硫代硫酸钠在肿瘤血液内科应用

注射用硫代硫酸钠I

化疗药物所致副作用总述Ⅱ

化疗药物外渗及STS的应用Ⅲ化疗药物致胃肠道反应及STS

的应用IV

化疗药物所致耳/肾毒性及STS的应用

V

STS用法用量总述及应用注意事项目

录PART

I化疗药物所致副作用总述我国医院化疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%～80%

【1】然而，铂类药物在应用过程中具有诸多毒副作用，临床常见铂类药物所产生的不良反应有胃肠道、肾、血液和神经系统等。[1]张伦.铂类抗癌药物市场分析[J].中国药房，2003,14(3):138.化疗药物所致副作用总述

副作用种类及发病率左旋门冬酰胺

阿糖胞苷长春新碱顺铂丝裂霉素氨甲蝶呤等阿糖胞苷放线菌素D

羟基脲等顺铂长

春新碱

氨甲蝶呤抗叶酸素

抗嘧啶类

烷化剂等左旋门冬酰胺

紫杉醇肾和膀

胱毒性口腔

黏膜炎烷化剂抗代谢药物环磷酰胺

丝裂霉素等胃肠道

反应皮肤

毒性肝脏

毒性神经

毒性骨髓

抑制心脏

毒性过敏

反应腹泻

便秘铂类

氮芥等肺毒性铂类等蒽环类硫代硫酸钠可缓解顺铂的肾脏毒性，强顺铂的细胞毒性，结合现有证据，我们建议中国

妇科肿瘤患者接受顺铂进行HIPEC时(43℃、治疗

1h),给药剂量不宜超过80mg/m²。可酌情用于已存在肾功能

不全的患者(Ⅱ级证据)。④一些解毒剂(如：10%硫代硫酸钠局部注射：

通过保留的静脉通道每外渗1

mL,

注射2mL;若已拔针则采用皮下注射)可以减少顺铂、卡铂外渗造

成的损害。妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识(2019)中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会，中国妇科腹腔热灌注化疗技术临床应用专家协作组铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识(广东省药学会2018年5月23日发布)[2]妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识(2019)

[J].

中国实用妇科与产科杂志，2019,35(2)

[3]铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识[J].

今日药学，2019,29(9).化

疗

药

物

所

致

副

作

用

总

述

STS

的应用"&"="…"

""

""

="

=MsrrindeleCOMPLETEREFERENC抗肿瘤药中毒

硫代硫酸钠可用于治疗氮芥及一些其他抗肿瘤药外渗本药还可用来使一些抗肿瘤药在废弃之前失

活的处理。还试验静脉输注硫代硫酸钠用于降低一些抗肿瘤药

的全身毒性。据报道，本药可降低与腹膜内注射顺铂相

关的肾毒性的发生率(见第667页对肾脏的影响项下预

防)及与卡铂相关的听觉丧失的发生率(见第661页对

耳的影响)。马丁代尔药物大典(原若第37版)181

s.c:RmR

Isun

C

Seunt*7

大

家(PP化

疗

药

物

所

致

副

作

用

总

述

STS

的

应

用37版最新版(2014年出版)PART

Ⅱ化疗药物外渗及STS

的应用化疗药物外渗及STS的

应

用概念/发病率药物外渗是发疱剂或刺激性药物渗漏至皮下组织，引起皮肤疼痛、溃疡或坏死，降低患者的生活质量。——美国肿瘤护理学会(TheOncologyNursingSociety,ONS)发病率化疗药物外渗是临床静脉输注化疗药物的严重并发症之一。临床药物外渗的发病率为0.1-6.5%[4]。Grade④[4]张惠兰.肿瘤化疗的护理[M].内科肿瘤学，北京人民出版社，2001:341-361.GradeGradeGrade

