线粒体遗传病简介培训课件

线粒体遗传病简介1894年，首次发现1897年，正式命名为mitochondriun(线粒体)1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNASchatz分离到完整的线粒体DNA1981年，测定人mtDNA的DNA序列1987年，Wallac提出mtDNA突变可引起疾病1988年，首次报道mtDNA突变2线粒体遗传病简介mtDNAfromDNAScience,2003.3线粒体遗传病简介线粒体的主要功能:

体现在氧化磷酸化系统产生能量生成氧自由基调节程序化细胞死亡

(即细胞凋亡apoptosis)4线粒体遗传病简介第1节线粒体DNA的结构特点与遗传特征5线粒体遗传病简介线粒体6线粒体遗传病简介线粒体的半自主性自主性表现：有mtDNA(约15kb，环状、裸露)

可独立进行复制、转录、翻译,有自已的遗传特点有自已特殊的蛋白质合成系统有mtDNA,线粒体核糖体,线粒体tRNA等其核糖体结构、蛋白质合成起始过程及对药物的敏感性都与细菌相似、不同于核。

有其特殊的物质转运系统不与细胞质交换DNA和RNA不输出蛋白质7线粒体遗传病简介人类线粒体DNA（mtDNA）成熟的红细胞——无线粒体；

独立于细胞核染色体外的又一基因组，2－10copys/cell；由16569bp

的双链环状DNA组成；1个轻链和重链；其中包括37个基因：22个tRNA

基因、2个rRNA

基因(12S和16SrRNA)和13个mRNA基因。所有的13种蛋白质产物均参与组成呼吸链。8线粒体遗传病简介人mtDNA是一个长为16,569bp的双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000bp左右。D环区包括mtDNA重链复制起始点，重轻链转录的启动子。9线粒体遗传病简介二、线粒体基因的转录特点：1.两条链均有编码功能2.两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同的速率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录3.mtDNA的基因之间无终止子4.tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间5.mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同6.线粒体中的tRNA兼用性较强，1个tRNA可以识别几个简并密码子10线粒体遗传病简介三、线粒体DNA的复制复制方式为半保留复制，由线粒体的DNA聚合酶完成。H链复制起始点(OH)与L链复制起始点(OL)相隔2/3个mtDNA。11线粒体遗传病简介D环复制（取代环复制）：不对称复制，线粒体、叶绿体DNA。两条链的复制起点不在同一点上，一条链先复制，另一条链保持单链而被取代：当一条链复制到一定程度时才暴露出另一条链的复制起点，另一条链才开始复制。12线粒体遗传病简介第二节线粒体基因的突变自1988年发现第一个mtDNA突变以来，现已发现100多个与疾病相关的点突变、200多种缺失和重排。分子病理学的研究证实mtDNA突变在许多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。mtDNA突变类型主要包括点突变、大片段重组和mtDNA数量减少。13线粒体遗传病简介一、点突变

tRNA或rRNA基因发生点突变→翻译异常→酶合成障碍→线粒体疾病

mRNA基因点突变→细胞氧化磷酸化功能下降

二、大片段重组

包括缺失和重复→线粒体氧化磷酸化功能下降

三、mtDNA数量减少

此类型少见

四、mtDNA突变的修复

mtDNA突变率比nDNA高10~20倍原因：

①基因排列紧凑②未结合组蛋白③暴露于羟自由基中④复制频率高且不对称⑤缺乏有效的损伤修复能力

修复机制：切除修复、转移修复14线粒体遗传病简介一.mtDNA具有半自主性mtDNA能独立复制、转录和翻译，但其功能又受核DNA的影响二.mtDNA的遗传密码与通用密码不同mtDNA的UGA编码色氨酸，而非终止信号。其tRNA的通用性较强，22个tRNA可识别48个密码子。三.mtDNA为母系遗传母亲将她的mtDNA传递给她所有的子女，她的女儿们又将其mtDNA传给下一代第三节线粒体疾病的遗传15线粒体遗传病简介mtDNA的母系遗传遗传瓶颈效应：10万→2～20016线粒体遗传病简介17线粒体遗传病简介四.mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离

杂质性(heteroplasmy):由于mtDNA突变率极高，使得一个细胞内同时存在突变型和野生型mtDNA，也叫异质性。

纯质性(homoplasmy):同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，也称做同质性。

机制：杂质性细胞经过有丝分裂和减数分裂，随机分离到两个子细胞中的突变型和野生型mtDNA的比例发生改变，分别向纯合突变型和纯合野生型漂变，经过无数次分裂后，细胞达到纯合型。18线粒体遗传病简介复制分离：随机分配导致mtDNA异质性变化的过程。19线粒体遗传病简介六.mtDNA的突变率和进化率极高

