血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂课件

血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂血压高血压是最常见的心血管疾病，是严重危害人类健康的主要疾病之一。

高血压：增加心脏和血管的负荷，心脏必须加强收缩才能完成射血任务，严重时可引起心室扩大，心输出量减少，使循环功能发生障碍；血压过高还可导致血管破裂，严重时要影响生命。血压：动脉压、毛细血管压和静脉压。动脉压一般简称血压，血管内的血液对血管壁的侧压；它在循环中占有重要地位，能促使血液克服阻力，向前流动。在心动周期中：心室收缩，动脉血压升高，最高值称为收缩压

心室舒张，血压下降，最低值称为舒张压。类别收缩压（mmHg)舒张压（mmHg)

正常血压<120<80

正常高值120-13980-89

高血压>140>901级高血压（轻）140-15990-992级高血压（中）160-179100-1093级高血压（重）>180

>

110

单纯收缩期高血压>140<90发病原因

原发性高血压(90%)——血压调节功能失调

继发性高血压(10%)——某些疾病所致的一种表现血管紧张素II受体血压升高肝脏分泌453个氨基酸十肽八肽促进AngⅠ酶解为AngⅡ促进缓激肽降解卡托普利（captopril）开博通、巯甲丙脯酸血管紧张素转化酶抑制剂结构特点：L-脯氨酸衍生物

两个手性碳（S，S）卡托普利的发现1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽,(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构具有以下特点：谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯（替普罗肽）亮-脯-脯色-丙-脯苯丙-丙-脯

……受羧肽酶抑制剂研究启发

(1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：

活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷)合成双电荷酶抑制剂琥珀酰脯氨酸对ACE有特异性抑制作用作用很弱合成了琥珀酰脯氨酸系列衍生物以研究其构效关系结果：高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍进一步结构改造--巯基的引入推断该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍，可口服D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）活性超过替普罗肽Captopril与ACE相互作用酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阴离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合Captopril理化性质为手性药物，有旋光性。具有酸性。羧酸

巯基结晶固体化学稳定性高水溶液则发生氧化反应,通过巯基双分子键合成为二硫化物

---氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响在强烈条件下，酰胺也可水解体内代谢特点口服后约50％以原型药经肾排出代谢失活－脱甲基、脱羧－巯基氧化为二硫化物在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因合成血管紧张素转化酶抑制剂——卡托普利R,S乙酰卡托普利2-甲基-3-乙酰巯基丙酸构效关系锌结合基团酯化以降低不良反应也可用羧基替代引入双键，成平面环，保持活性引入亲脂性基团，延长作用时间酯基、酮基、酰氨基，活性有所减弱酯化：脂溶性增加，不良反应降低，作用时间延长L-构型活性高其他氨基酸（L-型）置换，保留活性血管紧张素转化酶抑制剂药物作用：

第一个口服ACE抑制剂，1981年在美国上市舒张外周血管减少醛固酮分泌影响钠离子重吸收降低血容量不良反应：

皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失，蛋白尿血管紧张素转化酶抑制剂——卡托普利同类药物－依那普利Enalapril用α-羧基苯丙胺代替巯基引入第二个羧基后，影响口服吸收再制成单乙酯成为前药，改善吸收，进入中枢，为长效抗高血压药药用为其马来酸盐，84年在美国上市马来酸依那普利同类药物－福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能与ACE的Zn++结合体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄氯沙坦（losartan）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂咪唑四氮唑联苯基正丁基氯原子羟甲基酸性氯沙坦的发现1970s初得到沙拉新（8肽）对受体有竞争性拮抗作用有部分激动作用未能用于临床天-精-缬-酪-异-组-脯-苯Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙SaralasinAngⅡReceptor发现先导物结构1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体

作用很弱有较好的选择性

先导物的结构改造1988年发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断血管紧张素的AT1受体合成系列该类化合物供筛选找到可口服选择性高的氯沙坦氯沙坦钾95年首次在美国上市1-苯基咪唑-5-乙酸咪唑衍生物氯沙坦作用

第一个上市的非肽类、高选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

疗效与常用ACE抑制剂相似

直接阻断AngII分子与相应受体结合达到抗高血压作用(ACEI间接阻断)

特点：

对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性——对肾上腺素受体、阿片受体、M胆碱受体多巴胺受体、5-HT受体等无作用AngⅡ受体拮抗剂氯沙坦245C3~C4的直链烷基组成与受体的疏水空穴相作用分支烷烃、环烷烃、芳烃均降低活性体积适当、具电负性的疏水基团能形成氢键的小基团，醇、醛、酸与受体的正电荷相互作用对位引入取代基有利于提高活性酸性基团增加对酶的亲和力邻位取代，空间位阻，活性降低咪唑、吡唑、三氮唑、苯并