2 局部麻醉药和镇痛药d

麻醉药的作用某些神经〔中枢或外周〕的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失抑制神经系统选择性可逆适于外科手术第二章局部麻醉药和镇痛药1846年前的外科手术为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完切除乳房半分钟膀胱取石一分钟精选ppt麻醉药的分类全身麻醉药

作用于中枢神经系统，使意识、感觉、反射暂时消失，痛觉消失，骨骼肌松弛；局部麻醉药

局部感觉消失，意识清醒；

局部麻醉药

LocalAnesthetics局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛局部麻醉药作用机理降低神经细胞兴奋性阻断钠离子传导,发挥作用精选ppt盐酸普鲁卡因

ProcaineHydrochloride盐酸奴佛卡因一、酯类1、结构与命名4-氨基苯甲酸-2-〔二乙氨基〕乙酯盐酸盐4-Aminobenzoicacid2-〔diethylamino〕ethylestermonohydrochloride苯甲酸氨基醇结构特点构成酯的两局部精选ppt2、发现从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例可卡因1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine1884年作为局部麻醉药正式应用于临床精选ppt可卡因的缺点具有成瘾性及其它一些毒副反响致变态反响性组织刺激性及水溶液不稳定等价格高结构简化，寻找更好的局部麻醉药可卡因的结构剖析苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性水解得爱康宁〔Ecgonine〕、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失精选ppt可卡因的结构简化甲氧羰基不是活性所必须的基团由莨菪酮还原成酯的托哌可卡因具有局麻活性精选ppt简化爱康宁的结构合成的a-优卡因和β-优卡因，都具有局部麻醉作用莨菪烷双环结构非必要苯甲酸酯类的研究1890年证实对氨基苯甲酸乙酯〔苯佐卡因〕具有局部麻醉作用启示人们Benzocaine和Cocaine在结构上有某种联系精选ppt氨基苯甲酸酯类的研究氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用奥索卡因〔Orthocaine〕和新奥索仿〔OrthoformNew〕溶解度较小，不能注射；假设制成盐酸盐又酸性太强，也不能使用苯甲酸酯类的研究合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯考虑到Cocaine分子中醇胺的存在在1904年得到Procaine精选ppt3、临床应用Procaine至今仍为临床广泛使用的局部麻醉药具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性

用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法精选ppt4、合成氧化反应鉴别反应水解反应5、理化性质精选ppt1〕氧化反响氧化变色〔芳伯氨基〕影响因素：温度、氧、紫外线、金属离子；

2〕水解反响酸、碱和体内酯酶均能促使水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，PH3~3.5稳定；

精选ppt6、体内代谢水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇

前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出后者30%随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出

7、Procaine的结构改造水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短精选ppt各种普鲁卡因的衍生物苯环上的变化碳链的变化氨基侧链的变化苯环上的变化位阻酯基的水解减慢局部麻醉作用增强精选ppt酰胺类酰胺键代替酯键氨基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一局部盐酸利多卡因1、结构与命名N-〔2，6-二甲苯基〕-2-〔二乙氨基〕乙酰胺盐酸盐一水合物精选ppt2、结构特点酰胺键较酯键稳定两个邻位均有甲基，具空间位阻使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解体内酶解的速度比较慢Lidocaine较Procaine作用强，维时长，毒性大3、作用

作用强，时间长，具有局麻和抗心律失常作用

精选ppt利多卡因也是心血管系统药物Lidocaine还具有抗心律失常作用，尤其对室性心律失常疗效较好1960年以后，静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏钠离子通道阻滞剂4、合成精选ppt5、其它酰胺类局部麻醉药丙胺卡因吡咯卡因甲哌卡因布比卡因（长效、强效）硫卡因和普鲁卡因胺〔Thiocaine〕的局部麻醉作用比Procaine大2倍〔Procainamide〕的局部麻醉作用仅为Procaine的1%，主要用于治疗心律不齐精选ppt三、其它类用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也具有局麻活性氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类脒类〔一〕氨基酮类

盐酸达克罗宁精选ppt法立卡因〔二〕氨基醚类二甲异喹和普莫卡因精选ppt〔三〕氨基甲酸酯类地哌冬和卡比佐卡因〔四〕脒类非那卡因精选ppt镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等第2节镇痛药麻醉性镇痛药〔NarcoticAnalgesics)麻醉作用及成瘾性联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品〔吗啡、可卡因、大麻〕精选ppt一、吗啡及其衍生物

典型药物结构改造及衍生物构效关系〔一〕典型药物

吗啡Morphine1、结构特点1)母核为多氢菲；2)由五个环组成；3)两个羟基；4)有五个手性碳；〔5，6，9，13，14〕,天然品为左旋.精选ppt环的并合B/C环顺式C/D环反式C/E环顺式1〕酸碱性(1)Morphine为两性物质叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0

(能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐)(3)位酚羟基显弱酸性

(3.1)pKa9.9(3.2)可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解3、理化性质精选ppt2〕氧化反响含酚及氮杂环易被氧化吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色生成毒性较大的伪吗啡〔双吗啡〕和N-氧化吗啡空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反响

4、代谢N脱甲基变为去甲基吗啡

去甲基吗啡活性低、毒性大

20%为游离型主要经肾脏排出精选ppt5、作用作用阿片受体而发挥镇痛、镇咳和镇静作用；用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性；

