保健食品生产工艺研究及其技术要求

保健食品生产工艺研究及其技术要求生产工艺是保健食品产品研制的一个重要环节，保健食品工艺研究应以国家保健食品注册治理方法为指导，对产品配方的配伍关系、保健功能、成效成分等进行分析，并应用现代科学技术及生产方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选与中试生产等系列研究，使生产工艺做到科学、合理、先进、可行，同时还需按保健食品注册申报资料的规定与要求进行研究资料的整理与总结，使申报资料做到标准和完整，使产品到达平安、有效、可控和稳定。关于生产工艺研究资料和技术要求，回纳起来，分两局部进行论述。第一局部研发报告中有关生产工艺的技术要求在研发报告中涉及生产工艺的有以下三项内容：剂型选择剂型是将原辅料加工制成适于食用的形式。保健食品剂型的选择应依据配方原料化学成分的性质，保健功能与适用人群的需要以及生产的实际条件综合考虑。由于保健食品具有食品的属性，故原那么上应选择通过胃肠道汲取的口服剂型，非口服剂型不宜做为保健食品剂型。有些原料为难溶性或者某些成分的溶液状态不稳定，那么应选择固体剂型；假设水溶性好的原料或成分，可选择液体剂型，如口服液、饮料、糖浆剂型等；然而在水中不稳定，如含有易水解、易聚合、易氧化等成分的保健食品，不宜选择口服液等液体剂型。儿童应用的保健食品应注重选择色香味俱佳的剂型。此外，还应依据生产厂家的技术水平和生产条件选择剂型。剂型不同，采纳的工艺路线、生产技术、生产环境、设备及工人素养等都有不同的要求，应尽量选用既能充分发扬保健功能，又能充分利用原有设备，适于工业化生产、工艺简便、本钞票较低、方便食用、便于携带、运输、储存的剂型。目前保健食品常用剂型有茶剂、颗粒剂、粉〔散〕剂、胶囊〔硬〕、软胶囊剂、片剂、糖粒、口服液剂、保健饮料和酒剂等。生产工艺路线设计保健食品除了营养素外，特殊大局部以天然动、植物为起始原料制成，为了使保健食品到达食用平安，成效好，便于食用和储运维持等要求，除少数情况能够直截了当使用药材粉末外，一般的中药材及动植物原料都需要通过提取，有的还需要通过不离、纯化工艺，然后再通过浓缩、枯燥、粉碎、过筛混合、制剂成型以及灭菌等工艺，才能制成保健食品。工艺路线设计的依据保健食品配方所用原料成分复杂，成效各异，因此，在工艺设计前应依据配方原理和产品的保健功能，通过文献资料和信息调研，具体分析每种原料所含的成分及其功能作用，再依据有效成分的理化性质及提取原理，选择适宜的溶剂和提取方法，确定合理的工艺路线，并提供设计依据。例：景芪胶囊提取工艺设计依据如下：景芪胶囊配方为红景天、五味子、黄芪、枸杞子四味中药组成，全方具有抗疲乏和增强免疫力的功能。红景天：中医认为红景天具有益气补虚、扶正固本作用。现代研究证实红景天具有耐缺氧、抗疲乏和免疫调节功能。红景天要紧成分有红景天苷、黄酮、核酸及超氧化歧化酶等在乙醇和水中均可溶解，为提高浸出率选用稀乙醇回流提取工艺。五味子：中医认为五味子具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心作用，用于气短脉虚、心悸、失眠等症，现代研究证实具有抗氧化、抗疲乏作用，还有改善人的智力，提高工作效率的功能。要紧成分为木脂素、有机酸及挥发油等，此类成分可溶于乙醇，应选用稀乙醇与红景天合并回流提取工艺。黄芪：中医认为具有补气固表作用，用于气虚乏力等症，现代研究证实具有增强免疫、抗衰老、抗疲乏、提高应激能力等功能。