乙酰苯胺【N-（4-methylphenyl）-Acetamide】，分子式：C9H11NO化学结构式为：分子质量：149.19，沸点：307°C（升华），熔点：148-151°C。无色针状结晶。闪点168C，相对密度1.212。微溶于水，溶于醇；醚；乙酸乙酯；冰乙酸和热水。用途：有机合成中间体。④中间体对乙酰氨基苯甲酸的物理和化学性质对乙酰氨基苯甲酸【4-Acetamidobenzoicacid】，分子式：C9H9NO3，化学结构式为：分子量：179.180,熔点256.5C。白色片状结晶，溶于乙醇，难溶于水和乙醚。⑤中间体的对氨基苯甲酸物理和化学性质对氨基苯甲酸【p-Aminobenzoicacid】分子式：C7H7NO2分子量：137.14化学结构式为：白色单斜棱晶。熔点188-189°C，相对密度1.374(25/4°C)。易溶于沸水，能溶于醇、醚、乙酸乙酯和冰醋酸，微溶于水及苯，不溶于石油醚。5%溶液的pH值为3.5。它是机体细胞生长和分裂所必需的物质叶酸的组成成分之一，在酵母、肝脏、麸皮，麦芽中含量甚高。用作染料和医药中间体。用于生产活性红M-80,M-10B，活性红紫X-2R等染料以及制取氰基苯甲酸生产药物对羧基苄胺。对氨基苯甲酸可用作防晒剂，其衍生物对二甲氨基甲酸辛酯，是优良的防晒剂，商品名称PadimateO.⑥文献方法：以对硝基甲苯为原料,经过氧化、还原和酯化反应,最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:1．1设计较为合理,但由于对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低,酯化反应收率低,以对硝基甲苯为原料,经过氧化、酯化和还原反应,最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:

COOHFenh2no2no2no2chCOOHFenh2no2no2no2ch3cooc2h5c2h5ohNa,Xr20C00C2H51．2制备路线设计合理,反应时间适中,原料易得,收率较好,适合实验室进行。以对硝基甲苯为原料,经过氧化和酯化还原反应,最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:ch3 COOH C00C2H51.3中对硝基苯甲酸采用一步制备法制备苯佐卡因，虽然此法工艺简单，反应周期短，金属锡价格适宜，产品纯度高，但是不利于学生对多种合成技术的掌握，且该方法还需要通入干燥的氯化氢气体,实验室难以满足多组试验台对氯化氢气体的需要，故不选用此制备路线。1.4以对氨基甲苯为原料，经过酰化、氧化、水解和酯化反应，最终得到苯佐卡因。其制备路线如下：COOHnh2NH2nh250HCH3ch3cooc2hCOOHnh2NH2nh250HCH3ch3cooc2h5Ac2°nhcoch3Na2Cr20COOHNHCOCH3HCI是以对氨基苯甲酸为原料进行的,先进行酰化反应对氨基进行保护,再进行氧化、水解和酯化反应,该反应路线步骤多,反应时间长,但原料易得，操作方便，适合于实验室小量制备。材料与方法试剂：对氨基甲苯，乙醇，锌粉，七水硫酸镁，高锰酸钾，盐酸，氨水，冰醋酸，硫酸，碳酸钠，乙酸乙酯仪器：刺形分馏柱，直形冷凝管，圆形冷凝管，接收管（具小嘴），圆底烧瓶，石棉网，抽滤瓶，布氏漏斗，烧杯，温度计，玻璃棒，铁架台，胶头滴管，红外灯铁锅，分液漏斗，玻璃漏斗，量筒，循环水式真空泵，红外光谱仪（美国尼力高/NEXUS470），数字熔点仪（上海精密科学仪器有限公司/WRS-LB），电炉（浙江嘉兴凤桥电热器厂/FD-2），托盘天平（上海光正医疗仪器有限公司/JYF1）装置图：lUtil图1蒸馏图2lUtil图1蒸馏图2抽滤图3回流图4图3回流图4蒸馏一、对硝基苯甲酸的生成在250mL三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结晶水）23.6g,水50mL,开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯8g,用滴液漏斗滴加32mL浓硫酸。