糖尿病的临床用药

糖尿病的临床用药甘孜卫生学校内科教研组杨毅2015年6月糖尿病〔diabetesmellitus)是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷导致的以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征。导致碳水化合物、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢的紊乱。糖尿病的临床用药糖尿病患病率显著提高，在开展中国家表现更为突出。据WHO估计，全球目前糖尿病患者已超过1.9亿，到2025年将增加到3亿。糖尿病最多的国家是印度，其次是中国，第三是美国(6%)。发病率最高的是南太平洋岛国瑙鲁，50岁以上的人群几乎2个人就有1人患糖尿病。我国糖尿病发病率由来已久，0.67%(80年)上升至3.6%(96年)，中国现有糖尿病患者估计约4000万。我国DM患病率还会继续增加。1型糖尿病〔T1DM〕2型糖尿病〔T2DM〕特殊类型糖尿病妊娠糖尿病〔GDM〕糖尿病的分型根据1997年ADA建议，分为4个类型：一、1型糖尿病该型病情重、发病急、有酮症倾向；年龄主要是幼年及青少年，较瘦小。患者胰岛B细胞破坏引起胰岛素绝对缺乏。1.免疫介导糖尿病本型是由于胰腺B细胞发生细胞介导的自身免疫反响损伤而引起。自身免疫反响标志有：胰岛细胞自身抗体〔ICA〕胰岛素自身抗体〔IAA〕谷氨酸脱羧酶自身抗体〔GAD〕约85~90%的病例有一种或几种自身抗体阳性。2.特发性糖尿病较少见，具有1型糖尿病表现而无明显病因学发现,始终没有自身免疫反响的证据，胰岛素缺乏的表现明显，可频发酮症酸中毒。二、2型糖尿病〔占90％以上〕此类患者病情较轻，起病缓慢，肥胖者较多。主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。本型较少发生酮症酸中毒。有较强的遗传易感性。对磺脲类口服降糖药有效。三、特殊类型糖尿病

1.B细胞功能遗传性缺陷2.胰岛素作用遗传性缺陷胰岛素敏感性降低与受体缺陷有关。3.胰腺外分泌疾病如胰腺炎等引起的高血糖状态。4.内分泌疾病如肢端肥大症、柯兴综合症、甲亢等，可引起继发性糖尿病。四、妊娠期糖尿病〔GDM〕指妊娠期间发现的糖尿病或糖耐量减退，有糖尿病又合并妊娠者不包括在内。在怀孕的24-28周进行OGTT试验，符合糖尿病或糖耐量减退诊断标准者即诊断为妊娠糖尿病。在妊娠结束后6周按血糖水平再评估。糖尿病空腹血糖过高〔IFG〕糖耐量减低〔IGT〕正常血糖一、1型糖尿病1型糖尿病的发生应具备:易感基因和环境因素在易感基因和环境因素的共同作用下诱发胰岛B细胞自身免疫引起胰岛B细胞损伤。在环境因素中病毒感染是重要因素，病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病，也诱发自身免疫反响导致糖尿病。病因和发病机制

环境因素遗传因素免疫紊乱HLAII类基因-DR3和DR4病毒感染〔柯萨奇〕某些食物〔牛奶〕、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等〔+〕1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失1型糖尿病二、2型糖尿病1、遗传因素2型糖尿病具有更强的遗传倾向(较1型更明显)有糖尿病家族史的比无家族史的发病率明显增高，为后者的3~40倍。糖尿病患者遗传给下一代的不是病的本身，而是遗传易发生糖尿病的体质。单卵双生共显率(90～100％)2、环境因素〔1〕肥胖肥胖常常是糖尿病的早期状态，是重要的诱发因素，特别是中心型肥胖，是决定糖尿病危险因素的一个重要原因。〔2〕饮食饮食结构的改变，高脂、高热量、食物摄入的增加、营养过剩，成为糖尿病的发生因素。3.体力活动减少西方化的生活方式，上班路上缺乏体力活动，上班期间有自动化设施，业余时间看电视，家务劳动半自动化。4.应激状态随着社会开展人们承受的应激时机增多，易使人情绪紧张、波动，造成心理压力。胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：两个紧密相关的机制慢性高血糖症高胰岛素血症只作用于胰岛素不足

ß细胞功能衰竭高胰岛素血症体重增加只作用于胰岛素抵抗

餐后高血糖胰岛素抵抗胰岛素不足GrimaldiA.etal.,Lesdiabètes.Ed.Lavoisier,Paris(1995)遗传环境2型糖尿病2型糖尿病的发病机制正常胰岛素抵抗胰岛素分泌↓糖尿病基因糖尿病相关基因肥胖饮食活动年龄(岁)2030405060重点糖尿病可以表现为“三多一少〞。即多尿、多饮、多食和体重减轻。1型糖尿病患者三多一少病症明显。2型糖尿病患者起病缓慢，病症相对较轻甚至缺少病症。有的仅表现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。临床表现1、2型糖尿病的鉴别1型糖尿病2型糖尿病起病年龄青少年发病<30岁成人发病，>40岁起病方式多急剧，少数缓起缓慢而隐袭病症常典型，消瘦不典型或无病症，肥胖急性并发症自发性酮症倾向酮症倾向小，可有高渗性昏迷慢性并发症微血管病变为主大血管病变为主胰岛素及C肽低下或缺乏峰值延迟或缺乏自身抗体多阳性常为阴性胰岛素治疗反响依赖外源性胰岛素生存不依赖胰岛素，应用生存，对胰岛素敏感时对胰岛素抵抗糖尿病并发症的分类