〔二〕结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用精选ppt1〕羟基的改造(1)C3OH甲基化可待因镇痛作用弱，临床最有效的镇咳药之一，轻度成瘾性；(2)C3、C6OH乙酰化海洛因镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；(2)C7、C8双键复原氢吗啡酮镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；可待因海洛因(3〕氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代，拮抗活性增加；〔3-5碳取代基〕(4)烯丙吗啡〔纳洛啡〕，双重作用，镇痛作用较弱，主要用于解救吗啡中毒；(5)纳洛酮，阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；精选ppt4〕C6、C14之间引入桥基作用增强埃托啡、二氢埃托啡镇痛作用增强；丁丙诺啡〔叔丁啡〕长效拮抗性镇痛药，无成瘾性和明显副作用二丙诺啡〔二甲啡〕纯拮抗剂；二氢埃托啡丁丙诺啡总结：冲动剂：有镇痛作用，有成瘾性；镇痛药、吗啡、海洛因、埃托啡；拮抗剂：无镇痛作用，无成瘾性；解救吗啡类中毒，纳洛酮、二甲啡；双重作用药物〔拮抗性镇痛药，局部冲动剂,混合型冲动-拮抗剂〕：有镇痛作用，成瘾性无或很低；非成瘾性镇痛药烯丙吗啡、丁丙诺啡；

精选ppt〔三〕镇痛药的结构特征〔构效〕分子中有一平坦的芳环；有一碱性中心，能在生理pH下大局部电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面上；有哌啶或类似于哌啶的空间结构烃基突出于平面的前方。受体平坦的结构镇痛药平坦的芳环

阴离子部位方向适宜的空穴，与哌啶环相适应碱性中心，能在生理pH下大局部电离为阳离子，

有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突出于平面的前方三点结合的受体图象精选ppt镇痛药的构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮精选ppt二、合成镇痛药分类哌啶类哌替啶，芬太尼氨基酮类〔开链〕美沙酮，右丙氧芬吗啡烃类布托啡诺苯吗喃类喷他佐辛其他布桂嗪，曲马多〔一〕哌啶类

盐酸哌替啶〔杜冷丁〕1、结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐精选ppt结构特点相当于MorphineA、D环类似物2、合成

精选ppt水解性〔酯〕酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏3、理化性质4、代谢N去甲基，酯水解主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大精选ppt5、作用本品为阿片受体冲动剂用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为Morphine的1/4成瘾性亦弱，不良反响少起效快，作用时间短口服效果较Morphine好具解痉作用6、同类药物氮原子上基团改变

酯基的改变

环上取代基的引入等阿尼利定芬太尼精选ppt〔二〕氨基酮类

盐酸美沙酮盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮1、结构命名4，4-二苯基-6-〔二甲氨基〕-3-庚酮盐酸盐结构特点开链化合物具与Morphine的哌啶环(D)相似构象羰基碳带局部正电荷与氮上独电子对有亲核性精选ppt2、旋光性一个手性碳镇痛活性：左旋体〔[]-145°〕>右旋体用外消旋体3、作用为阿片受体冲动剂镇痛效果比Morphine、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用作用特点：毒性较大有效剂量与中毒剂量比较接近，平安度小成瘾性较小临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗〔脱瘾疗法〕精选ppt〔三〕吗啡烃类结构特点：保存吗啡的A,B,C,D环左啡诺〔左啡烷〕镇痛作用强于吗啡；布托啡诺(丁啡喃)第二代混合型冲动拮抗剂；(四)苯吗喃类

喷他佐辛Pentazocine镇痛新精选ppt母环3-苯并吖辛因1、结构特点保存吗啡结构中的A，B，D三环精选ppt2、光学活性三个手性碳，具旋光性〔1〕左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍〔2〕环上6，11位甲基呈顺式构型用消旋体3、作用阿片受体局部冲动剂大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用用于镇痛镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine的三倍副作用小，成瘾性小第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药精选ppt4、结构改造变换氮原子上的取代基三、内源性镇痛性物质阿片受体的发现提示脑内可能存在着内源性镇痛性物质脑啡肽1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽〔Enkephalins〕亮氨酸脑啡肽〔L-enkephalin〕甲硫氨酸脑啡肽〔M-enkephalin〕精选ppt内啡肽〔Endorphins〕拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用随后又在垂体中别离出-内啡肽〔-endorphin〕和强啡肽A〔DynorphinA〕现已发现与Morphine作用相似的肽类20多种结构分析脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构精选ppt镇痛药研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点新镇痛药靶点的研究谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点可望得到新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反响精选ppt解热发热：细菌病毒感染→中性粒细胞产生释放内热原→CNS下丘脑→体温调节中枢→PG合成释放↑→体温调定点提高→产热增加散热减少→体温↑发热第一节解热镇痛药解热作用：作用于下丘脑的体温调节中枢，抑制PG合成，使发热的体温降至正常镇痛疼痛：组织受损或炎症时，局部产生释放缓激肽，作用于痛觉感受器，引起疼痛。PG显著增加痛觉感受器对缓激肽敏感性，对炎性疼痛起到放大作用精选ppt镇痛镇痛作用：作用于外周神经系统，抑制炎症局部PG合成,降低痛觉感受器对致痛物质敏感性，缓解炎性疼痛对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用不能代替吗啡类镇痛药解热镇痛药与镇痛药比较精选ppt作用靶点前列腺素〔Prostaglandine，PG〕作用机理：抑制Prostaglandine的生物合成实验依据：在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行解热镇痛药的分类水杨酸类阿司匹林解热、镇痛、抗炎、抗凝血苯胺类扑热息痛解热、镇痛吡唑酮类安乃近解热、镇痛、抗炎精选ppt代表药物〔一〕水杨酸类阿司匹林Aspirin〔乙酰水杨酸〕1、化学名：2-〔乙酰氧基〕苯甲酸作用靶点不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2〔TXA2〕的合成-具有强效的抗血小板凝聚作用老药新用途用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究还说明：对结肠癌有预防作用其应用范围不断被拓展精选ppt不良反响对胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指肠出血等症游离羧基存在将Aspirin制成前药〔盐、酰胺或酯〕3、结构修饰：

成盐药物水溶性↑阿司匹林铝〔肠吸收〕赖氨匹林〔可注射〕前药成酯贝诺酯〔扑炎痛〕成酰胺乙氧苯酰胺〔中性对胃无刺激性〕精选ppt氟苯柳5位引入含氟取代基，增强消炎镇痛作用，刺激小，作用时间长；

