海洋天然产物Callipeltin-B的全合成

海洋天然产物CallipeltinB的全合成海洋中的海绵动物体内含有很多具有生物活性的天然产物。最近十年来,有一类结构新颖的环肽酯类化合物被分离出来。这些环肽酯具有类似的结构特征:包含了一些共有的非天然氨基酸和一个聚酮类的侧链。这些环肽酯包括Papuamides,Callipeltins,Mirabamides,Neamphamides以及Theopapuamides等数个系列的化合物。这些化合物表现出抑制HIV-1,抑制多种肿瘤生长以及抗真菌的活性。Callipeltins是Zampella等化学家从海绵Callipeltasp.和Latrunculiasp..中分离出的一系列肽类化合物。其中,CallipeltinB是的一种环肽酯,具有广谱抗肿瘤活性。CallipeltinB是一个22员大环内酯,结构中包含有(2R,3R)-β-甲氧基酪氨酸,(2S,3S,4R)-3,4-二甲基焦谷氨酸和D-别苏氨酸这三种新颖独特的非天然氨基酸,还包括一个D-精氨酸,两个N-甲基氨基酸和一个L-亮氨酸。其中,β-甲氧基酪氨酸,3,4-二甲基谷氨酸和D-别苏氨酸这三种非天然氨基酸的合成有极大的挑战性。本论文的目的是发展新的合成这三种非天然氨基酸的简便方法,并在此基础上完成CallipeltinB的全合成。本论文的研究内容如下:1.发展了光学纯β-羟基/甲氧基芳基丙氨酸的制备新方法。(1)在纳米碳酸钾为碱的条件下,β-芳基-β-酮酸酯与亚硝酸酯发生肟化反应,以72%到80%.的产率得到相应的肟,经过立体选择性氢化制备出赤式β-羟基-β-芳基丙氨酸衍生物;(2)在氧化银催化下,赤式-N-乙酰基-β-羟基芳基丙氨酸乙酯与碘甲烷发生Williamson反应完成β-羟基的甲基醚化,得到赤式β-甲氧基芳基丙氨酸底物;(3)苯甲醛与甘氨酸经过热力学控制的羟醛缩合选择性制备出苏式-β-羟基苯丙氨酸底物。两个赤式的异构体可以经L-或者D-氨基酰化酶水解相应的N-乙酰基底物得到,而苏式异构体仅能通过D-氨基酰化酶能够水解相应的衍生物得到。此方法能够以非常高的ee值(>99%)制备出β-羟基/甲氧基芳基丙氨酸,而制备规模可以达到克级;(4)进一步地,利用这种方法完成了(2R,3R)-β-甲氧基酪氨酸的全合成,首先制备出MEM保护N-乙酰基底物,然后用L-氨基酰化酶水解赤式N-乙酰基底物得到(2S,3S)-β-甲氧基酪氨酸,再用化学的方法脱除剩余底物中的乙酰基得到(2R,3R)-β-甲氧基酪氨酸。2.设计并开发了合成光学纯3-甲基谷氨酸和3,4-二甲基谷氨酸的新方法。基于樟脑的三环亚胺内酯的两个异构体57和58分别与αα,β-不饱和酯在不使用任何手性催化剂催化的条件下实现了高度立体选择性的不对称Michael加成反应。串联式地、高选择性地一次构建出包含2个或3个手性中心的产物,其收率达到(78-81%),非对映异构体比例(dr)>95:5。研究了反应温度、无机离子和酯基对反应的影响。本方法从商业可用的樟脑醌出发,总共仅需5步反应就可以得到3,4-二甲基谷氨酸。相比于以前的方法,大大缩短了合成路线,方法简便,有较高的实用性。三环亚胺内酯58与巴豆酸酯发生串联反应,得到多手性中心的螺环化合物。所得到的(2R,3S,4R)-3,4-二甲基焦谷氨酸经α-C消旋,环合,柱层析分离得到(2S,3S,4R)-3,4-二甲基焦谷氨酸。所得产物的立体构型通过NMR和X光单晶衍射予以确证。3.发展了一条新颖而且实用的制备D-别苏氨酸和L-别苏氨酸的方法。以L(或D)-苏氨酸为起始原料,经过消旋化和N-乙酰化,然后用L(或D)-氨基酰化酶分别拆分外消旋化底物,制得了de>99%的L(或D)-别苏氨酸。为了提高收率,研究了pH值、反应温度及钴离子浓度的影响,优化出合理的拆分条件:pH值=7.5,温度37℃,钴离子浓度为0.1g/L。L-别苏氨酸的产率为93.8%(de>99%),D-别苏氨酸的产率为89.8%。本方法具有立体选择性高,操作简单,成本低廉,反应条件温和的优点。4.选择2-氯三苯甲基氯树脂(1.1mmol/g)为载体,将β-甲氧基酪氨酸的C端接到树脂上,应用Fmoc保护,C端到N端的固相合成策略,用Discover微波固相多肽合成仪构建了CallipeltinB的链肽。最后用PyAOP作为环合剂,于室温下液相实现环合,完成了CallipeltinB的全合成,总收率为1.1%。5.开发了纳米碳