滴加完毕，直火加热，保持反应液微沸60~90min。冷却后，将反应液倾入80mL冷水中，抽滤。残渣用45mL水分3次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入5%（质量分数）硫酸35mL，在沸水浴上加热10min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5%（质量分数）氢氧化钠溶液70mL中，在50°C左右抽滤，滤液加入活性碳0.5g脱色（5~10min），趁热抽滤。冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15%（质量分数）硫酸50mL中，抽滤，洗涤，干燥得对硝基苯甲酸。二、制取对氨基苯甲酸7.6g对乙酰氨基苯甲酸与60.8mlHCl混合倒入250ml圆底烧瓶中，回流（装置见图3），直至反应物溶解。加入38ml水。在溶液中滴加NH3-H2O直至pH~5。再加冰醋酸直至pH~6〜7。将溶液置于冰水中冷却结晶，抽滤（装置见图2）,得到对氨基苯甲酸。用红外灯干燥抽滤得到的固体，测熔点。三、制取对氨基苯甲酸乙酯将0.85g对氨基苯甲酸加入到11.5ml乙醇中，搅拌溶解，再冰水浴冷却至有沉淀。加入0.9mlH2SO4，再进行回流（装置见图3,其中圆底烧瓶用水浴加热）至温度下降。于溶液中加入10%碳酸钠至pH~9。将溶液加入分液漏斗中，在加入适量的乙酸乙酯。保留上层，下层放出。将下层转移至分液漏斗中在加入适量乙酸乙酯，萃取得上层。将两次得到的上层混合蒸馏（装置见图4）至温度下降。边往溶液中加入15ml水边冷水浴冷却。过滤对氨基苯甲酸乙酯，烘干，称重。

表一：实验结果数据记录与整理阶段1234产物对甲基乙酰苯胺对乙酰氨基苯甲酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸乙酯化学结构式o0戈eH□尹5NH2理论产量（g）14.95实际产量（g）0.15产率（%）96.659.111.817.6熔点（°C）149.0〜151.4186.8〜87.2〜87.4——熔点（C）文献值148.0〜151.0188-189187〜18891〜92一般的实验操作中产生的对产率的影响是所有的实验都不可避免的，如器材中的残留。因此接下去就只叙述除实验操作外的影响。对甲基乙酰苯胺产率=m（实际产量）/m（理论产量）*100%=14.4/14.9*100%~96.6%对甲基乙酰苯胺的产量与理论产量有一定的差距，分析损失的得率，其可能的原因是在合成对甲基乙酰苯胺的过程中反应不完全。对乙酰氨基苯甲酸产率=m（实际产量）/m（理论产量）*100%=7.8/13.2*100%〜59.1%对乙酰氨基苯甲酸的产量过低的原因可能是上一阶段的产物纯度不足，或者是因为高锰酸钾的用量过多使后续操作对对乙酰氨基苯甲酸的产率与质量都产生了影响。其中，盐酸酸化不足或过度酸化也有可能对结果产生影响。对氨基苯甲酸产率=m（实际产量）/m（理论产量）*100%=0.9/7.6*100%~11.8%制备对氨基苯甲酸时滴加NH3・出0和加冰醋酸时的用量对产率的影响很大。NH4Ac与NH・H20形成了缓冲体系，很难将酸度回调到晶体析出的最佳酸碱度。若碱加的过多了，晶体就较难析出了，产率就受到了影响。对氨基苯甲酸乙酯产率=m（实际产量）/m（理论产量）*100%=0.15/0.85*100%~17.6%前一阶段产物的纯度对这一阶段的产物有着影响，这是一定的。