精选ppt4、构效关系羧基阴离子是活性的必要结构酸性降低，保持镇痛作用，但抗炎活性减少。换成酚羟基可影响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位精选ppt5、制备

杂质SalicylicAcid：未反响的原料产品储存水解产生

鉴别：与铁盐产生紫堇色限量检查：硫酸铁胺精选ppt过敏性杂质：乙酰水杨酸酐含量不超过0.003%〔W/W〕时，那么无影响限量检查其他杂质〔酯类杂质〕药典规定应检查碳酸钠中不溶物精选ppt6、代谢阿司匹林→水杨酸→水杨酰甘氨酸水杨酸葡萄糖醛酸精选ppt对乙酰氨基酚〔扑热息痛〕Paracetamol

1、化学名：N-〔4-羟基苯基〕乙酰胺；2、发现乙酰苯胺〔退热冰，毒性大，高铁血红蛋白血症和黄疸〕

对乙酰氨基苯乙醚〔非那西丁，毒副作用大，肾毒性胃癌视网膜毒性〕

对乙酰氨基酚〔毒性低，非那西丁的体内代谢产物〕精选ppt3、性质1〕水解：生成对氨基酚2〕鉴别反响水溶液与三氯化铁溶液反响，呈蓝紫色其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反响后，再与碱性-萘酚反响，呈红色。此为水解产物对氨基酚的重氮化偶合反响精选ppt3、代谢精选ppt毒性代谢物：乙酰亚胺醌精选ppt4、合成主要杂质：对氨基酚与亚硝酰铁氰化钠试液呈色5、作用：解热、镇痛、无抗炎对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性精选ppt抗炎药物的作用治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病第二节非甾体抗炎药甾体抗炎药精选ppt分类3，5-吡唑烷二酮类保泰松，羟布宗；邻氨基苯甲酸〔芬那酸〕类甲芬那酸，吲哚乙酸类吲哚美辛，芳基烷酸类芳基丙酸类布洛芬苯乙酸类双氯酚酸钠1，2苯并噻嗪〔昔康〕类吡罗昔康，选择性COX-2抑制剂精选ppt一、吡唑酮类羟布宗〔羟基保泰松〕1、化学名：4-丁基-1-〔4-羟基苯基〕-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮2、发现安替比林氨基比林安乃近保泰松羟布宗精选ppt3、理化性质1〕酸性3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系二羰基增强4-位的氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液2〕鉴别酸水解后重排，呈芳伯氨反响〔重氮化偶合〕精选ppt4、构效关系精选ppt二、邻氨基苯甲酸〔灭酸〕类甲芬那酸

1、化学名：N-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸2、发现采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物较Salicylicacid类药物并无明显的优点精选ppt3、结构特点苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻，可能更适合于抗炎药物受体的要求4、构效关系氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置换，活性降低。若将氨基移到羧基的对位或间位，与SalicylicAcid结构相似性降低，活性消失。精选ppt5、同类药物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸6、临床作用用于风湿性和类风湿性关节炎抗炎活性约为保泰松的1.5倍甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的25倍精选ppt三、吲哚乙酸类吲哚美辛〔消炎痛〕

Indometacin1、化学名：2-甲基-1-〔4-氯苯甲酰基〕-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸精选ppt2、发现5-羟色胺〔Serotonin，5HT〕为炎症的化学致痛物质5HT的体内生物来源与色氨酸〔Tryptophan〕有关发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin精选ppt3、理化性质1，酸性2，水解性1〕、酸性pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液2〕、水解性可被强酸或强碱水解水溶液在pH2~8时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感精选ppt4、作用强力的镇痛消炎药药效约为Phenylbutazone的25倍解热作用强于Aspirin和Paracetamol镇痛作用为Aspirin的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重5、衍生物齐多美辛〔Zidometacin〕为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低精选ppt四、芳基丙酸类

布洛芬1、化学名：2-〔4-异丁基苯基〕丙酸，又名异丁苯丙酸；精选ppt2、发现研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强4-异丁基苯乙酸〔Ibufenac〕首先应用于临床大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低为临床常用的镇痛消炎药，即Ibuprofen精选ppt3、理化性质1〕酸性〔pKa5.2)：易溶于氢氧化钠及碳酸钠2〕鉴别反响：异羟肟酸铁盐反响3〕体内消旋：S〔+〕异构体活性强；R〔-〕异构体在体内转化为S〔+〕异构体，药用外消旋体？精选ppt4、合成精选ppt5、衍生物

萘普生Naproxen

药用S(+)异构体萘丁美酮非酸性非甾体抗炎药它的胃肠道刺激作用最小前药，体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活精选ppt五、苯乙酸类

双氯芬酸钠DiclofenacSodium〔双氯灭痛〕作用：用于类风湿关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起的发热。机制：抑制花生四烯酸环氧酶抑制脂氧酶，白三烯减少作用于花生四烯酸，使其数量减少代谢：4-OH构效：两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非共平面精选ppt六、1，2苯并噻嗪〔昔康〕类吡罗昔康Piroxican〔炎痛喜康〕2-甲基-4-羟基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物精选ppt活性抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强，与Indometacin相似镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬、Phenylbutazone强。与Aspirin相似，低于Indometacin。作用靶点Piroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放，它也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制Prostaglandins的生物合成精选ppt构效关系R1为甲基时，活性最强此类药物多显酸性，其pka值在4~6之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定。精选ppt类似药物精选ppt七、选择性COX-2抑制剂

1991年发现，COX至少有两种亚型存在，即COX-1和COX-2，而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2，不良反响那么是抑制了COX-1COX-1与COX-2COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能保持胃粘膜的完整性和稳定性COX-2是一个诱导酶在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无；但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反响和组织损伤。精选ppt特异性COX-2抑制剂塞来西布〔西乐葆〕

