镇痛药的探讨

镇痛药的探讨中枢神经药理第17章

镇痛药疼痛疼痛：多种原因所致、使患者感受痛苦的一种症状分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）病理生理意义：疼痛对机体具有保护作用，但剧烈疼痛也可带给病人极大痛苦，且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克临床意义：疼痛的部位和性质具有诊断意义罂粟

缓解疼痛的药物分类

镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不影响触觉及听觉等减轻紧张、恐惧、焦虑情绪镇痛作用强反复使用易成瘾缺点：麻醉性镇痛药

“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻…）珍爱生命，拒绝毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制呼吸衰竭而死亡镇痛药分类阿片生物碱类（吗啡）人工合成镇痛药（度冷丁等）具有镇痛作用的其他药（曲马多等）第一节阿片生物碱类镇痛药阿片：罂粟未成熟果浆汁的干燥物阿片生物碱类：菲类：吗啡、可待因——镇痛异喹啉类：罂粟碱

——松弛平滑肌、舒张血管属阿片生物碱类，从罂粟科植物未成熟果实（浆汁）阿片中提出的生物碱。

[体内过程]吸收：口服首关效应明显，常用皮下或肌内注射给药。代谢：经肝脏生成活性代谢产物排泄：主经肾脏，少量经乳汁血浆蛋白结合率：30%半衰期：2.5～3h吗啡morphine阿片受体人类的脑内和脊髓组织中存在阿片受体，而且在外周神经系统也存在。主要分为μ、κ、δ

亚型阿片受体阿片受体的分布：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质——与疼痛有关边缘系统、蓝斑核——与情绪及精神活动有关中脑盖前核——与缩瞳有关；孤束核——与咳嗽反射、呼吸中枢、交感张力有关脑干极后区、迷走神经背核———胃肠活动内源性阿片肽内源性阿片肽：作用与阿片生物碱相似的肽类主要有：脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽、亮啡肽、内吗啡肽在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。[作用机制]吗啡特异性与阿片受体结合，模拟内源性阿片样物质，激活体内的抗痛系统，阻断痛觉冲动的传导，发挥中枢性镇痛作用。含脑啡肽的神经元与疼痛

疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。E：脑啡肽；SP：P物质表1阿片受体激动与效应关系

注：+有作用，—无作用；±可疑；*主要部位吗啡[药理作用]1.中枢神经系统(1)镇痛、镇静及欣快感作用强大，迅速缓解各种疼痛，对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛；不影响意识及其他感觉； 镇静； 欣快中枢神经系统(2)呼吸抑制（呼吸中枢阿片受体）治疗剂量降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸频率减慢，潮气量减少呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因(3)镇咳（孤束核阿片受体）镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾；中枢神经系统(4)其他：缩瞳（中脑盖前核阿片受体）使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小。针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一。催吐（延脑极后区阿片受体）引起恶心、呕吐。2.外周1）内脏平滑肌：(1)胃肠平滑肌：止泻、引起便秘机制：a.平滑肌张力↑、肠蠕动↓b.括约肌张力↑c.消化液分泌↓d.中枢抑制；(2)胆道平滑肌：上腹不适甚至胆绞痛。(3)其他：收缩输尿管平滑肌和膀胱括约肌，致尿潴留收缩支气管平滑肌，诱发/加重哮喘。对抗催产素对子宫平滑肌的作用，延长产程。2.外周2）心血管系统：扩张血管，降低血压扩张阻力血管及容量血管常用剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响。大剂量可致心率减慢、体位性低血压。抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩张，引起颅内压增高。吗啡临床应用1.镇痛：对各种疼痛均有效＊急性锐痛：严重创伤，烧伤，战伤＊血压正常的心梗引起的心绞痛＊内脏绞痛，须与解痉药阿托品合用＊缺点：成瘾性（可用于对其他镇痛药无效的疼痛）临床应用2.心源性哮喘：左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难，可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡。机制：

a.吗啡扩张外周血管,减低外周阻力b.降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解急促浅表的呼吸c.中枢镇静作用利于消除恐惧情绪,减轻心脏负担临床应用3.止泻用于各型腹泻以减轻症状。*常用阿片酊、复方樟脑酊；*对细菌性痢疾，应合用抗生素。不良反应1.一般不良反应：是其主要作用的延伸恶心，呕吐，眩晕；嗜睡，偶见烦躁不安；便秘；排尿困难，尿潴留；胆绞痛；呼吸抑制，颅内压升高；体位性低血压。2.耐受性、成瘾性