其有效成分为三萜皂苷、多糖、黄酮等可溶于水，故采纳水煮提取工艺。枸杞子：中医认为枸杞子具有滋补肝肾、益精明目作用，用于虚劳精亏、腰膝酸痛、血虚萎黄等症。现代研究证实具有增强免疫、抗衰老、抗疲乏作用。其要紧有效成分为胡萝卜素、多糖、甜菜碱、维生素、氨基酸等可溶于水，与黄芪合并，采纳水煮提取工艺。提取工艺技术条件〔参数〕确实定在提取工艺路线确定后，应充分对可能碍事提取效果的因素，进行科学合理的试验设计，例如：提取方法、溶剂种类、浓度、用量、提取时刻、次数等，采纳正确、简便、具有代表性、可量化的综合评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件和参数〔见生产工艺研究局部〕。在有成熟的、相同的技术条件可供借鉴时，也能够通过提供相对应的文献资料作为制定合理工艺技术条件的依据，并提供相关文献资料。合理的提取工艺，应到达同类研究先进水平。离、纯化工艺设计不离与纯化的目的是除往无效杂质，往粗取精，提高成效成分含量。包括方法、设备、工艺条件及半成品质量标准和收率等。不离、纯化工艺包括两个方面：一是依据粗提取物的性质，选择相应的提取不离净化方法及条件，以得到供用的提取物质，如水煮醇沉法，高速离心，净化不离，以到达往粗取精，缩小体积尽量维持有效成分的目的。二是对有效成分或有效部位比立明确，且此成分或局部又是功能所需要的，那么可依其成分的性质，采纳专用溶剂和各种不离、纯化、精制方法，以得到纯的单体化合物或有效部位〔组分〕，为不同剂型的保健食品提供合格的原料和半成品。并应设计有针对性的实验，考察纯化精制方法各步骤的合理性，以及所测成分的维持率，提供纯化合物含量指标及制定依据，关于新建立的方法，还应进行方法可行性、可靠性和平安性研究，并提供相应的研究资料。浓缩与枯燥工艺研究浓缩与枯燥应依据物料的性质以及碍事浓缩与枯燥效果的因素进行试验，优选出方法与条件，使到达一定的相对密度或含水量，并以浓缩枯燥物的收率及成效〔指标〕成分含量评价本工艺过程的合理性和可行性。粉碎、过筛及消毒灭菌工艺设计配方为药材粉末或提取物的固体剂型，应确定枯燥、粉碎、过筛、混合、消毒灭菌方法及其技术参数，以粉碎细度及出粉率为考察指标。液体剂型如口服液、饮料等应设计成品灭菌方法及其技术参数。制剂成型工艺设计制剂成型工艺是将原料半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。首先应依据原料特性及辅料的性质和用途，正确选择辅料的品种及复合辅料的配伍应用关系，使用剂量与使用方法，使辅料在工艺中发扬提供造型条件、稳定产品质量，满足保健功能要求的作用，然后，通过试验选用先进的成形设备及成型工艺，提供具体的成型工艺流程及各工序技术条件试验依据等资料。第二局部生产工艺及其研究资料局部的技术要求生产配方投料量：包括原辅料名称，用量、得膏量〔率〕、出粉量〔率〕、成品规格及成品量。例如片剂除列出上述内容外，尚需列出填充剂、崩解剂、黏合剂〔湿润剂〕及润滑剂等的名称、用量，包衣片需列进包衣原辅料名称及用量。软胶囊需列出胶囊皮所用原辅料名称、用量比例及具体用量等。例：景芪胶囊配方投料量原辅料名称药材用量干浸膏得量得膏率〔g〕(g)(g)红景天黄芪450.0264.016共制成颗粒300g。装0.30g/粒，胶囊1000粒。