罗非昔布〔万络〕塞来昔布CelecoxibCelebrex塞来西布西乐葆精选ppt结构与命名4-[5-〔4-甲基苯基〕-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺〔4-[5-〔4-Methylphenyl〕-3-trifluromethyl-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide〕精选ppt作用对COX-2的抑制作用是COX-1的400倍缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛胃肠道不良反响较传统的非甾类抗炎药少对磺胺过敏的病人禁用含磺胺结构精选ppt第1节镇静、催眠和抗焦虑药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。2021年有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万目前，我国的失眠人数已达120~140万，发病率为10%~20%。催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉、抗惊厥）过量死亡（自杀）精选ppt镇静催眠药的分类按化学结构分为三类巴比妥类异戊巴比妥，苯巴比妥苯二氮卓类地西泮，阿普唑仑其它唑吡坦水合氯醛一、巴比妥类药物巴比妥类结构通式典型药物〔异戊巴比妥〕其他巴比妥类药物巴比妥类构效关系精选ppt〔一〕巴比妥结构通式环丙二酰脲衍生物5位双取代精选ppt〔二〕典型药物异戊巴比妥Amobarbital1、结构与命名5-乙基-5-〔3-甲基丁基〕-2，4，6-〔1H，3H，5H〕嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-〔1H，3H，5H〕-pyrimidinetrione在环系上为了提供结构特征而添加的氢〔不是结构位置上的那一个〕。由定位号和H，加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面

精选ppt2、发现巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究约50种在市面上销售3、合成反向合成法类型反响法精选ppt巴比妥类药物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法R1,R2不同时，先引入较大取代基精选ppt4理化性质-酸性

烯醇互变，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液；异戊巴比妥弱酸性，不溶于水；异戊比妥钠碱性，溶于水，有引湿性，可作注射用药；异戊巴比妥钠与酸反响水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出Amobarbital沉淀。-H2CO3的pKa值3.9，6.35-异戊巴比妥的pKa7.9精选ppt水解性酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解为防止注射剂水解失效须制成粉针剂，临用时溶解5、作用作用于网状兴奋系统的突触传递过程通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用中等时效精选ppt6、药物代谢多在肝脏代谢1〕5位取代基的氧化2〕环的水解氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外〔三〕常见巴比妥类药物〔分类〕 长时 巴比妥苯巴比妥

t1/2=6~8hr镇静、催眠、抗癫痫中时 异戊巴比妥环己巴比妥t1/2=3~6hr镇静、催眠、麻醉前给药短时司可巴比妥戊巴比妥t1/2=3hr镇静、催眠、麻醉前给药超短时己锁巴比妥硫喷妥钠t1/2数分钟催眠、静脉麻醉 精选ppt长效巴比妥巴比妥苯巴比妥中效巴比妥异戊巴比妥环己巴比妥精选ppt短效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥超短效巴比妥己锁巴比妥硫喷妥钠精选ppt〔四〕巴比妥药物的构效关系解离常数〔pKa〕脂水分配系数〔lgP〕体内的代谢过程理化性质构效关系作用强弱和快慢与药物的理化性质〔pKa,lgP〕有关作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基)有关1〕氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；2〕氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3〕5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长；为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。精选ppt药物的分子和离子形式应有适当的解离度〔pKa〕以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用在生理pH下，Pka越大，分子离子比越大，药物越易吸收；脂水分配系数与药效的关系药物具有一定的脂水分配系数

保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜精选ppt巴比妥酸无镇静催眠作用当5位次甲基上的两个氢原子被取代后才呈现活性起效快的结构特点在酰亚胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。HexobarbitalpKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快假设在2个氮原子上都引入甲基，那么产生惊厥作用ThiopentalSodium将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快速效、短效全麻药精选ppt代谢与药物持续作用时间易代谢

药物作用时间短不易代谢

药物作用时间长中效短效超短效精选ppt短效巴比妥的结构特点5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速主要以代谢产物形式排出体外镇静、催眠作用时间短精选ppt法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症

自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。苯巴比妥用于癫痫的疗效是没有争议的，但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。精选ppt〔一〕发现氯氮卓(利眠宁，Chlordiazepoxide〕第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物；分子中氧和脒结构，不是活性的必要局部。结构简化发现地西泮二、苯二氮卓类药物〔二〕典型药物〔安定、苯甲二氮卓〕地西泮Diazepam精选ppt1、结构与命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1H，3H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one指示氢〔标氢〕-2H-置于环系前，表示环上饱和元素的位置2H-1,4二氮卓2H-1,4苯并二氮卓精选ppt标氢〔指示氢〕Indicatedhydrogen1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯指示氢vs添加氢在环系上为了提供结构特征而添加的氢由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面

由定位号和H置于环系之前确定环上饱和元素位置精选ppt结构特点苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核2、合成精选ppt3、理化性质-水解性具酰胺及烯胺结构1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆；精选ppt可逆性水解〔4，5位〕在体温和酸性条件下，4、5位间开环；在中性和碱性时，重新环合；胃内水解，肠内环和，不影响生物利用度；前体药物RO-7355地西泮的水溶性前体药物在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用精选ppt4、作用安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用

主要用于治疗神经官能症作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用，平安范围大目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物5、作用机制中枢的苯二氮卓受体分布与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸〔GABA〕的GABA受体的分布根本一致增强GABA神经传递功能和突触抑制效应还能增强GABA与GABA受体相结合的作用GABA受体是氯离子通道的门控受体当GABA与受体结合时，Cl-通道开放，Cl-内流使神经细胞超极化，产生抑制效应精选ppt6、代谢在肝脏进行官能团化反响代谢产物有活性N1去甲基〔NHCH3〕去甲地西泮C-3的羟基化替马西泮〔去甲羟安定〕

奥沙西泮精选ppt其它苯二氮卓类镇静催眠药物地西泮替马西泮奥沙西泮精选ppt溴替唑仑三唑伦三唑仑Triazolam1，2位有强的吸电子基团〔三唑环等〕水解反响几乎都在4，5位上进行精选pptTriazolam结构类似的药物艾司唑仑（舒乐安定）阿普唑仑（佳静安定）

