帕利哌酮ER在女性患者中的应用

帕利哌酮ER在女性患者中的应用小调研Q：女性患者的治疗目标是什么？治疗方案是否有特异性？对药物疗效更敏感？家属治疗要求更高、更关注后期康复？对泌乳素相关不良反应更敏感？其他？最新中国指南强调：

精神分裂症各期治疗在控制症状的基础上需考虑功能改善2015精神分裂症防治指南(第二版)精神分裂症各期治疗，控制精神病性症状至关重要Meta分析显示，

帕利哌酮ER有效率显著优于其它整体SGAsCaiS,etal.NeuropsychiatrDisTreat.

2015Jul23;11:1817-34.帕利哌酮缓释片疗效与利培酮相当(RR0.88，95%CI0.65-1.19，P=0.40)疗效显著优于齐拉西酮(RR0.57，95%CI0.39-0.82，P=0.003)疗效优于阿立哌唑趋势

(RR0.53，95%CI0.24-1.19，P=0.12)帕利哌酮缓释片疗效显著优于其他整体SGAs(RR0.83，95%CI0.72-0.96，P=0.01)疗效与奥氮平相当

(RR0.95，95%CI0.77-1.18，P=0.66)

KaneJ.etal.SchizophrRes.2007Feb;90(1-3):147-61.MarderSR,etal.BiolPsychiatry.2007Dec15;62(12):1363-70.DavidsonM,etal.SchizophrRes.2007Jul;93(1-3):117-30.安慰剂PaliER3mgPaliER6mgPaliER9mgPaliER12mg平均PANSS评分的改变-20-15-10-500481522293643#***********治疗（天）#p≤0.05(所有帕利哌酮ER组vs.PBO)*p≤0.01;**p≤0.001(所有帕利哌酮ER组

vs.PBO)†‡§†‡§†‡§†‡§†‡§†‡§§Leastsquaresmeanchangefrom

baselineversusplacebo(+/-SE)DAYS04815222936430-5-10-15-20-25-30Kane1†††††††‡‡‡‡‡Leastsquaresmeanchangefrom

baselineversusplacebo(+/-SE)DAYS04815222936430-5-10-15-20-25-30Marder2†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡Leastsquaresmeanchangefrom

baselineversusplacebo(+/-SE)DAYS04815222936430-5-10-15-20-25-30Davidson3起效迅速：治疗第4天即显示出相对于安慰剂的显著性改善疗效显著：帕利哌酮治疗6周末，66.3%患者PANSS减分≥30%N=294研究完成率79.6%帕利哌酮缓释片3mg:6mg:9mg:12mg=7%:37%:33%:21%65%的患者合并苯二氮卓类SchmaussM,etal.CurrMedResOpin.2012Aug;28(8):1395-404.PERTAIN研究:6周急性恶化患者（基线入组患者PANSS>100分）可变剂量研究PANSS减分幅度患者百分比女性对帕利哌酮ER的治疗应答更敏感一项为期6周的前瞻性、多中心、3b期、单臂研究共纳入294例接受帕利哌酮ER治疗的急性期精神分裂症患者，评估帕利哌酮ER的治疗应答率、耐受性及安全性StephanHeres,etal.ProgressinNeuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry.48(2014):207–212.女性患者中高应答比例达30.4%，男性患者中仅16.2%(P<0.01)患者百分比(%)高应答者：治疗终点时，PANSS总体评分减少≥50%，CGI-S评分减少≥2小调研哪种不良反应您觉得最应关注？帕里哌酮ER在女性患者使用的不良反应处理有何方案？2014NICE指南将代谢问题的考虑位次提升至第一NICE2009.NationalClinicalGuidelineNumber82

；NICE2014.NationalClinicalGuidelineNumber178

1、EPS2、代谢3、其他1、代谢2、EPS3、心血管系统20092014考虑不良反应相关因素2014：考虑不良反应相关因素时，代谢升至第一位不良反应相关因素代谢体重增加、糖尿病EPS静坐不能、运动障碍、肌张力障碍心血管系统QT间期延长激素高催乳素血症其他各种主观不适体验女性伴随代谢综合征的风险更高McEvoyJP,etal.SchizophrRes.2005;80:19-32.相对风险OR值CATIE研究显示，689名符合分析标准的精神分裂症患者中，代谢综合征的发病率按照NECP及AHA标准都达到了40%以上！并且女性具有更高的可能伴随代谢综合征！CATIE研究中的精神分裂症男性与NHANESIII的普通美国人群相比，发生MS的概率为后者138%，而女性患者达到了251%！超MS标准的代谢问题发生率NECP：NationalCholesterolEducationProgramAHA：AmericanHeartAssociationNHANESIII：3rd

NationalHealthandNutritionExaminationSurvey帕利哌酮ER引起新发代谢综合征比例显著小于奥氮平SchreinerA,etal.PresentedatWWP.Barcelona.November15-18.20.代谢综合征发生率*p<0.05*代谢综合征：根据NCEPATPIII的定义代谢综合征：[2001美国国家胆固醇教育计划]NationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIII[NCEPATPIII]:腰围男>102cm;女>88cmHDL男<40mg/dL;女<50mg/dL