@O②发疱剂顺铂(>0

.5mg/mL)放线菌素D柔红霉素多柔比星

表柔比星、

伊达比星

氮芥

美法仑丝裂霉素长春花碱、长春新碱

长春地辛长春瑞滨紫杉醇非发疱剂白介素-2天门冬酰胺酶博来霉素

克拉屈滨氟达拉滨

吉西他滨吉妥单抗异环磷酰胺甲氨喋呤

l喷司他丁利妥昔单抗

塞替派曲妥珠单抗刺激性药物顺铂(<0

.5mg/mL)卡莫西汀

达卡巴嗪柔红霉素脂质体依托泊苷伊立替康

米托蒽醌奥沙利铂

拓扑替康根据化疗药物导致的组织损伤程度的不同，将化疗药物分为

非起泡型、起泡型和刺激性药物常见致组织损伤的化疗药物[5]黎贵.化疗药物静脉外渗的循证管理[J].Chinese

Nursing

Management

Vol,2013.化疗药物外渗及STS的应用机构/专家分类欧洲肿瘤护

理学会外渗反应前综合征：柔韧性和局部敏感度发生不同程度的改变工型输注部位僵硬和肿胀Ⅱ型输注部位出现软组织损伤美国专家A发疱剂的外渗导致水疱和组织损伤，进而产生疼痛和组织坏死B表皮剥落时伴发炎症，组织坏死较少见C刺激性的药物外渗导致炎症、张力增加、疼痛、水肿和局部损伤D存在炎症时出现局部疼痛和发红化疗药物外渗及STS的

应

用临床分型化疗药物静脉外渗的分类[5]静脉输注药物外渗应以

预防为主。

一旦发生药

物外渗，应立即采取有

效措施，尽可能避免永

久性的组织损伤。[5]黎贵.化疗药物静脉外渗的循证管理[J].Chinese

Nursing

Management

Vol,2013.外渗化疗药物机制用法用量STS二氯甲基二乙胺

(氮芥)STS是氮芥的解毒剂，它通过在皮下组织提供烷化基(预防烷化),与氮芥结合形成非毒性

的硫酯从肾脏排泄，从而中和了氮芥的细胞毒

作用，预防组织损伤取4ml的10%硫代硫酸钠与5ml注射用水混合，即为0.17mol/L的硫代硫酸钠溶液，于外渗部

位作多次皮下注射，数小时后重复给药顺铂奥沙利铂当高浓度的顺铂外渗，也可用此药进行中和10%硫代硫酸钠局部注射：通过保留的静脉通道

每外渗1mL,注射2mL;若已拔针则采用皮下注射——局部注射10%硫代硫酸钠5-10ml亦可外敷使用丝裂霉素直接灭活10%STS4ml+无菌注射用水6mL,于外渗部

位做多处皮下注射放线菌素D减少药物与DNA结合10%STS4ml+无菌注射用水6mL,于外渗部

位做多处皮下注射更生霉素局部注射10%硫代硫酸钠5-10mlSTS治疗药物外渗化疗药物外渗及STS的

应

用化疗药物所致静脉炎88例、化疗药物渗漏30例将20%硫代硫酸钠溶液置于换药碗内，取患处大小的棉垫(或纱布块)放入溶液中浸泡，

用镊子稍拧干，以不滴水为限，把浸湿的棉垫平铺患处，用蘸湿棉球在敷料上5分钟滴液1次，随时保持湿度。每次湿敷约30分钟，每天3次。注意一定要冷湿敷。组别N显效有效无效总有效率(静脉炎药物渗漏88例30例83例25例5例4例0100%96.7%研究结论STS

具有高渗性，可促使炎症水肿吸收，治疗化疗药物引起的静脉炎和药物渗漏引起的局部肿痛、防止溃烂取得较好疗效。疗效标准：显效：用药1-3天，局部红肿，疼痛消失，血管硬度恢复正常，无皮肤溃烂

有效：用药3-5天，疼痛、红肿基本消失，血管硬度减轻无效：用药5天后，症状无明显改变[6]欧柏生.硫代硫酸钠溶液冷湿敷治疗静脉炎与药物渗漏118例[J].