急性慢性

大血管微血管酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒冠心病脑卒中外周血管病糖尿病肾病视网膜病变神经病变糖尿病并发症患病率0%5%10%15%20%25%30%35%40%糖尿病肾病足损害神经病变坏疽MAU蛋白尿心梗/脑卒中糖尿病酮症酸中毒〔DKA〕〔一〕诱因常见的诱因有感染、胰岛素治疗中断、饮食不当、创伤、手术、妊娠、分娩等。糖尿病急性并发症

〔二〕临床表现多数病人在病情严重时有多尿、多饮和乏力。随后出现食欲减退、恶心、呕吐。常伴有烦躁、呼吸深快、呼气中有烂苹果味。1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)或2.空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)或3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)儿童的糖尿病诊断标准与成人一致糖尿病诊断新标准〔1999WHO〕WHO推荐的血糖控制良好的标准空腹血糖〔FPG〕≤6.1mmol•L-1餐后血糖〔PPG〕≤8.0mmol•L-1老年DM患者一般要求空腹血糖〔FPG〕≤7.0mmol•L-1，餐后血糖〔PPG〕≤10.0mmol•L-1糖尿病的综合治疗糖尿病教育饮食治疗运动治疗药物治疗自我监测血糖原那么：早期、长期、综合治疗和个体化原那么目标：纠正代谢紊乱，防止和延缓并发症。综合性的治疗：饮食控制、运动、血糖监测、糖尿病教育和药物治疗。一、饮食治疗根底治疗措施，长期严格坚持1.总热量：理想体重×25-40kcal理想体重〔kg〕＝身高〔cm〕－1052.碳水化合物：占50-60%。产热4kcal/g.蛋白质：占15%，，动物蛋白1/3以上。产热4kcal/g。脂肪：占30%，9kcal/g。3.合理分配：分3餐或4餐，按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5分配二、运动治疗不宜参加比赛和剧烈的运动，应循序惭进。选择自已爱好的、适宜运动，如打网球、羽毛球、篮球、游泳、慢跑等、散步等。运动时间的安排，每天30~60分钟。运动强度以中等有氧运动为宜。

三.药物治疗胰岛素口服降糖药主要有5类：磺脲类双胍类a葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂。胰岛素胰岛素在糖尿病治疗中所发挥的作用是其他任何药物不可比较的。酸性蛋白质，由A、B两条链组成。目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。药理作用〔1〕对代谢的影响①糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。②脂肪代谢促进肝脏合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，减少脂肪酸和酮体的生成。③蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解；〔2〕促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用作用机制胰岛素＋胰岛素受体α亚单位→酪氨酸蛋白激酶→→→第二信使〔磷脂肌醇系统〕→细胞效应胰岛素的来源动物〔猪或牛〕胰岛素半合成人胰岛素：与人胰岛素结构完全一样。人胰岛素人胰岛素类似物：速效和超长效胰岛素人胰岛素较动物胰岛素的优点免疫原性小过敏反响少生物效价较高副作用少胰岛素的剂型1、正规胰岛素〔RI〕：皮下注射30～1h起效，顶峰2～4h，持续6～8h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。2、鱼精蛋白锌胰岛素〔PZI〕：仅皮下或肌肉注射。皮下注射4～6h起效，顶峰时间14～24h小时，持续36h。可与正规胰岛素混合。常用重组人胰岛素制剂及其效应时间

胰岛素制剂起效时间峰效时间持续时间速效(Lispro,Aspart)5~15分钟30~90分钟4~5小时短效人正规胰岛素30~60分钟2~3小时5~8小时中效含精蛋白：NPH含锌2~4小时2~4小时4~10小时4~12小时10~16小时12~18小时长效含锌UltralenteGlargine(Latus)6~10小时2~4小时稳定10~16小时无峰18~24小时20~24小时胰岛素的给药途径皮下注射最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。注意与进餐相配合一致。静脉给药只能用速效胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。肌肉肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，临床很少使用。

笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点剂量准确使用和携带方便注射无痛可克服患者对注射器的恐惧患者的依从性好胰岛素治疗的适应症1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗胰岛素治疗的方法替代治疗补充治疗使用原那么个体化，从小剂量开始〔皮下〕1型糖尿病：替代治疗2型糖尿病：补充治疗或替代治疗假设口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，初始剂量应减少。联合胰岛素治疗〔NPH)：初始剂量那么更小。胰岛素的副作用低血糖反响：多见于胰岛素剂量过大；未按时进餐；肝、肾功能不全的病人。皮下脂肪营养不良胰岛素过敏高胰岛素血症胰岛素抗药性胰岛素水肿：数日内可自行吸收体重增加：尤以老年2型糖尿病人多见口服降糖药针对葡萄糖产生过多的药物

