第八章发热(病理生理学)

第

一

节概述正常成人体温维持在37.0℃左右。人体温度存在性别、年龄差异。女性的平均体温略高于男性0.2℃。Bodytemperature体温调节的高级中枢

：视前区下丘脑前部(Preopticanterior

hypothalamus,POAH)调定点学说调定点(Set

point,SP)是指体温调节

的参考信号。体温调节brainstemReticular

formationAnteriorhypothalamusHypothalamusPreoptic

areaBloodcooler

thanSkinbloodvessels

constrict:fromskinActivates

heat-promoting

centerin

hypothalamus体温调节是在

下丘脑调控下

的产热和散热

平衡。Activatesheat-losscenter

inhypothalamus:Bloodwarmerthan

hypothalamiesetpointStimulus:Increased

body

temperature(e.g.,whenexercising

or

theclimate

is

hot)6

aaHomeostasis

=normal

body

temperature(35.6°C-37.8℃)Sweatglands

activated:secreteperspiration,whichisvaporized

by

body

heat,helping

to

cooi

the

bodySkeletal

musclesactivated

whenmoreheat

must

be

generated;d

bodytemperature(e.g.due

to

coldenvironmentale:ssecreatimuluSkinbloodvesselsdilate:capillariesbecomeflushed

withBody

temper-ature

decreases:bloodtemperaturedeclines

and

hypo-thalamusheat-lossblood

is

divertedfrom

skincapillaries

and

withdrawn

todoeper

tissues;minimizesBodytemper-ature

increases:blood

temperaturerises

andhypothala-mus

heat-promotingcenter

"shuts

off"warm

blood;heatcenter"shutsoff"shivering

beginsoverallheatlossradiatesfromtemperatures)skin

surfacehypothalamieset

pointsurface发热的定义发热

(Fever)——在致热原的作用下，使体温调节中枢的调定点上移而引起的调节性体

温升高。剧烈运动生

理

性」女性月经前期与

妊娠期应激发热(fever)(体温=调定点)过热

(hyperthermia)

(体温

>调定点)体温升高>0.5

℃)体温升高=发热?病理性过热(hyperthermia):指体温调节机制失调或调节障碍，使得机体不能将体温控制在与调定点相适应的水平而引

起的非调节性的体温升高。多见于①过度产热②散热障碍③体温调节中枢功能障碍散热障碍被动性体温升高体温超过调定点水平体温调节中枢功能障碍癫痫大发作甲亢，某些全麻药Pyrogen

cytokine&Set-point-mediated下丘脑损伤，出血，炎症中暑.汗腺缺陷症过度产热过热无致热原(体内因素、周围环境温度过高)调定点无变化(体温调节

中枢损伤、散热障碍、效应器障碍)体温可很高，甚至致命物理降温发热有致热原调定点上移体温可较高，

有热限对抗致热原病因发病

机制效应防治原则过热和发热的比较第二节发热的病因与机制(Causesand

Pathogenesis)为什么许多疾病会伴有发热的症状?病因?机制?皮肤血管收缩体温调定点t产

热

<寒

战发热机制流程图EP→

下丘脑

一

发热介质发热

激活物产EP

细胞散热↓体温t中枢一、

发热激活物凡能激活体内产内生致热原细胞产生和释放内生致热原，进而引起体温升高的物质；包

括外致热原

(exogenous

pyrogen)和某些体内产物非微生物发热激活物体内产物革兰阴性菌革兰阳性菌

病毒其它微生物微生物及其产物O.

特异侧链核心多糖脂质A(Lipid

A):

致热性和毒性

的主要成分内毒素(endotoxin,

ET

):脂多糖(lipopolysaccharide,LPS

)1

革兰阴性菌大肠杆菌

(E.Coli)、脑膜炎球菌、淋球菌等。伤寒杆菌、志贺氏菌、2

革兰阳性菌肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等致热方式：

全菌体外毒素：/(白喉杆菌

白喉毒素)(葡萄球菌—可溶性外毒素)(链球菌

致热外毒素)肽聚糖：细胞壁骨架桥，类似LPS3

分枝杆菌结核杆菌：菌体和胞壁中含肽聚

糖、多糖、蛋白4

病毒流感病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒等多数为包膜病毒致热物质：包膜脂蛋白血凝素由冠状病毒家庭的新成员

