DMF简介 培训课件 销售部

演讲人2023-12-28DMF简介目录01.定义07.相关内容：参考网址03.分类05.DMF持有人的义务02.背景04.原料药DMF文件内容06.注册DMF的意义08.注册流程01定义定义DMF:DrugMasterFile,译为“药品主文件”，或者“药品管理档案”。DMF应该以英语撰写，申报文书中包括其他语种时，必须包括准确的英文翻译。它是由原料供应商提交给FDA（食品药品监督管理局）的一份保密文件，包括药品生产，加工，包装和储存过程中的使用的设备，工艺和材料的详细信息。它是反映药品生产和质量管理方面的一套完整的文件资料。主要包括生产厂简介、具体质量规格和检验方法、生产工艺和设备描述、质量控制和质量管理等方面的内容。机密性：DMF文件通常是机密的，只有FDA和相关的机构可以查阅。原料药制造商可以授权其他制药企业通过FDA获得DMF文件的访问权限。DMF提交后，FDA会对其进行行政评审，但DMF本身并不是获得批准或许可的申请。相反，DMF提供了FDA对于药品制造的一个参考档案，而制药公司在生产药品时需要在其申请中引用DMF。目前原料药增加了完整性评审。通常FDA不会单独审评DMF，仅当索引该DMF的授权方在其申报资料(DMF、ANDA、NDA及IND)中递交了一个DMF持有人签发的LOA，且DMF持有人同时将该LOA递交给FDA时才会启动技术审评+现场检查的可能。

根据不同国家和地区对注册程序的规定和DMF的编写要求不同，DMF大致分为两种，一种是欧洲共同体国家所要求的DMF（简写为EDMF），一种是美国FDA所要求的。

前一种要求重点介绍产品的工艺质量控制、杂质和稳定性研究等方面的资料和数据；后一种DMF被细分为五类，在EDMF基础上，尚需介绍生产厂的厂房、设施、人员、GMP管理、机构和职责等方面的内容。在欧共体，DMF是办理市场销售许可证的一部分。药品要在欧共体或销售国家药品管理局申报一套资料，办理市场销售许可证。当药品所用的活性成份（即原料药）的供应商改变时，同上办理。而DMF是申报资料的重要部分。不按要求提供DMF，就不能把所生产的产品销售到该国家。

在美国，虽然FDA没在正式文件中规定出口到美国的原料厂家必须上报DMF资料，但实际上大家都在做，而且美国FDA也发表了编写DMF文件的指南。

若该原料药被用做处方药的成分时，则美国FDA一定派员对生产厂家进行检查，以确定该厂的生产是否与上报资料所述相符，是否是按美国CGMP（现行GMP）要求进行。

鉴于欧共体和美国对进口原料药的严格的管理，编写一份符合要求的DMF文件对促进原料药的出口是至关重要的。美国FDA要求，即使没有变更，每年也需要递交一份没有改变的声明。DMF在修改较多时必须要换版。02注册流程大多数提交给美国食品和药物管理局

(FDA)的DMF都需要收费。

原料药美国DMF备案制度对我国企业可能会产生一定的影响。

首先，对于出口到美国市场的原料药制造商来说，他们需要按照美国的要求进行DMF备案，以确保其产品符合美国的质量和安全标准。这可能增加了一些额外的审查和申请的程序，对企业的时间和成本会有一定的影响。

其次，技术研究不足；

最后，语言限制；义务限制；DMF的状态有两种：“A”=Active：激活状态，表示该DMF已获得登记号（归档号或备案号）并被正常维护，可用；“I”=Inactive：未激活状态，表示该DMF已被持有人或FDA关闭，不可用。

登记目标：DMF登记后通过行政审评的原辅包拿到

“A”状态的登记号，与制剂关联审评时通过技术审评，登记号的状态维持“A”不变；其中支持ANDA上市的DMFII类原料药在通过行政审评后必须再通过完整性审评才能与制剂关联进行技术审评。CTD（药品注册通用技术文件）作为美欧日三方人用药注册统一的文件格式，十分注重研究结果表述的具体化和规范化。下面是日本（MF号）的CTD模块情况。/p/637293527印度原料药注册，参考信息DMF文件可以参照ICHM4Q(R1)的格式撰写，目前可以只递交公开部分。另外，需要以附件的形式单独提供相关CMC文件，除公开部分包含的内容外，还需额外提供：生产工艺流程图；生产工艺开发报告；生产原料药所用原料的质量标准；关键工艺步骤；工艺验证报告总结；成品2批放行报告单；成品批号的命名规则；成品的MSDS；签字盖章版的稳定性方案总结和稳定性数据（包括长期和加速）。注意：1）只有DMF文件需要递交经贸促会认证的版本，其他相关文件可以直接递交。2）若拟定申报的原料药有印度药典专论，原则上需要按印度药典标准进行注册申报。3）申报印度市场时，原料药共需要提供5批生产批的成品放行报告单，除3.2.S.4.4章节所附的3批，还需额外再提供2批。4）申报印度市场时，原料药的加速和长期稳定性试验条件需要参照印度气候区（IVB），即：长期稳定性试验条件为温度30±2℃，相对湿度75±5%；加速稳定性试验条件为温度40±2℃，相对湿度75±5%。稳定性数据文件上需要注明批号的标准规格、生产日期、批量以及包装要求。5）申报印度市场时，原料药需要规定有效期，而不是复验期。03背景背景根据美国的“食品、药品和化妆品法”，药品（制剂）在上市之前，必需要向FDA提出新药注册申请，提供拟上市新药及其成分在“安全性、有效性和质量”三方面的全部信息，FDA做出全面评价认为满足要求后，才能给与批准上市。当制剂生产商使用的原料成分不是自己生产的，就需要其供应商提供有关原料成分的所要求的各种信息供FDA评审使用。但原料成分供应生产商一般不愿意将自己产品的有关信息透露给非官方的第三方。为了解决这一问题，FDA建立了DMF程序，允许在原料成分的供应商不愿意将自己产品的有关信息透露给非官方的第三方时，制剂生产商注册需要的有关信息，可由原料成分的供应商自己以DMF文件的形式直接提交给FDA，以支持药品申请的审评。04注册DMF的意义注册DMF的意义美国的原料成分管理同中国不同，不进行文号管理。原料药厂家只需提供DMF给FDA备案，当药品制剂生产商采用该原料药生产制剂产品时再进行审查。美国的ＤＭＦ文件库是全世界制剂厂家广泛参照的一个供应商资源库，所以几乎所有想让产品推向国际的原料药厂都进行DMF备案。原料药若以合法的身份进入美国市场，必须获得FDA认可。一般首先取得DMF登记号，这样，在制剂生产商向FDA提交注册申请资料时，原料药部分的资料可直接引用该原料药的DMF文件登记号。取得DMF注册登记号的企业和其产品均会在FDA网站上公示，可以让全世界制剂用户更容易地找生产商，以带来更多的客户；持有FDA给予的DMF归档号可以在同品种企业的竞争中被制剂客户优先考虑而获得竞争优势；DMF是由美国FDA（美国食品药品监督管理局）提供的一种机密的文件，旨在向FDA提交一系列关于生产工艺、成分、质量控制等方面的详细信息。DMF认证是制药企业为向FDA提供这些信息的过程，具有以下几个重要意义：1注册支持