生产工艺流程图依据“保健食品注册申报资料〞规定和要求，按生产工艺设计的步骤，写出标准、完善的工艺流程图，具体列出原辅料全部名称、生产工艺路线及工艺步骤、要紧技术参数等，并在图中标示出生产环境卫生干净区范围及级不。例：景芪胶囊生产工艺流程图红景天、五味子黄芪、枸杞子淀粉硬脂酸镁8倍量8倍量水煮70％乙醇回流提取2次×1.5h提取2次×1.5h，过滤过滤醇提液水提液过80减压回收乙醇减压浓缩目筛〔80℃0.08Mpa〕〔80℃0.08Mpa〕并浓缩至相对密度并浓缩至相对密度1.25～1.30〔60℃〕1.25～1.30〔60℃〕稠浸膏稠浸膏细粉合并减压枯燥〔80℃0.08Mp〕干浸膏粉碎，过80目筛干膏细粉加85％乙醇做湿润剂，槽形混合机，制软材软材摇摆式制粒机过20目筛制成颗粒湿颗粒枯燥〔80℃〕，22目筛，整粒干颗粒胶囊抛光内包装质检、外包装成品进库注：虚线框内为10万级干净区。生产工艺讲明〔一〕原、辅料的鉴定与前处理1、中药材的鉴定与前处理是保障保健食品质量的根底，投料前原材料必须通过鉴定，符合有关规定与配方要求者方能使用。此外，还需要提供药材净制〔清洗除杂〕、切制〔饮片、段、粒〕及炮制〔蒸、炒、灸、煅〕及粉碎等加工处理过程，并提供目的和依据。2、直截了当购进的提取物等半成品原料：应提供来源、供货合同、供货商资质证实制法简述及质检报告〔列进企标原料标准中〕。〔二〕生产工艺及其技术参数1、提取工艺应提供以下参数〔1〕提取方法：中药提取工艺包括水煮提取法、回流提取法、渗漉法、浸渍法及水蒸汽蒸馏法、二氧化碳超临界流体萃取法等，依据药材成分性质与所用溶剂进行选择。〔2〕浸提溶剂：提供溶剂名称、浓度〔乙醇〕、用量〔3〕提取时刻〔4〕提取温度与压力〔5〕提取次数2、过滤工艺：提供过滤方法与设备、滤材名称、孔径规格、过滤压力等技术参数。3、不离纯化工艺：不离纯化的方法不同，所提供的相关技术参数也不相同，常用的方法有以下几种：〔1〕乙醇沉淀法：在中草药提取浓缩液中，参加一定量乙醇，使不溶于乙醇的成分如树胶、黏液质、蛋白质、糊化淀粉等自溶液中沉淀析出。而到达与其它成分不离的目的，起净化除杂作用。此外，提取多糖及多肽类化合物等也可用乙醇或丙酮析出的方法。采纳本方法应提供水提浓缩液的相对密度、乙醇参加量及乙醇到达浓度、醇沉放置时刻及温度等技术参数。〔2〕高速离心不离法：本法是借助离心力作用将中药浸出液中悬浮物等微粒性杂质不离除往的方法。采纳本方法应提供离心机设备型号、滤材规格、转速、离心温度、及时刻等技术参数。〔3〕超滤法：超滤是应用特殊的高分子量膜为过滤介质，在常温常压条件下，将提取液中不同物质进行不离提纯的方法。采纳本方法应提供提取液的预处理方法、滤膜名称、孔径规格、压力、流速、时刻等技术参数。〔4〕离子交换法：本方法是利用离子交换树脂与中药提取液中某些可离子化的成分起交换作用而到达不离提纯的方法。采纳本方法应提供树脂型号及特性，树脂的处理与再生、样品量与树脂比例量、洗脱剂名称、用量、流速等技术参数。〔5〕溶剂萃取法：是利用中药提取液中各成分在两种互不相溶的溶剂中分配系数的不同而到达不离的方法。要是在水提取液中有亲脂溶性杂质，可用亲脂溶性有机溶剂如乙醚、石油醚萃取、不离往除；要是有效成分是偏于亲水性物质，在亲脂性溶剂中难溶解，就需改用弱亲脂性溶剂，例如提取黄酮类成分时，多用乙酸乙脂和水两相萃取，提取亲水溶性强的皂苷那么多项选择用正丁醇、异戊醇和水做两相萃取。采纳本方法应提供：提取液的前处理方法，萃取设备、提取液的相对密度、有机溶剂名称、用量、萃取次数、萃取液的回收等技术参数。