萃取的完整度也有一定的影响。蒸馏时若反应不完全则也会对产率产生影响。因为该反应是一比一反应，所以最终产率勺（实际产量）/m（理论产量）*100%=0.15/16・5*100%=0.9%红外光谱图分析接下去是对氨基苯甲酸乙酯的红外光谱图分析（附：对氨基苯甲酸乙酯红外光谱图）。由红外光谱图分析得，在3423.62与3344.59分别由一个峰，而且是强峰，因此产物中应有氨基。在3000到3100波数范围内有两个较弱的峰，可见应有苯环。而在1700波数附近，在1685.22处有一个强峰，显示应有羰基。在1281.20处有一个强峰，则产物中应有碳氧单键存在。1474.78处有一个弱峰，则产物中有乙基存在。综上所述，该产物是对氨基苯甲酸乙酯。总结与展望该实验主要分为四个阶段。第一阶段的目的是保护氨基，方便下一阶段氧化实验的进行。产物检验环节中将产物溶解时需要加热，且速度要快。因为乙醇易挥发。而过滤时用小棉花团而不用滤纸是为了减少损失。第二阶段在水浴加热时要注意控制温度。在进行点滴实验时应注意，若点滴周围有紫色圈（证明溶液中仍有高锰酸钾），则应在溶液中滴加乙醇直到有色圈消失，较好的是一开始就少加一些高锰酸钾，而我一开始高锰酸钾加入的有点多了，以至于点滴实验是紫色圈过浓，后来只有加入乙醇将多余的高锰酸钾反应完。此步反应中高锰酸钾的用量甚为关键，过少，反应不完全;过多，后处理繁琐，都将影响产品的产率和质量。有关资料显示，投料比为n(KMnO4):n(CH3C6H4NHC0CH3)=2.1：1时，对乙酰氨基苯甲酸的产率最高。因此此步高锰酸钾的用量应根据上步产品的量，具体计算得到，而不能一概加入。。在没配制高锰酸钾溶液之前先将高锰酸钾研磨成粉末状，将其溶解在沸水中，并置于热水浴中，这样既可以使KMnO4溶解充分，避免冲料，还可缩短反应的时间。接下来一步趁热过滤时应使用双层滤纸，以前实验时只用一层滤纸，滤纸很容易破裂。第三阶段中应注意对乙酰氨基苯甲酸与盐酸的混合比例为1：8而与水的使用比为1：5，我们实验时是根据各自产物的量而调节盐酸与水的用量的。第四阶段一开始溶解时，溶大部分即可，因为第三阶段产物可能混有杂质。还应注意分液漏斗的使用规范。加入浓硫酸时产生的沉淀应是对氨基苯甲酸硫酸氢盐。该实验经过酰化、氧化、水解和氧化得最终产物。实验过程中，有蒸馏、回流、过滤、点滴实验、水浴加热、萃取分液、抽滤等操作，有效地锻炼了我的实验操作能力和仪器的使用能力等，为以后的毕业论文的设计和将来开展科学研究工作打好基础。本综合实验多步骤合成苯佐卡因，得出了一些结论:•对乙酰氨基苯甲酸的合成，高锰酸钾的用量应根据上步产品的量，具体计算得出，而不能一概加入。•对氨基苯甲酸的合成，后处理时调酸碱性是此步反应的关键步骤。终点pH值为6.5时，对应产率最高，结晶也最易析出;改用精密pH试纸来判断，便于操作;若调到pH值为6.5时，晶体没能立即析出，应用冰浴骤冷或摩擦杯壁或放入晶种引发结晶，切忌再反复地调其酸碱性.•酯化反应时浓硫酸的用量应根据上步产品的量，具体计算得出，而不能一概加入。•制备对氨基苯甲酸时氨水不能过量。通过本课题的研究，我发现了自己还存在许多问题。首先是基本操作还是不够熟练。对于如何搭建装置还不熟练，不知道什么时候该加沸石，不清楚什么时候该用水浴加热，什么时候又不该用。诸多的实验问题，反映了我自身许多的问题，我不敢保证能立即全部将这些问题都改正过来，但我能保证从点滴做起，从细节做起。在以后的实验中进一步的熟练自己的基本操作，实验前尽量作好充分的准备，做好充分的预习。有不懂的问题适时的问老师，但不完全依靠老师。在实验过程中要及时发现问题，记录并解决问题。以求自己在以后实验中，技能更加熟练，分析能力有所提高。参考文献李华昌、符斌，实用化学手册[M],化学