比核DNA高10～20倍。高进化率造成mtDNA在个体和人群中序列的极大不同。这样，许多不同的中性至中度有害的突变固定存在于多种人群中，且高度有害的突变不断增多。但有害的突变会被不利选择而消除，故线粒体遗传病表型尽管不常见，突变的基因型必然很普遍。21线粒体遗传病简介线粒体疾病线粒体病（mitochondrialdisease）:以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病。线粒体对外界环境因素的变化很敏感，很多环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常，因此常被作为细胞病变或损伤最敏感的指标之一，是分子细胞病理学检查的重要依据。22线粒体遗传病简介一、线粒体疾病的分类1．底物转运缺陷肉碱棕榈酰基转移酶（CPT）缺陷肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷）2．底物利用缺陷丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）缺陷β-氧化缺陷3．Krebs循环缺陷延胡索酸酶缺陷乌头酸酶缺陷α-酮戊二酸脱氢酶缺陷4．电子传导缺陷复合体ⅠⅤ复合体Ⅱ复合体Ⅲ复合体Ⅳ复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ联合缺陷5．氧化磷酸化偶联缺陷Luft’s病复合体Ⅴ缺陷线粒体疾病的生化分类23线粒体遗传病简介缺陷位置遗传方式遗传特征生化分析nDNA缺陷组织特异性基因孟德尔式组织特异综合症组织特异单酶病变非组织特异基因孟德尔式多系统疾病广泛性酶病变mtDNA缺陷点突变母性遗传多系统、异质性特异单酶病变广泛性酶病变缺失散发PEO，KSS，Pearson广泛性酶病变nDNA和mtDNA联合缺陷多发性mtDNA缺失AD/ARPEO广泛性酶病变mtDNA缺失AR肌病、肝病组织特异多酶病变线粒体疾病的遗传分类24线粒体遗传病简介二、mtDNA突变引起的疾病中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征，如果病变以中枢神经系统为主，称为线粒体脑病；如果病变以骨骼肌为主，称为线粒体肌病；如果病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌，则称为线粒体脑肌病。25线粒体遗传病简介1、Leber遗传性视神经病(LHON)Leber遗传性视神经病是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，导致失明。男性发病率为女性5倍，原因不明。26线粒体遗传病简介2、线粒体脑肌病(mitochondria1encephalomyopathies，ME)线粒体脑肌病是一组由于线粒体功能缺陷引起的多系统疾病，以中枢神经和肌肉系统病变为主，特征是呼吸链酶活性正常的肌纤维与酶活性缺失的肌纤维混合。27线粒体遗传病简介根据临床表现，将线粒体脑肌病分为：1).伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫(MERRF)2).线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作(MELAS)3).Kearns-Sayre综合征(KSS)4).慢性进行性眼外肌瘫痪(CPEO)5).神经源性肌软弱、共济失调并发色素性视网膜炎(NARP)和Leigh综合征(LS)28线粒体遗传病简介3、线粒体心肌病累及心脏和骨骼肌，病人常有严重的心力衰竭，常见临床表现为劳动性呼吸困难，心动过速，全身肌无力伴全身严重水肿，心脏和肝脏增大等症状。4、帕金森病

（Parkinsondisease，PD）

又称震颤性麻痹，是一种晚年发病的神经系统变性疾病，患者表现为运动失调，震颤，动作迟缓等，少数病人有痴呆症状。神经病理学特征包括黑质致密区多巴胺能神经元发生退行性变，是基因和环境甚至更多因素共同作用的结果。29线粒体遗传病简介5、其他与线粒体有关的病变①衰老：线粒体功能随着年龄的增加而退化②肿瘤：③糖尿病④冠心病⑤氨基糖甙类诱发的耳聋

30线粒体遗传病简介三、nDNA突变引起的线粒体疾病1、编码线粒体蛋白的基因缺陷2、线粒体蛋白质转运的缺陷

nDNA编码的线粒体蛋白质是在胞质内合成转送入线粒体的不同部位。两种基因突变会引起蛋白转运的线粒体疾病，一是前导肽上的突变，将损害指导蛋白转运的信号，使蛋白转运受阻，二是蛋白转运因子的改变，如前导肽受体，抗折叠蛋白酶等。

31线粒体遗传病简介3、基因组间交流的缺损1).

多重mtDNA缺失这类患者表现为mtDNA的多重缺失，且呈孟德尔遗传方式，可能nDNA上的基因存在缺陷。2).mtDNA耗竭这类患者主要为mtDNA的完全缺损，也就是说mtDNA的量异常而不是质的异常，患者往往早年夭折。根据临床症状分为三类：①致命的婴儿肝病；②先天性婴儿肌病；③婴儿或儿童肌病。这些疾病均呈常染色体隐性遗传，可能是控制mtDN