(SARS

病毒)引起的严

重急性呼吸道综合症(severe

acuterespiratory

syndrome,SARS)。严重患者出现ARDS图

SARS病毒5其它微生物立克次体、衣原体、钩端螺旋体等胞壁中

脂多糖在体内繁殖引起相应的抗原表达或

细胞自身抗原的变异，启动免疫反应，进而

致热。体内产物(1)抗原—抗体复合物见于自身免疫性疾病(2)致炎物和炎症灶激活物尿酸盐结晶、硅酸盐结晶(3)致热性类固醇本胆烷醇酮(etiocholanolone)二、内生致热原(Endogenous

Pyrogen,EP)在发热激活物的作用下，体内某些细胞产生和释放的能引起体温升高的物质。1

白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)在发热激活物的作用下，由单核-巨噬细胞产生的多肽类物质。其受体广泛分布于脑内。致热性

强。不耐热，70℃30min

即可破坏其致热活性，可被水杨酸钠阻断是最早发现的一种EP最近发现IL-1基因敲除小鼠，发热受抑制(tumor

necrosis

factor,TNF)由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白TNF-a

主要由单核-

巨噬细胞分泌；

TNF-β主要由活化的T

淋巴细胞分泌，两者有相似致热性小剂量呈单峰热，大剂量呈双峰热；TNF在体内外均能刺激IL-1的产生不耐热，70℃

30min

失活2

肿瘤坏死因子3干扰素(interferon,IFN)由T-淋巴细胞、成纤维细胞、NK细胞等分泌的一种具有抗病毒、抗肿瘤的蛋白质，是细

胞对病毒感染的反应产物，有多种亚型，与发

热有关的是IFN-a,IFN-γ,

分子量为15-17KD反复注射可产生耐受性可能是病毒感染引起发热的重要EP4白细胞介素

-

6(Interleukin-6,IL-6)由单核-巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞等分泌的细胞因子、ET

、病毒、IL-1,TNF

等可诱生，静脉或脑内注射，可引起动物发热但作用比IL-1和TNF

弱此外，巨噬细胞炎症蛋白-1(MIP-1)、

睫状神经营养因子、

IL-2

、IL-8

等内生致热原

(EP)

的性质比较内源性致热原

(EP)IL-1

TNF

IFN

IL-6来源

单核、Mφ

Mφ淋巴

单核成分

糖蛋白

蛋白质

糖蛋白

蛋白质分子量

7KD

17~25KD

15~17KD

21KD耐热性

不耐热

不耐热

不耐热

不耐热致热

双峰热

小：单峰热

单峰热

单峰热大：双峰热耐受性

不产生

不产生

产生

不产生产生EP的细胞单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、神经胶质细胞、肾小球

膜细胞以及肿瘤细胞产内生致热原细胞的活化方式1.Toll样受体(TLR)介导的细胞活化①

LPS-LBP

⇔LPS-sCD14

(上皮、内皮细胞)②

LPS-LBP

⇔LPS-LBP-mCD14(单核/巨噬细胞)LPS

LBP

LPS

LBP

cbdLPS

LPSMD

MD2

TLR4TIR4细胞核NF-CBLPSLBPmCDLPSLBP-mCl细胞因子一LPSLBPp65p50

IkB内皮细胞单核细胞MD2R4MR2MYD-88产内生致热原细胞的活化方式2.T细胞受体(TCR)

介导的T淋巴细胞活化途径②

Ras

途径①

PLC

途径三、

体温升高的机制发热

产EP激活物

细胞下丘脑体温

调节中枢体

温调定点1体温个EP(一)致热信号传入中枢(thermalafferentpathway)ubfornicalrganOVLT

Third

ventricle1.终板血管器的作用2.通过血脑屏障3.通过迷走神经三

、发热时的体温调节机制S

o(一)致热信号传入中枢(thermalafferentpathway)1.终板血管器的作用2.通过血脑屏障(可饱和转运)3.通过迷走神经三

、发热时的体温调节机制Astrocyte(一)致热信号传入中枢(thermal

afferent

pathway)1.终板血管器的作用2.通过血脑屏障3.通过迷走神经SubfornicalorganOVLT

Third

ventricle三

、发热时的体温调节机制Vagus

nerveEP

并不直接作用于set

point

神经元，而是通过刺激相应的细胞或神经元，释放某些中枢介质来改变调定点。Set

point

神经元体温个

个调定点发热

激活物产EP

细胞中枢介质EP(二)中枢调节介质重置体温调定点体温调节中枢1.正调节中枢视前区-下丘脑前部(POAH)2.负调节中枢·中杏仁核

(MAN)·

腹中膈(VSA)·

弓状核(ARC)Paraventricularnucleus三

、发热时的体温调节机制(二)中枢调节介质重置体温调定点正、负调节介质协同作用调控发热的时程和幅度1.正调节介质(1)前列腺素E₂

(PGE₂)(2)促皮质激素释放激素(CRH)(3)环磷酸腺苷(cAMP)(4)其他：一氧化氮(NO)、去甲肾上腺素(NE)、中枢Ca²+浓度降低三

、发热时的体温调节机制(

二

)