〔四〕构效关系1〕七员亚胺内酰胺环是活性必需的；2〕1位氮上以长链烃基取代，可延长作用时间〔氟托西泮〕；3〕7位引入吸电子基，活性明显增强〔硝西泮〕；4〕2’位引入吸电子基，活性明显增强〔氟地西泮〕；5〕1，2位并入三唑环稳定性，药物与受体亲和力增加，活性增强〔三唑仑，阿普唑仑〕；6〕4，5位被双键饱和或并入四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作用〔美沙唑仑〕；精选ppt三、其他镇静催眠药左匹克隆Zopicloneψ1受体选择性拮抗剂，无耐受性和成瘾性第二节抗癫痫药癫痫病理大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散癫痫的分类大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态抗癫痫药的作用

用于防止和控制癫痫的发作精选ppt抗癫痫药物分类〔化学结构〕环内酰脲类巴比妥类苯巴比妥氢化嘧啶二酮类扑米酮

乙内酰脲类苯妥英钠恶唑酮类三甲双酮丁二酰亚胺类

乙琥胺

苯并氮卓类苯二氮卓类地西泮二苯并氮杂卓类卡马西平其它类丙戊酸钠、普罗加比

精选ppt一、环内酰脲结构类巴比妥类

苯巴比妥精选ppt苯妥英钠PhenytoinSodium大伦丁钠〔DilantinSodium〕1、结构和命名5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedioneSodium2、理化性质酸性水解性鉴别反响精选ppt1〕酸性烯醇互变显酸性，与钠成盐；

苯妥英弱酸性，不溶于水；苯妥英钠碱性，溶于水；空气中易吸收CO2，析出苯妥英2〕水解性水解〔环状酰脲结构〕与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。〔可供鉴别〕精选ppt3、体内代谢主要被肝微粒体酶代谢；是肝酶的强诱导剂，可使合并应用的药物代谢加快，血药浓度降低；苯环羟化反响；约20%以原形由尿排出；精选ppt4、作用治疗癫痫大发作和局部性发作的首选药但对小发作无效卡马西平Carbamazepine酰胺咪嗪二苯并氮杂卓类二、二苯并氮卓类1、结构和命名5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺5H-Dibenz[b，f]azepine-5-carboxamide

精选ppt结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物二个苯环通过烯键相连形成共轭体系具有尿素的结构2、合成精选ppt3、理化性质稳定性鉴别反响1〕稳定性在枯燥状态及室温下较稳定片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3，可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致长时间光照，固体外表由白变橙黄色，避光保存2〕鉴别反响乙醇溶液在235和285nm有最大吸收；

精选ppt4、体内代谢5、作用用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作精选ppt6、相关药物10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine的耐受性更好三、其他类

丙戊酸钠SodiumValproate广谱抗癫痫药精选ppt普罗加比ProgabideHalogabide；GabreneProgabide的结构特点精选ppt载体联结前药由一个活性药物〔原药〕和一个可被酶除去的载体局部联结的前药通常在体内经酶水解释放出原药前药的作用

二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用GABA精选ppt作用作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速精选ppt血脂(Blood-Lipid)血浆或血清中所含的脂质主要有胆固醇、甘油三酯和磷脂第1节降血脂药物与载脂蛋白所形成脂蛋白

乳糜微粒〔CM〕极低密度脂蛋白〔VLDL〕低密度脂蛋白〔LDL〕高密度脂蛋白〔HDL〕预防高脂血症引起高脂血症精选ppt血脂Blood-Lipid脂代谢失常高脂血症血浆胆固醇>230mg/100ml甘油三酯>140mg/100ml加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理根底精选ppt调血脂药物分类降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物羟甲戊二酰辅酶A复原酶抑制剂新伐他丁、洛伐他丁阴离子交换树脂〔促进胆酸排出〕消胆胺、降胆宁植物固醇类〔与胆固醇竞争吸收位置〕β-谷固醇降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物烟酸类烟酸苯氧基烷酸类吉非罗齐羟甲戊二酰辅酶A复原酶抑制剂影响胆固醇和甘油三酯代谢药物一、苯氧烷酸类

吉非贝齐Gemfibrozil精选ppt1、结构与化学名2，2-二甲基-5-〔2，5-二甲基苯氧基〕戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid结构特点羧基药物降脂活性作用的必要条件戊酸的衍生物脂肪酸芳基精选ppt2、发现胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以到达降低胆固醇的目的最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用发现-筛选结果对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选作用最为显著的是Clofibrate不良反响较多长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率目前临床上已比较少用

氯贝丁酯精选ppt发现-Gemfibrozil应用于临床的约30个Gemfibrozil代表非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。3、合成丙二酸二乙酯合成法精选ppt4、其他苯氧烷基酸类药物利贝特、双贝特二、烟酸及其衍生物烟酸Nicotinicacid，早期临床应用，但现在实际应用不多。烟醇Nicotinicacid的复原产物生物前体前药在体内可被生物氧化为Nicotinicacid而起作用不适反响较少精选ppt其他同类药物阿西莫司烟酸衍生物不适反响较少三、羟甲戊二酰辅酶A复原酶抑制剂内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成羟甲戊二酰辅酶A复原酶是合成全过程中的限速酶，为体内合成胆固醇的关键一步洛伐他丁

Lovastatin精选ppt1、发现1976年从桔青霉菌的培养提取物中发现了美伐他汀〔Compactin〕抑制HMGCoA复原酶，能明显降低血浆胆固醇精选ppt从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin1987，Merck公司将其上市Lovastatin的甲基化衍生物Simvastadin对药物的疗效和作用机制进行了研究洛伐他丁辛伐他丁精选ppt年销售额排行2辛伐他丁3976.1〔M$)7阿托伐他丁钙2200.0〔M$)11普伐他丁钠1643.0〔M$)33普伐他丁940.0〔M$)45洛伐他丁745.0〔M$)精选ppt2、代谢Lovastatin是前药