连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。甚至造成社会危害。停药6-10h出现戒断症状，36-48h最严重，5天大部分症状消失。2.耐受性、成瘾性耐受性、成瘾性与内源性阿片肽生成与释放减少有关（负反馈机制）。戒断症状可能也与蓝斑核NA能神经元活动增强有关。——可乐定拮抗脱瘾治疗：脱毒（替代疗法）——美沙酮康复回归社会3.急性中毒：用量过大引起。中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）；血压下降呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。抢救措施：纳洛酮（）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑。对症治疗：给氧、人工呼吸、补液禁忌症新生儿、婴儿；禁用于孕妇、产妇、哺乳妇。对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。禁用于支气管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩颅脑外伤、颅内压增高者禁用。(脑血管扩张)肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用。可待因镇痛作用为吗啡的1/10，镇咳作用为吗啡的1/4，成瘾性<吗啡。主要用于中等疼痛止痛和干咳、剧咳。第二节人工合成镇痛药哌替啶（度冷丁pethidine,dolantin）芬太尼fentanyl美沙酮二氢埃托啡哌替啶Pethidine,dolantin1.中枢神经系统:与吗啡相似，作用于CNS的μ阿片受体，产生镇静及镇痛作用。镇痛效力为吗啡的1/10，持续时间仅2~4小时。少数患者有欣快感。成瘾性较吗啡慢而轻；呼吸抑制作用较弱；易致眩晕、恶心、呕吐；对咳嗽中枢抑制较轻；有较弱阿托品样作用，故无缩瞳作用。药理作用2.平滑肌中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，因持续时间短不易引起便秘也无止泻作用。较少引起尿潴留。可引起胆道括约肌痉挛，但比吗啡弱。大剂量时可收缩支气管平滑肌。治疗量无效不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，故不延长产程。3.心血管系统扩张血管，引起体位性低血压；抑制呼吸，导致CO2蓄积，脑血管扩张，颅内压升高。二、临床应用1.镇痛：用于各种剧痛，对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等。因哌替啶能通过胎盘，且新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极敏感；故产妇临产前2~4小时内不宜使用.临床应用2.心源性哮喘：（可替代吗啡）

扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；

消除恐惧不安情绪，减轻心脏负荷；

降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难。3.麻醉前给药、静脉复合全麻及人工冬眠：哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张、恐惧情绪，并减少麻醉药用量。哌替啶、氯丙嗪和异丙嗪组成冬眠合剂。三、不良反应1一般不良反应：眩晕，恶心，呕吐，体位性低血压，呼吸抑制，心悸。无便秘和尿潴留；不缩瞳；反出现瞳孔散大、口干、心动过速等阿托品样表现。2特殊不良反应：久用可成瘾和依赖，偶致震颤、肌肉痉挛、反射亢进及惊厥。中毒出现的兴奋症状纳洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥类解除。禁忌症同吗啡.美沙酮（methadone）主要特点：口服与注射同样有效。 耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。 适用于各种剧痛，也可作为戒除吗啡成瘾的替代药物。

盐酸美沙酮喷他佐辛（pentazocin）主要激动κ受体，但拮抗μ受体，成瘾性很小（最突出的优点，已被列为非麻醉药品）。镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡的1/2。用于各种慢性疼痛。大剂量引起血压升高，心率加快。芬太尼

镇痛作用较吗啡强100倍，用量小，作用迅速（15min），维持时间短（1~2h）。用于各种剧痛。与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。与氟哌啶醇合用有安定镇痛作用。

为我国近年人工合成强效镇痛药。强度为吗啡1000倍，用量少，舌下给药，口服无效，20~40μg/次。小剂量不易耐受，大剂量长期使用耐受，也可成瘾。二氢埃托啡（dihydroetorphine）第三节其他镇痛药曲马朵激动阿片受体适用于中、重度急慢性疼痛久用也可成瘾罗通定镇痛＜哌替啶，＞解热镇痛药，镇痛作用与阻断脑内多巴胺受体有关（与阿片受体无关）镇静催眠无成瘾性