湖北省卫生职工医学院学报，1999,(2).临床用药经验化疗药物外渗及STS的应用病

例

数用法用量图.STS

的临床疗效观察结果PART

Ⅲ化疗药物致胃肠道反应及STS的应用化疗药物致胃肠道

反应及STS的应

用概念恶心为上腹部不适，紧迫欲吐的感觉。可伴有迷走神经兴奋的症状，如皮肤苍白、出汗、流涎、血等，血压降低及心动过缓等，常为呕吐的前奏。化

疗

所

致

恶

心

呕

吐

(CINV)是化疗中最常见的副作用之一，发生率为70%～80%,

严重影响肿瘤患者的生活质量和治疗的依从性。其中约6的患者因无法耐受而拒绝治疗。呕吐是通过胃的强烈收缩迫使胃或小肠的内容物经食管、口腔而排出体外的现象。延脑极后区受体延髓呕吐中枢

·5-HT3

受体

·NK-1

受

体

·

多巴胺受体刺激呕吐中枢·

唾液分泌恶心呕吐腹部肌肉收缩5-HT:5-

羟色胺NK-1:

神经激肽-1STS的可能机制STS

对胃肠道粘膜的保护作用机理尚

未完全清楚，推测其能稳定肠道嗜铬

细胞质膜，减少5-羟色胺释放，从而

减轻恶心、呕吐程度【7】。多数化疗药物均可刺激胃肠道粘膜，引起

粘膜损伤，导致粘膜尤其是从胃到回肠粘

膜上的嗜铬细胞释放5-HT,

与5

-HT3受

体

结合产生神经冲动由迷走传入神经传入呕

吐中枢导致呕吐。[7]刘韬.等.几种细胞保护剂减轻化疗毒性的研究现况[J].广东药学，2001,11(6):11-12.

[8]肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识(2019年版)

[J].中国医学前沿杂志(电子版),2019,11(11).化疗药物致胃肠道反应及STS的应用化疗致恶心呕吐机制胃肠道嗜铬细胞

附近的迷走神经

末端受体化疗导致的恶心呕吐相关病理生理示意图[8]·呼吸频率改变

·

咽喉、胃肠和传入化疗由于铂类药物对增殖旺盛的胃肠道上皮细胞有抑制作用(胃肠道毒性),因此几乎所有铂类药物都会产生不同程度的胃肠道刺激，主要表现为黏膜炎、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻腹痛等，严重者甚至出现血性腹泻。国内有临床研究表明，采用大剂量顺铂通过导管经皮穿刺动脉灌注法进行肝癌介入治疗之前，

静脉推注STS

1.25-2.5g/m²,

能使肝癌治疗的总有效率达到60%,又能有效地控制70%病人恶心、呕吐及

化疗后迟缓发作的胃肠道反应【9】。化疗药物致胃肠道反应及STS的应用临床用药经验[9]刘韬，等.几种细胞保护剂减轻化疗毒性的研究现况[J].

广东药学，2001,11(6):11-12.临床用药经验表

2

介

入

化

疗

时

S

T

S

与

A

D

M

,

M

M

C

和

C

D

D

P

合

用

对

病

人恶心、呕吐的影响评判标准与结果(%)组别

总例数

O度

I度

Ⅱ

度

Ⅲ度

IV度灭吐灵(04mg/kgSTS20im)202(10)14(70)3(15)2(10)4(20)4(20)3(15)0(0)8(40)0(0)(1.25~2.5g/m²iy)WHO

将恶心、呕吐分为0-IV级

：0级：无恶心、呕吐；

I

级：只有恶心、无呕吐；Ⅱ级：

一过性呕吐伴恶心；Ⅲ级：呕吐需要治疗；IV级：难控制性的呕吐[10]杨善民.硫代硫酸钠在体内、外辅佐抗癌药药效学初步研究[J].