在体内水解为羟基酸衍生物有抑酶活性Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物3、作用机制抑制HMG-CoA复原酶，使内源性胆固醇合成受阻。4、其他同类药物美伐他汀、辛伐他汀前药普伐他汀非前体药物阿托伐他汀、氟伐他汀全合成品精选ppt5、开展方向天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反响化学结构复杂异构体多,合成不易开发结构简单、平安有效的HMG-CoA复原酶抑制剂氟伐他丁钠盐对氟苯基取代的吲哚环系统氟伐他丁能直接抑制肝脏的HMG-CoA复原酶精选ppt抗心律失常药分类Ⅰ类钠通道阻滞剂奎尼丁、利多卡因、普鲁帕酮Ⅱ类β受体阻断剂普萘洛尔Ⅲ类延长动作电位时程的药物〔钾通道阻滞剂〕盐酸胺碘酮Ⅳ类钙拮抗剂盐酸维拉帕米、地尔硫卓第2节抗心律失常药物一、钠通道阻滞剂膜稳定剂〔Membrane-DepressenDrugs〕快通道阻滞剂分类Ⅰa奎尼丁、普鲁卡因胺Ⅰb利多卡因、美西律Ⅰc普鲁帕酮、氟卡尼精选ppt普鲁卡因胺研究局麻药是偶然发现1、发现局部麻醉药和抗惊厥药1972年发现抗心律失常作用属于Ib抗心律失常药盐酸美西律MexiletineHydrochloride慢心律、脉律定精选ppt2、用途 用于各种室性心律失常如过早搏动、心动过速尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术所引起者。3、同类药物利多卡因妥卡胺钠通道阻滞剂治疗各种室性心律失常也是局部麻醉药

作用机制相似、作用部位不同精选ppt二、钾通道阻滞剂抑制K+外流，延长心肌细胞动作电位时程

使心律失常消失，恢复窦性心律称为延长动作电位时程药物又称复极化抑制药钾离子通道广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道钾通道抑制剂很多无机物Cs+〔铯〕，Ba++，阻滞钾通道后，能致人死亡动物毒素有强大的钾通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒精选ppt代表药物：溴苄铵N-乙酰普鲁卡因胺三、β-受体阻滞剂分布

β1在心脏β2

在血管和支气管平滑肌器官中可同时存在β1和β2亚型心房β1：β2为5：1人的肺组织β1：β2为3：7精选ppt一、非选择性β-受体阻滞剂上世纪药学进展的里程碑之一广泛应用心绞痛、高血压、心律失常盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride心得安1、结构与化学名1-异丙氨基-3-〔1-萘氧基〕-2-丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-3-〔1-naphthyloxy〕-2-propanolhydrochloride精选ppt2、发现异丙肾上腺素是较强的β-受体兴奋剂1950年，发现3，4-二氯肾上腺素β-受体阻滞剂〔具有局部冲动作用〕丙奈洛尔〔Pronethalol〕-在动物试验发现有致癌倾向1964年，发现普萘洛尔合成路线精选ppt4、作用非选择性β-受体阻滞剂β1和β2受体拮抗作用抗心绞痛，抗高血压，抗心律失常副作用：诱发哮喘5、同类药物长效：纳多洛尔、波引洛尔超短效：艾司洛尔、氟司洛尔Atenolol和Metoprolol目前世界上销售最广的β-受体阻滞剂没有任何冲动性质两者的结构虽不同，物理性质相似仅脂水分配系数相差较大，但与选择性无关阿替洛尔美托洛尔精选ppt心绞痛心绞痛的发病原因心肌急剧地暂时性地缺血或缺氧.治疗心绞痛增加供氧或降低耗氧第3节抗心绞痛药物抗心绞痛药β受体阻断剂普萘洛尔钙通道阻滞剂硝苯地平、维拉帕米NO供体：硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸甘油，硝酸异山梨酯；硝酸酯及亚硝酸酯类属于NO供体药物精选ppt硝酸甘油的作用机制分解出一氧化氮〔NO〕扩张气管平滑肌〔穆拉德，1977〕NO即内皮舒张因子NO，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管降低血压〔伊格纳罗，1986〕在血管内皮细胞中存在一氧化氮合成酶〔NOS〕精选pptNO供体药的分类硝酸酯类硝酸甘油、硝酸异山梨酯；其他吗多明

硝酸甘油

Nitroglycerin治疗心绞痛

也能治疗哮喘、胃肠道痉挛但这种情况并不常用可能引起偏头痛药物代谢动力学特点吸收快，起效快经口腔粘膜作用明显精选ppt其他甘油酯药物

丁四硝酯硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯

吗多明

自发释放出NO分子，具扩张血管作用还有抗血小板聚集的作用可预防血栓的形成舌下给药后2~4min即可起效持续有效时间为6~7hr，疗效可靠，首过效应较低精选ppt钙通道阻滞剂抗高血压、抗心绞痛、抗心律失常选择性地阻滞Ca+经钙离子通道进入细胞内减少细胞内Ca+浓度曾被称为钙离子拮抗剂〔CalciumAntagonists〕盐酸地尔硫卓DiltiazemHydrochloride代谢：较高的首过效应，生物利用度低；脱乙酰基，N-脱甲基，O-脱甲基；作用：冠心病，心绞痛，心律失常；精选ppt高血压世界卫生组织建议的血压判别标准：正常血压

收缩压≤140mmHg，舒张压≤90mmHg典型成年人高血压

收缩压≥160mmHg，舒张压≥95mmHg

高血压的病因

外周血管阻力增加血容量增加第4节抗高血压药物抗高血压药分类中枢性降压药〔α2受体冲动剂〕可乐定，甲基多巴；作用于交感神经末梢的降压药利血平，胍乙啶；神经节阻断药〔N1受体拮抗剂〕美卡拉明，六甲溴铵；直接作用于血管平滑肌的药物肼屈嗪；钾通道开放剂吡那地尔；血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利，依那普利；血管Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦；钙拮抗剂硝苯地平；利尿药氢氯噻嗪；精选ppt一、作用于α肾上腺素能受体的药物非选择性α受体拮抗剂酚妥拉明、酚苄明选择性α1受体拮抗剂哌唑嗪，特拉唑嗪α2受体冲动剂可乐定，甲基多巴可乐定互变异构，以亚胺型为主亚胺型氨基型二、作用于血管平滑肌和作用于交感神经末梢药物