〔6〕吸附柱层析不离法：包括聚酰胺、硅酸、氧化铝、活性炭及大孔吸附树脂不离法等。聚酰胺柱层析不离：常用于不离水溶性物质，如黄酮类、酚类、酸类、醌类物质。硅胶柱常用于黄酮类不离；氧化铝柱常用于生物碱、甾体化合物、内酯、挥发油等亲脂性成分不离；活性炭常用于水溶性物质，如氨基酸糖类、某些苷类不离。采纳以上方法应提供吸附剂名称、规格、型号、用量比，洗脱剂品种、浓度、用量，洗脱速度、终点评价等技术参数。大孔吸附树脂不离法：具有吸附容量大、选择性好、易于解吸附、机械强度高、再生处理简便、吸附速度快等优点。特殊适用于从水溶液中不离低极性或非极性化合物，近年来在药物不离中受到普遍重视，采纳本法不离纯化工艺应按“应用大孔树脂不离纯化工艺生产的保健食品申报与审评规定〔试行〕〞提供技术资料。4、浓缩、枯燥工艺固体剂型都需要浓缩、枯燥过程，以干浸膏供用。〔1〕浓缩工艺：需提供浓缩方法、温度、压力、及时刻、浓缩液〔或干浸膏〕的相对密度，并注明测定温度等技术参数。〔2〕枯燥工艺：依据所用的枯燥方法分不提供相应的设备名称及型号，及其相关技术参数。烘干法：提供设备名称及型号，枯燥的温度及时刻。减压〔真空〕枯燥法：提供枯燥温度、真空度及时刻。喷雾枯燥法：提供设备名称及型号，提取浓缩液的相对密度、预热温度、进风口和和出风口温度、进液速度、雾化压力等参数。沸腾枯燥法：多用于片剂、颗粒剂置备中湿颗粒的枯燥，需提供设备名称及型号，空气预热温度，沸腾时的温度，风速与风量及枯燥时刻等参数。微波枯燥法：提供设备名称与型号，微波频率及枯燥时刻等参数。冷冻枯燥法：需提供设备名称与型号，预冻温度及时刻，升华真空度与温度、枯燥的温度与时刻等参数。经枯燥后的原料应提供含水量与得膏率指标以操纵其质量。5、粉碎、过筛、混合工艺粉碎：提供粉碎方法、设备名称及型号。过筛：提供粉末粗细度〔筛网目数〕。混合：提供混合设备名称与型号、混合方法及混合时刻等。经粉碎、过筛、混合工艺后的原料粉末应提供得粉率指标以操纵工艺中的损耗。6、成型工艺：保健食品成型工艺包括原料、半成品加辅料，经加工处理成型的过程，依据不同剂型，应提供所用的辅料名称、用量、用法，成型设备名称与型号及成型条件等。下面以片剂和口服液两种剂型为例讲明：例1：片剂成型工艺讲明〔1〕提供片剂成型所用填充剂、崩解剂、湿润剂〔黏合剂〕、润滑剂等辅料的名称、用量。〔2〕提供原辅料混合的方法、设备名称与型号、混合时刻。〔3〕提供湿润剂〔黏合剂〕的制法、浓度以及制软材的设备型号、方法等。〔4〕提供制颗粒的方法，设备名称与型号、颗粒规格〔筛网目数〕。〔5〕提供湿颗粒枯燥方法、温度、时刻及整粒筛网目数。〔6〕提供参加挥发油、润滑剂的方法及混合方法与时刻。〔7〕提供压片设备名称与型号、压力、片重规格及片型。〔8〕包衣：提供糖衣、薄膜衣等包衣原辅料名称、用量、包衣料液配制方法，包衣设备名称与型号、包衣方法及其相关技术参数。例2：口服液工艺讲明：口服液的成型工艺包括配料、溶解、调PH值、过滤、洗瓶、灌装、封口、灭菌、灯检等工序。〔1〕提供口服液所用添加剂、如PH调节剂、矫味剂、防腐剂〔抑菌剂〕名称、用量。〔2〕提供口服液配制方法，包括原料及添加剂的溶解方法、温度、参加顺序、混合方法、搅拌时刻、定容总量及PH值等工艺及其相关技术参数。〔3〕提供过滤〔精滤〕方法，设备名称、滤材名称及孔径规格。〔4〕提供容器和塞盖的洗涤、灭菌等方法及相关技术参数。〔5〕提供灌装、封口工艺的设备名称与型号、灌装容量及相关技术参数。