癌症，1999,18(3):288-291.注ADM50mg/m²

、MMC5mg/m2和

CDDP50mg/m²)对照组(20例)介入化疗前30min肌注灭吐灵(0.4mg/kg)+

介入化疗(灌注ADM50mg/m?、MMC5mg/m2和

CDDP50mg/m²)结论：介入化疗前静脉推注STS

能有效地控制70%病人的恶心、呕吐及化疗后迟缓发作的胃肠道反应[10]化疗药物致胃肠道反应及STS的应用临床用药经验治疗组(20例)介入化疗前30min静推STS(1.25-2.5g/m²)+介入化疗(灌PART

IV化疗药物致耳/肾毒性及STS的

应

用铂类药物的肾毒性主要由铂元素在肾脏中的沉积引起，不同的铂类药物

铂元素沉积程度不同，进而出现不良反应的程度不同。顺铂进入机体以后，主要经肾脏排出，所以其毒作用也以肾脏最为明显。STS与顺铂结合后可减少顺铂的活化程度，并且其在肾脏的浓度较高，能够减少顺铂在肾小管的重吸收。铂类药物引起肾毒性的机制：

DDP

在机体内产生氧自由基，启动氧化性

损害线粒体，使线粒体空泡化，可能是肾损害的主要原因。铂类药物所致肾毒性化疗药物致耳/肾毒性及STS

的应用概念铂类药物所致耳毒性顺铂最易导致耳毒性，铂类药物诱导的耳

毒性具有不可逆性、延迟性、进展性等

特征，即肿瘤治疗结束后仍可发生听力损

伤或出现听力退化加重。顺铂致耳毒性在儿童中的风险更高，发生率约为50-88%

。研究显示13-95

%

接受铂类药物治疗的儿童可能发生双侧、

高频听力损伤[11]Landier

W,Knight

K,Wong

FL,et

al.Ototoxicity

in

children

with

high-risk

neuroblastoma:prevalence,risk

factors,and

concordance

of

gradingscales-a

reportfrom

thechildren'soncologygroup[J].JClinOncol,2014,32(6):527-534.顺铂导致的听力下降在成人中发生率为19-77%,平均接近62%,19%

·42%

的患者会出现持久的耳鸣。化疗药物致耳/肾毒性及STS的应用概念儿童成人研究目的：探讨硫代硫酸钠(STS)对顺铂所致肾毒性的中和作用[12]研究方法：将小鼠随机分为3组，3组均每隔2d给药1次，33天后处死①阴性对照组——腹腔注射生理盐水②阳性对照组/DDP组——腹腔注射DDP

2mg/kg③

DDP+STS

组——腹腔注射STS600mg/kg,同时注射DDP

2mg/kg观察终点：尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)的变化；超氧化物歧化酶(SOD)

和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)

活性改变；肾脏病理改变。化疗药物致耳/肾毒性及STS的应用临床用药经验(

一

)[12]硫代硫酸钠对顺铂所致肾毒性中和作用的实验研究[J].

中国职业医学，2001,28(5):29-30.血清BUN和Cr变化，结果见表1表1给药33d后小鼠血清中BUN,

Cr结果(x±s给药33d后小鼠肾组织中SOD和GSH-Px活性

(U/L,x±s)组

别n

BUN(mmoV

L)

Cr(PmoVL)组

别

n

SOD

GSH-Px阴性对照组DDP组DDP+STS组1010106.93±0.619.22±0.826.90±0.61225.40±29831.30±295'26.70±250阴性对照组

DDP组DDP+STS组151515860.01±202.25467.22±215.15

694.67±212.98284.53±5.6671.66±5.2280.32±865△“与阴性对照组比P<0.0S与LDP组比P<0.06。“与阴性对照组比P<0.05与LDP组比P<0.06.备注：SOD是一种金属蛋白，可以歧化O

生成H₂O₂,从而保护细胞不受氧自由基的损伤，它是活性氧的清除剂。GSH-Px是机体内重要的催化过氧化物

分解的酶，可催化还原型谷胱甘肽对氢过氧化物的还原反应，能消除有害的过氧化代谢产物，阻断脂质过氧化反应。研究结论：STS明显减轻DDP

所致的肾毒性，显著降低BUN

水平，升高SOD和GSH-Px

水平

(P<0.05)化疗药物致耳/肾毒性及STS的

应

用[12]硫代硫酸钠对顺铂所致肾毒性中和作用的实验研究[J].