直接作用于血管平滑肌药物肼屈嗪、双肼屈嗪作用于交感神经末梢药物利血平、胍乙啶精选ppt利血平

Reserpine2、作用机制耗竭交感神经递质抑制肾上腺素、去甲肾上腺素等进入神经细胞囊泡中贮存，使其不能被再利用被MAO、COMT代谢失活精选ppt3、作用温和持久的降压作用，用于轻中度高血压

能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质，可治疗某些精神病其他药物肼屈嗪第一个口服有效的降压药胍乙啶进入神经细胞囊泡中将去甲肾上腺素取代出来，耗竭神经递质，具有降压作用三、血管紧张素转化酶抑制剂〔ACEI〕根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂可以抑制AngⅡ的生成减少缓激肽的失活

抗高血压药物

精选pptACE对血压的调节作用精选ppt卡托普利Captopril开博通巯甲丙脯酸1、结构和命名1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid(EP)巯甲丙脯酸精选ppt结构特点两个手性碳(S，S)脯氨酸为L-型〔蛋白质水解的氨基酸均是L-型〕2、理化性质略带大蒜气味两种晶型稳定型mp105.2~105.9℃不稳定型mp87~88℃水溶液氧化生成二硫化物精选ppt3、合成巯基保护去保护酰化精选ppt4、作用机制血管紧张素转化酶抑制剂〔ACEI〕5、作用第一个口服的ACE抑制剂，降压药舒张外周血管降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收降低血容量的作用不良反响皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关精选ppt四、血管紧张素II受体拮抗剂直接作用于血管紧张素II受体降压药氯沙坦洛沙坦Losartan发现-结构改造找到可以口服，高活性的Losartan

精选ppt2、作用第一个非肽类的血管紧张素II受体拮抗剂

疗效与常用的ACE抑制剂相似具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用可口服评价直接阻断AngII分子与相应受体的结合到达抗高血压作用与ACE抑制剂减少血液的AngII分子数量不同精选ppt恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二位仅次于心脑血管疾病第六章抗肿瘤药物

AntineoplasticAgents抗肿瘤药简介自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，化学治疗已经有很大的进展联合化疗和综合化疗的阶段治愈病人明显地延长病人的生命精选ppt根底研究推动药物的开展对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展-为药物提供了新的方向和新的作用靶点

细胞增殖动力学的研究-细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据抗肿瘤药分类-作用原理和来源烷化剂生物复原烷化剂抗代谢物抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤金属化合物精选ppt定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物进而与生物大分子〔如DNA、RNA或某些重要的酶类〕中含有丰富电子的基团〔如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等〕发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂第1节生物烷化剂毒副反响属于细胞毒类药物对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生许多严重的副反响如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等精选ppt盐酸氮芥ChlormethineHydrochloride一、氮芥类1、化学名N-甲基-N-〔2-氯乙基〕-2-氯乙胺盐酸盐〔N-Methyl-N-〔2-chloroethyl〕2-chloroethylaminehydrochloride〕2、发现-芥子气来源于芥子气第一次世界大战期间作为毒气烷化剂毒剂发现芥子气对淋巴癌有治疗作用毒性太大，不可能作为药用精选ppt3、结构特点烷基化局部〔双-b-氯乙氨基〕载体局部〔本品为甲基〕载体局部改善药代动力学性质在体内的吸收、分布等载体局部为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥烷基化局部抗肿瘤活性的功能基分类脂肪氮芥盐酸氮芥芳香氮芥苯丁酸氮芥氨基酸氮芥美法伦杂环氮芥环磷酰胺甾体氮芥

雌莫司汀

精选ppt4、作用机理脂肪氮芥的氮原子碱性比较强游离状态和生理pH〔7.4〕时，氮原子可使b-氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子成亲电性的强烷化剂极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用精选ppt脂肪氮芥的烷基化历程双分子亲核取代反响〔SN2〕反响速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度属强烷化剂对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广选择性比较差，毒性比较大5、稳定性水溶液中很不稳定氮芥在pH7以上的水溶液将分解而失活水溶液pH为3~5，水溶液注射剂的pH必须保持在3.0~5.0精选ppt6、缺点只对淋巴瘤有效对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差毒性大〔特别是对造血器官〕结构改造氮芥为先导化合物降低其毒性的作用减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反响性同时，也降低了氮芥的抗瘤活性精选ppt7、结构改造盐酸氮芥氧氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥精选ppt环磷酰胺Cyclophosphamide癌得星〔Endoxan，Cytoxan)结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯发现-降低毒性吸电子基团磷酰基使氮原子上的电子云密度降低氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低精选ppt2、作用机理无毒在正常组织中进行酶催化反响生成无毒化合物肿瘤组织因缺乏正常组织所具有的酶，经非酶促反响生成***具有较强的烷基化能力精选ppt3、抗瘤谱〔了解〕用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小一些病人观察到有膀胱毒性可能与代谢产物丙烯醛有关4、合成精选ppt5、类似药物异环磷酰胺曲磷胺二、乙撑亚胺类

塞替派〔Thiotepa〕熟悉1、性质：脂溶性大，对酸不稳定，不能口服；2、代谢：前药，代谢生成替派，有活性；3、作用：治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱。4、衍生物：三乙撑三聚氰胺〔TEM〕,六甲嘧胺精选ppt三、亚硝基脲类卡莫司汀〔Carmustine,卡氮芥〕

1、命名：1，3-双〔2-氯乙基〕-1-亚硝基脲；2、作用：亲脂性强，适用于脑瘤；3、形成ClCH2CH2+，作用于DNA,引起链间交联精选ppt四、甲基磺酸酯及卤代多元醇类