DMF认证为企业提供了在新药品注册申请中提交关键信息的途径。这有助于简化注册流程，提高注册成功率。2.质量保证

通过DMF认证，企业需向FDA展示其产品的质量控制和生产工艺，从而提升产品的整体质量水平，增强市场竞争力。3.产权保护

DMF是一份机密文件，其内容不会被公开。这有助于保护企业的知识产权，防止敏感信息泄漏。4.国场准入

虽然DMF认证由美国FDA管理，但其在国际上的认可度较高。通过DMF认证，企业能够更轻松地进入国际市场。DrugMasterFiles(DMFs)|FDAListofDrugMasterFiles(DMFs)|FDADMF列表每季度更新一次，其中包含2023年9月30日之前收到的DMF，并在2023年10月6日之前发送了确认信。该列表是最新的DMF038960。DMF活动状态的更改（A=活动;I=inactive）、DMF类型、持有人名称和主题（标题）自2023年6月30日上次更新以来包括在内。·2023年第3季度Excel（XLS-21.9MB）·3Q2023文本（TXT-11.48MB）05分类公开部分（或非机密及申请者部分）

公开部分（或非机密及申请者部分）包含产品之非机密资料：如产品规格，测试方法，性质，稳定性等，当DMF之产品被使用时，所有的使用者均会收到该产品DMF发档的公开部份资料，让使用者对此产品能有相当的知识与了解.不公开部份（管制或机密部份）

不公开部份（管制或机密部份）包括所有的机密资料，如合成路径的详细资料，本部份仅提供给官方权责单位.FDA分类在FDA发布的《DMF指南》中，DMF分为以下五个类型I型，生产地点、厂房设施、操作步骤和人员；（2000年7月12日已取消）II型，原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品；III型，包装物料；IV型，赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料；V型，FDA一般认可的参考信息原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型06

原料药DMF文件内容原料药DMF文件内容DMF文件可以分为以下三部分：

行政描述信息、通用技术文件总结（专家报告）和产品具体信息资料其中，产品具体信息资料的主要内容有：主要内容对应模块对应模块产品结构确证2.3.S.12.3.S.33.2.S.1.23.2.S.13.2.S.1.33.2.S.3.1产品生产工艺过程与操作步骤2.3.S.23.2.S.2.2物料标准2.3.S.43.2.S.4.1产品杂质概况与残留溶剂讨论（包括新建分析方法的验证）2.3.S.53.2.S.33.2.S.4.33.2.S.3.2产品质量控制2.3.S.43.2.S.3产品质量标准合理性论述3.2.S.4产品稳定性2.3.S.73.2.S.7包装与密封，包括包装材料标准与安全性讨论分析2.3.S.63.2.S.6起始物料及原辅料使用_3.2.S.2.3原料药和辅料交3.2.S和2.3.S模块的资料M4--The-CTD----Quality美国及加拿大的DMF档案内容是非常相似的07DMF持有人的义务DMF持有人的义务011持有者必须通知每个引用了该药品管理档案(DMF)的相关申请者和开发商，请对方注DMF中的相关变更；022授权允许查阅DMF的人员，提供名单；033

在首次申报的周年纪念日，持有者应提供一份年度报告。044如果委任了代理商，持有者应在DMF中提交签名的委任信件，该信件应给出代理商的姓名、地址和职责范围。055如果要将DMF的所有权转移给另一个团体，持有者应以书面形式通知FDA和所有授权人。对DMF内容的任何改变和添加，包括有关特定客户授权方面的变化，都应该双份提交，并对先前的申报资料有充分的引用。注意：DMF认证并非一劳永逸，企业需要保持文件的及时更新，尤其是在产品或生产工艺发生变化时08相关内容相关内容U.S.FoodandDrugAdministration()美国食品和药物管理局()ListofDrugMasterFiles(DMFs)|F