中

枢

调

节

介

质

重

置

体

温

调

定

点热限(febrile

ceiling):发热时体温上升的幅度被限制在特定范围内的现象。热限的成因2.负调节介质(1)精氨酸加压素(AVP)(ADH)(2)α黑素细胞刺激素(a-MSH)(3)

其他ACTH、

糖皮质激素和y-MSH三

、发热时的体温调节机制三、

发热时的体温调节机制内

生致热原体温分皮肤血管

收缩，散热寒战，产热分发热机制示意图发

热

激活物(三)ThalamusSP:FoAH致病微生物内毒素外毒素抗原抗体复合物致炎物类

固

醇发热图5-3

发热发病学基本环节示意图单核细胞

OVLT体

温

调

节中枢Na+/Ca2+t

++AVPCAMP

a-MSHPGE调定点上移皮肤血管收缩

骨骼肌寒战散热↓

产

热

1发热

激

活

物EP(三)体温调定点重置后体温的变化时相1.体温上升期(effervescenceperiod)产热伞、散热马、产热>散热、体温上升三

、发热时的体温调节机制(三)体温调定点重置后体温的变化时相1.体温上升期(effervescenceperiod)2.

高热持续期

(persistent

febrile

period)产热和散热在较高水平上保持相对平衡三

、发热时的体温调节机制(三)体温调定点重置后体温的变化时相1.体温上升期(effervescence

period)2.

高热持续期(persistent

febrile

period)3.体温下降期(defervescence

period)散热少、产热马、产热<散热，体温回降三、

发热时的体温调节机制寒战、鸡皮、畏冷、皮肤苍白酷热、皮肤发红、干燥大量出汗、皮肤潮湿四发热时相及其热代谢特点时相

热代谢特点

临床表现产热≈散热产热<散热高温持续期体温下降期产热>散热体温上升期第三节发热时机体功能与代谢变化·Alterationoffunctionalandmetaboliccharacteristics一、发热导致物质代谢改变二、发热时器官系统功能改变三、机体防御功能改变ARE

You

SUREYou

CAN'TCOMEINTOSCHOoL

ToDAY2发热时机体功能与代谢变化发热时机体功能与代谢变化一、发热导致物质代谢改变(基础代谢率13%个)(一)糖代谢增强：糖原分解、糖酵解加强，肌肉酸痛(二)脂肪代谢增强：脂肪分解，棕色脂肪参与产热(三)蛋白质代谢增强：

负氮平衡(四)水、盐及维生素代谢异常■

体温上升期：水盐排出减少■

高热持续期：水盐排出增加■

体温下降期：水盐可持续丢失■

维生素的消耗也增多(五)酸碱平衡紊乱：代酸、呼碱一、发热导致物质代谢改变二、发热时器官系统功能改变(一)中枢神经系统功能神经系统兴奋性增高(二)循环系统功能改变心率加快(18个)、血压上升期个，下降期!(三)呼吸功能改变呼吸加快、加深(四)消化功能改变消化液分泌减少，各种消化酶活性降低发热时机体功能与代谢变化中枢神经系统改变致热性细胞因子引起头痛、头晕、烦躁、多语持续高热：抑制：嗜睡、昏睡、昏迷

小儿高热引起惊厥一、发热导致物质代谢改变二、发热时器官系统功能改变三、机体防御功能改变(一)抗感染能力改变·一定高温能灭活对热敏感的微生物·发热时，免疫细胞功能加强(二)抑制肿瘤细胞生长——发热疗法(三)急性期反应急性期蛋白的合成增多发热时机体功能与代谢变化第四节发热的生物学意义及处理原则一、适度发热增强机体防御功能(一)急性期反应蛋白合成增加，机体非特异性防御能力增强。(二)细胞因子水平增加，激活并加强免疫细胞清除发热激活物的能力。(三)高温条件抑制细菌生长。(四)葡萄糖利用降低，有利于抑菌。(五)血清铁水平降低，不利于细菌生长。发热的生物学意义二、高热或长期发热对机体的损害作用(一)机体分解代谢增强，导致能量过度消耗。(二)氧自由基增加等因素导致细胞损伤。(三)促炎细胞因子进入循环，导致内皮细胞损伤、低血压、多器官衰竭。(四)机体内