;TG>150mg/dLBP高压>130mmHg

低压>85mmHg

空腹血糖>110mg/dL满足上述任意三项即为代谢综合征代谢综合征是发生以下情况的一个重要风险因素1：

2型糖尿病

心血管疾病(CVD)患者百分比(%)既往使用阿立哌唑的精神分裂症患者，

换用帕利哌酮时，患者体重较基线基本无变化平均体重(kg)研究设计：纳入既往使用阿立哌唑治疗不佳的精神分裂症患者，换用帕利哌酮ER治疗(3~12mg/d，无需滴定)，治疗6个月。安全性评估终点：患者体重变化研究结果：既往使用阿立哌唑的精神分裂症患者，换用帕利哌酮时，治疗终点时患者体重相比基线的改变无统计学显著性基线及治疗过程中患者体重变化情况第二届国际精神分裂症研究会(SIRS).2010年4月10日至14日.A.Schreiner.女性使用帕利哌酮后，

维持期泌乳素水平逐渐下降，或保持稳定受试者在继续接受帕利哌酮缓释片时，在双盲期的基线，可观察到催乳素水平逐渐增加，此后其他时期逐渐下降或保持稳定女性受试者催乳素中位水平随时间变化图(导入期、稳定期及双盲期)(安全集)导入及稳定期双盲期中位催乳素水平导入期及稳定期与催乳素相关的TEAE性别PaliER(N=201)n(%)所有

性欲减退溢乳

性功能障碍2012(1.0)1(0.5)1(0.5)女性

月经不规律

闭经1103(2.7)2(1.8)注：发生率基于经历至少一次AE的受试者人数，而不是发生的事件数量μg/LRuiQ,etal.Progressinneuro-psychopharmacology&biologicalpsychiatry.2014Aug;4(53):45-53.双盲期与催乳素相关的TEAE性别安慰剂(N=71)n(%)PaliER(N=64)n(%)女性

闭经

月经不规律4101(2.4)392(5.1)1(2.6)所有溢乳710641(1.6)注：发生率基于经历至少一次AE的受试者人数，而不是发生的事件数量然而，泌乳素水平的升高不一定带来临床症状泌乳素水平的升高不一定带来临床症状小分子泌乳素具有较高的亲和性与生物活性PRL有四种异型结构，包括：1.小PRL，分子量23000，具有高亲和性与高生物活性的特点，

全部具备免疫反应2.两种糖基化形式的催乳素,分子量为250003.大PRL,分子量50000,包含有G-hPRL的二聚体与三聚体的形成4.大大PRL,分子量100000,可能提示G-hPRL与共价免疫球蛋白结合舒良.国外医学精神病学分册.第30卷第3期.2003.正常人与高PRL者血液内均可出现“大”与“大大”PRL，由于它们与受体的结合力低，可以不出现溢乳症状这就造成了血中PRL水平与临床症状不相符合的现象：有时血中PRL升高而不出现闭经、溢乳，有时血中PRL仅稍升高却发生分泌失调、不孕等情况帕利哌酮ER治疗未增加泌乳素相关不良反应MarderSR,etal.BiolPsychiatry.2007Dec

15;

62(12):

1363-70.n=444n=106n=112n=112患者百分比研究设计：一项纳入444例急性期精神分裂症患者的多中心、随机、双盲、平行对照研究，随机分为安慰剂组(n=106)，帕利哌酮ER6mg组(n=112)，帕利哌酮ER12mg组(n=112);治疗6周，评估泌乳素相关不良反应研究结果：帕利哌酮ER6mg组未发生泌乳素相关不良反应，帕利哌酮ER12mg组泌乳素相关不良反应发生率与安慰剂组相当泌乳素水平升高的主要处理方案临床主要的处理方案包括：在症状稳定的情况下的减量，合并一些对症处理的药物等对于对症处理都无效，且意愿怀孕的妇女，可考虑调整药物Step1.Step2.舒良,等.中国新药杂志.2011;16(20):1514-1521.调整药物病情稳定的情况下，调整药物剂量+对症处理合并小剂量阿立哌唑可以降低泌乳素水平。阿立哌唑3mg阿立哌唑6mg阿立哌唑9mg阿立哌唑12mg目前研究显示，阿立哌唑辅助治疗可以降低利培酮引起的泌乳素水平升高，这一结论只适用于使用小剂量(3mg/d)阿立哌唑,超过6mg/d时对泌乳素水平的影响有限1国内研究评估了不同剂量阿立哌唑(5、10、15mg)治疗利培酮所致高催乳素血症的疗效及安全性，结果显示合并阿立哌唑可以降低利培酮所致高泌乳素血症，且5mg/d为合适的联用剂量2泌乳素水平降低比