〔6〕提供消毒灭菌方法，一般口服液采纳流通蒸汽灭菌与热压灭菌方法应提供灭菌温度、压力与时刻等相关技术参数。〔7〕灯检：口服液要求全然澄清，准许有少量混悬。7、产品的消毒与灭菌为保证产品的质量稳定及食用平安，有的需要进行消毒灭菌处理。产品是否需要消毒灭菌以及消毒灭菌方法的选择，应依据配方原料，生产过程及产品需要确定，可采纳物理的或化学的方法灭菌，并提供相应的技术参数。要求既要杀灭或除往保健食品中微生物又不能破坏保健食品中的成效成分、落低保健食品功能。(1)中药材通过提取、浓缩、枯燥等工艺，己到达消毒灭菌效果，因此药材提取物不需再经灭菌。而以中药材粉末直截了当投料制成的固体剂型产品，应提供药材粉末或成品的消毒灭菌方法及其技术参数。〔2〕保健食品常用的消毒灭菌方法如下：①钴－60辐照灭菌法；适用于中药材粉末及某些产品的灭菌，应用广泛，但某些保健品经辐照灭菌后，可能引起化学成分，及生物活性的变化应当慎用。同时使用中要注重平安防护。②干热灭菌法：此法适用于耐高温器皿，活性炭、滑石粉、凡士林、液体石蜡及油类灭菌，不适用于橡胶、塑料制品及大局部药物灭菌。需提供灭菌设备、灭菌温度及时刻。③热压灭菌法；适用于耐热成分及其水溶液制品。如口服液、饮料等，需提供灭茵温度、压力及时刻。④流通蒸汽灭菌与煮沸灭菌法：适用于液体制剂。如口服液、饮料等灭菌，应提供灭菌温度及时刻。⑤微波灭菌法：适用于水溶性液体制剂灭菌，应提供微波频率及灭菌时刻。⑥滤过除菌法：适用于不耐热的液体制剂灭菌，应提供除菌过滤器材的名称、滤材种类、孔径规格及压力等。⑦低温间隙灭菌法：适用于必须加热法灭菌又不能耐较高温度的原料与制品，需提供加热温度、时刻、室温或孵化箱放置时刻及温度，以及重复操作次数等。8、产品的包装工艺：保健食品的包装是生产工艺中一个重要环节，对保证产品质量、方便使用、宣传推广应用等方面有直截了当碍事和重要作用。包装分为单包装、内包装、外包装三种。包装材料、包装容器及包装方法的选择除依据保健食品本身具有的成分、保质期、用法外，还应依据各剂型的外形、生产工艺、包装设备、贮运的要求以及消费者可同意程度等综合考虑。应提供〔1〕包装材料的名称、质材及标准。〔2〕提供市售最小销售包装量规格。9、生产环境卫生干净度：保健食品的平安性包括本身平安和异物污染引起的不良碍事，生产环境与卫生要求要紧针对后者而采纳的有效措施，对保健食品质量的提高有着重要的意义。保健食品生产厂房、车间，必须依据保健食品种类、剂型、生产工序、生产要求等划分为：一般生产区、操纵区、干净区和无菌区，按照?保健食品良好生产标准?〔简称GMP〕执行，提供各车间工序环境卫生干净度及净化区域的技术参数〔干净度级不与温湿度〕。四、生产工艺技术条件的研究工艺研究一般是将有关工艺的多种因素，采纳正交设计或均匀设计等实验，经统计学处理，筛选出最正确工艺条件和制备方法，以保证产品的有效性、稳定性、适用性。现以景芪胶囊为例介绍：〔一〕红景天、五味子提取工艺条件的优选1．提取工艺条件的正交设计以乙醇浓度、乙醇用量和提取时刻和提取次数为因素，选择不同水平并以总皂苷含量与干膏得率为考察指标，按正交设计L9〔3〕4表进行试验。〔1〕因素水平表水平因素ABCD乙醇浓度〔％〕乙醇用量〔倍〕提取时刻〔小时〕提取次数〔次〕15051.0127071.5239092.03〔2〕正交试验安排与结果实验序号因素考察指标ABCD干膏得率总皂苷含量乙醇浓度乙醇用量提取时刻提取次数〔％〕〔％〕〔％〕〔倍〕〔小时〕〔