1、α-葡萄糖苷酶抑制剂2、糖异生抑制剂针对胰岛素缺乏的药物1、β细胞修复剂或再生剂2、胰岛素制剂3、胰岛素降解抑制剂4、胰岛素促泌剂〔1〕磺脲类药物〔2〕苯丙酸衍生物〔3〕氨基酸衍生物〔4〕类胰高糖素肽-1针对胰岛素抵抗的药物1、噻唑烷二酮类〔胰岛素增敏剂〕2、双胍类药物3、胰岛素受体冲动剂4、L-酪氨酸衍生物5、化学元素常用口服抗糖尿病药物的分类促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂磺脲类降糖药〔SUs〕餐时血糖调节剂〔瑞格列奈、那格列奈〕促进外周组织增加葡萄糖利用的药物双胍类〔二甲双胍〕抑制肠道葡萄糖吸收的药物α-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂〔TZDs〕噻唑烷二酮类，双胍类胰岛素促泌剂通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果SUs

临床使用已有数十年的历史，种类较多。SU是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物之一。餐时血糖调节剂新型降糖药----那格列奈、瑞格列奈药名mg/片用量mg每日服药次数半衰期小时作用时间甲磺丁脲50015002-33～286-8格列本脲2.52.5-101-31016-24格列奇特40，8080-1601-310～1212-24格列吡嗪2.5，55-201-377-24格列喹酮3060-1201-31～28-10格列美脲1，2，31-615～924常用的磺脲类药物磺脲类药物的降糖机制胰腺内作用机制：促使β细胞ＡＴＰ敏感的钾离子〔Ｋ+ＡＴＰ〕通道关闭，是刺激胰腺β细胞释放胰岛素的主要机制；胰腺外作用机制：

增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。格列美脲的特点格列美脲与受体呈“开-关〞式的结合与解离胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的时机及严重程度低于其他SU拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性磺脲类药物适应症可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药；老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；轻－中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中－长效类药物〔如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片〕。FPG＜13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反响良好磺脲类药物使用方法适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选小剂量起步餐前服用〔餐前半小时〕剂量随血糖变化调整可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用禁忌症1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。副作用低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高龄，饮酒，肝／肾疾病，多种药物相互作用。体重增加其他不良反响：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹对心血管系统的可能影响：影响缺血预适应缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能其生理根底为心肌细胞KATP的激活，通道开放磺脲类降糖药的药理作用为关闭β细胞膜上的KATP不同的磺脲对心肌细胞的关闭作用有差异：格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对β细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种磺脲类药物原发失效指应用SU三个月，血糖无明显下降。排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因，即选择了β细胞功能已明显衰退的糖尿病患者〔包括T1D和T2D患者〕SU继发失效指使用SU至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下〔排除原发失效〕，SU已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍>10mmol/L，GHbA1c>9.5%。继发失效的大局部原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐开展的过程，导致β细胞功能进行性减退。继发失效常见原因患者的因素：饮食依从性差、服药方式的错误、生活方式的改变和精神压力增大等。疾病的因素：选择了某些β细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病。合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染等。治疗的因素：长期接触大剂量的SU，β细胞对SU产生“抵抗〞、高血糖降低药物的吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。餐时血糖调节剂Repaglinide(瑞格列奈)

Nateglinide(那格列奈)适应症正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者；不能固定进食时间的患者。用法及用量“进餐服药，不进餐不服药〞，采用灵活的给药方式；它可以单独使用，也可与除SU外的其它口服降糖药或胰岛素合用。初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总的最大剂量为不超过16mg。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。副作用耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重；低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU那么趋于晚上发生。抑制肝葡萄糖生成的药物双胍类药物作用机制抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。改善周围组织〔骨骼肌、脂肪组织〕对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常适应症2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；在不稳定型〔脆型〕糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制二甲双胍禁忌症糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗；严重肝病〔如肝硬化〕、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。妊娠期妇女；年龄>65岁；进食过少的患者。有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。由于抑制线粒体的氧化复原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。

二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用控制血糖

不增加体重不产生低血糖无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性肝脏：降低空腹血糖肌肉：帮助保持一整天的血糖水平降低多种心血管危险因素

脂质异常

血凝异常直接血管作用减少碳水化合物吸收的药物糖苷酶抑制剂阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶〔麦芽糖酶、蔗糖酶〕米格列醇：同上作用机制可逆性〔竞争性〕抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖顶峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小肠上段，持续约4-6小时。对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖适应症空腹血糖在6.1-7.8mmol•L-1、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI的最正确适应症空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2D的发生副作用常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反响，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。TZDs是80年代初研制环格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO)

统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones)胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类〔TZDs)降糖作用：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ〔PPARγ〕后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。非降糖作用