中国职业医学，2001,28(5):29-30.表3肾脏病理组织学光镜检查结果组

别肾曲管上皮细胞浊肿肾小球、间质充血炎细胞浸润炎细胞种类阴性对照组DDP组—十十十—十十十

中性粒细胞

十

中性粒细胞淋巴细胞十

中性粒细胞淋巴细胞DDP+STS组

十注：一无，+少量/轻度，++较多/中度，+++大量/重度。—化疗药物致耳/肾毒性及STS的

应

用研究结论：肾脏病理组织学结果表明，与DDP

阳对照组相比，

STS

明显减轻DDP

所致的肾毒性，

STS治疗组肾曲管上皮细胞无浊肿，肾小球、间质充血情况明显减轻。[12]硫代硫酸钠对顺铂所致肾毒性中和作用的实验研究[J].

中国职业医学，2001,28(5):29-30.项目名称：

STS药物多中心Ⅲ期临床试验(NCT00716976):旨在验证STS拮抗顺铂相关性听力损伤的有效性[13]发起单位：美国儿童肿瘤协作组

(children'soncologygroup,COG)美国和加拿大的38家医院参与了该研究研究时间：2008年6月23日启动——2012年9月28日结束研究方法：1-18岁新诊断患有实体肿瘤且听力正常的儿童125名，随机分为2组对照组(N=64)

顺铂治疗治疗组(N=61)顺铂治疗后延迟6h给予STS(16000mg/m2)观察终点：听力损伤[13]Freyer

DR,Chen

L,Krailo

MD,et

al.Effects

of

sodium

thiosulfate

versus

observation

on

development

of

cisplatin-induced

hearing

loss

in

children

with

cancer(ACCL0431):a

multicentre,randomised,controlled,open-label,phase3trial[J].

Lancet

Oncol,2017,18(1):63-74.Lencet

Ononl化疗药物致耳/肾毒性及STS的应用临床用药经验(二)发生听力损伤病例数发生率(%)对照组(N=64)3156.4%治疗组(N=61)1428.6%研究结论：硫代硫酸钠是一种抗氧化剂，可预防顺铂诱导的听力损失，但在顺铂给药后定时(4-8h后)给药不会损害抗肿瘤功效。STS治疗组听力损伤发生率为28.6%,显著低于对照组的56.4%(P=0.00022);且治疗组未出现与STS相关的严重不良反应。[13]FreyerDR,ChenL,KrailoMD,etal.Effectsof

sodiumthiosulfateversusobservationondevelopment

of

cisplatin-inducedhearing

loss

in

childrenwithcancer(ACCL0431):a

multicentre,randomised,controlled,open-label,phase3trial[J].Lancet

Oncol,2017,18(1):63-74.此项研究结论发表在国际顶级杂志《柳叶刀-肿瘤》化疗药物致耳/肾毒性及STS的应用P=0.00022研究目的：硫代硫酸钠对顺铂所致听力损伤的保护作用研究支持单位：英国癌症研究中心新西兰儿童癌症研究基金会等研究时间：2007-2014研究方法：109例1月-18岁之间的肝母细胞瘤患者，随机分为两组对照组：顺铂治疗(80

mg/m²)治疗组：顺铂治疗联合STS(20g/m²,在顺铂结束6小时后)。主要终点：绝对听阈(听力测试)[14]Sodium

Thiosulfate

for

Protection

from

Cisplatin-Induced

Hearing

Loss[J].

The

new

england

journal

of

medicine,2018,378:2376-2385.化疗药物致耳/肾毒性及STS的应用临床用药经验(三)顺铂-硫代硫酸钠组的55名儿童中有18名(

33%

)发生1级以上的听力损失；顺铂组的46名儿童中有29名(

63%

)发生了1级以上的听力损失。化疗药物致耳/肾毒性及STS的

应

用研究结论：硫代