白消安〔马利兰〕了解化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯；性质：碱性水解，脱水生成四氢呋喃；作用机制：双功能烷化剂作用：慢性粒细胞白血病；精选ppt第2节金属配合物

顺铂〔掌握〕1、化学名：〔Z〕-二氨二氯铂水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解为无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定可迅速完全转化为Cisplatin临床上不会导致中毒危险2、性质精选ppt3、作用机理扰乱了DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力相邻两个鸟嘌呤碱基螯合，相邻鸟嘌呤和腺嘌呤螯合反式铂配合物无此作用4、临床作用用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用无交叉耐药性，并有免疫抑制作用缺乏之处水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性精选ppt卡铂Carboplatin碳铂生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与Cisplatin类似但肾脏毒性、消化道反响和耳毒性均较低但仍需静脉注射给药精选ppt简介现已发现多种抗肿瘤抗生素——抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。

大多是在体内复原活化成醌甲基化合物，再直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板：提出了生物复原概念。细胞周期非特异性药物第3节生物复原烷化剂七十年代开展起来的抗肿瘤抗生素主要代表是阿霉素〔Doxorubicin〕和柔红霉素〔Daunorubicin〕精选ppt盐酸多柔比星〔盐酸阿霉素〕DoxorubicinHydrochloride结构特点易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性。碱性氨基酸性酚羟基脂溶性蒽环配基水溶性柔红糖胺精选ppt作用机制主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用结构中的蒽醌嵌合到DNA中每6个碱基对嵌入2个蒽醌环蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向氨基糖位于DNA的小沟处D环插到大沟部位嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解应用广谱的抗肿瘤药物主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤精选ppt米托蒽醌〔Mitoxantrone，Novantrone〕作用Mitoxatrone是细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍，心脏毒性较小用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发其他抗癌新药发现途径：在天然药有效成分上进行结构修饰半合成一些衍生物寻找疗效更好的药物近年来开展较快已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成局部精选ppt喜树碱和羟基喜树碱Camptothecin临床用于肠癌，肝癌，白血病的治疗水溶性差，应用较困难作用靶点：DNA拓扑异构酶I衍生物：伊立替康，托泊替康精选ppt长春碱和长春新碱VinblastinVincristine精选ppt作用机制：与微管蛋白的生长末端有较高亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。应用：对淋巴瘤，绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效紫杉醇〔Taxol〕精选ppt作用机制：促进微管形成并抑制微管的解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖。应用：转移性卵巢癌，乳腺癌精选ppt抗代谢药物的定义通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物第4节抗代谢药物抗代谢药物PK烷化剂*抑制DNA合成,致肿瘤细胞死亡*与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合〔烷基化〕，使其丧失活性的药物精选ppt抗代谢物的结构特点抗代谢物的结构与代谢物很相似大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等分类嘧啶类尿嘧啶类氟尿嘧啶；胞嘧啶类阿糖胞苷；嘌呤类巯嘌呤；

叶酸类

甲氨蝶呤；

精选ppt氟尿嘧啶〔掌握〕Fluorouracil，5-FU一、嘧啶类抗代谢药物〔一〕尿嘧啶类1、化学名5-氟-2，4〔1H，3H〕-嘧啶二酮〔5-Fluoro-2，4〔1H，3H〕-pyrimidinedione〕精选ppt2、结构特点以卤原子代替氢原子〔电子等排〕以5-FU抗肿瘤作用最好3、稳定性亚硫酸钠水溶液中较不稳定精选ppt4、作用机理胸腺嘧啶合成酶〔TS〕抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解分子水平代替正常代谢物FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸精选ppt5、抗瘤谱广谱〔对绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌，直肠癌，胃癌和乳腺癌有效〕治疗实体肿瘤的首选药物6、不良反响毒性较大引起严重的消化道反响和骨髓抑制等副作用7、Fluorouracil的前药替加氟和双呋氟尿嘧啶在体内转化为氟尿嘧啶起效作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低精选ppt〔二〕胞嘧啶类盐酸阿糖胞苷〔了解〕作用：在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制ＤＮＡ多聚酶及少量掺入ＤＮＡ，阻止DNA合成。治疗急性粒细胞白血病；口服吸收差，静脉连续滴注给药；衍生物：依诺他滨，棕榈酰阿糖胞苷；环胞苷〔合成阿糖胞苷的中间体〕二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物精选ppt巯嘌呤Mercaptopurine，6-MP1、化学名：6-嘌呤巯醇一水合物2、应用用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效作用机理巯嘌呤结构与次黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸〔肌苷酸〕转变为腺苷酸还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成精选ppt溶癌呤SulfomercapineSodium增加6-MP药物的水溶性，和选择性因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低巯鸟嘌呤鸟嘌呤的类似物体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，影响DNA,RNA的合成用于各型白血病精选ppt

三、叶酸类抗代谢药物

甲氨蝶呤〔了解〕

Methotrexate，MTX结构和化学名L-〔+〕-N-[对-[[〔2，4-二氨基-6-喋啶基〕甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸叶酸精选ppt叶酸〔FolicAcid〕核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病作用机理图亲和力强1000倍精选ppt抗癌谱治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有效中毒解救-亚叶酸钙Methotrexate大剂量引起中毒时，用亚叶酸钙解救甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸与Methotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性精选ppt简介磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元.使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间作用机制的说明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径从副作用发现新药,发现了具有磺胺结构的利尿药(氢氯噻嗪),降血糖药(格列齐特)第1节磺胺类药物及甲氧苄啶第七章合成抗菌药

ChemotherapeuticAgent现状磺胺类药是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化学治疗药物。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病〔如流脑、鼠疫〕、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。精选ppt〔一〕发现磺胺对氨基苯磺酰胺〔Sulfanilamide〕1908年作为合成偶氮染料的中间体被合成，但无人注意到医疗价