钙通道亚型之生理功能及临床应用

钙通道亚型之生理功能及临床应用.ppt离子通道Na,K,Cl,Ca,Mg内向,外向离子通道(inward,outwardionchannel)离子通道亚型电压依赖性钙通道L、T、N、P/Q、RL型钙通道：高电压激活(-30,-40mv)，电导量大，是兴奋时外钙内流的最主要途径（Long,Lasting）T型钙通道：低电压激活(-70mv)，电导量小（tiny,transient）N型钙通道：存在于中枢神经系统神经原和突触部位，参与神经递质释放贝尼地辛可力洛BenidipineConiel二氢吡啶类钙拮抗剂3亚型钙通道阻滞（L、T、N）膜作用特点（MembraneApproach）高度血管选择性治疗作用：降血压、肾保护、心绞痛、交感抑制电压依赖性钙通道L、T、N、P/Q、RL型钙通道：高电压激活(-30,-40mv)，电导量大，是兴奋时外钙内流的最主要途径（Long,Lasting）T型钙通道：低电压激活(-70mv)，电导量小（tiny,transient）N型钙通道：存在于中枢神经系统神经原和突触部位，参与神经递质释放

除极复极快反应细胞Na+K+(Ca2+)慢反应细胞Ca2+K+平滑肌细胞Ca2+K心肌快反应细胞（心房，心室肌，浦氏纤维）L–高电压激活,平台期支撑电流T–低电压激活内流，参与除极，电导量小Ca++内流，Ca++-Ca++释放，心肌收缩LTNDHp+-DHp±-Coniel±+→±Ca2+

肌动蛋白肌凝蛋白心肌慢反应细胞（窦房结，房室结）L–慢反应细胞的除极电流，参与晚期4相自动除极T–低电压开放，参与除极，参与4相自动除极，自律性↑LTNDHp+-DHp±-Coniel±+自律性↓，心率↓血管平滑肌细胞L–平滑肌细胞的除极电流T–参与除极Ca++内流，Ca++-Ca++释放，平滑肌收缩LTNDHp+-DHp+-Coniel++平滑肌张力↓↓肾小球血管

入球动脉出球动脉L+++++T+++++Coniel:平衡扩张肾小球入、出球动脉，肾小球囊跨膜压不↑T通道阻滞心肌快反应细胞±心肌慢反应细胞

窦房结4相除极速率↓,心率↓血管平滑肌细胞

通过钙调素等作用,钙内流↓↓出球动脉扩张>入球动脉

T通道的其他作用正常发育或增殖细胞中T型钙通道基因表达大量↑、米贝地尔可逆转心肌、血管增生、肥厚T通道激活与病理性钙超负荷有关（心肌缺血、心衰,动脉粥样硬化）T通道激活可引起醛固酮、儿茶酚胺分泌↑神经元中T通道可调控递质释放N型钙通道存在于中枢神经系统神经原和突触部位参与神经递质释放抑制交感激活不同CCB对非洲蟾蜍卵母细胞上表达的

L、T、N型通道的阻滞作用FurukawaT.etal.JPharmacol.Exp.Ther.(1999)FurukawaT.etal.JCardiovascPharmacol.(2005)可力洛706010050403020硝苯地平非洛地平阻滞率%滞T-typeL-typeN-typeConiel3亚型钙通道阻滞作用(总结)具有通常二氢吡啶类CCB作用特点血管平滑肌L、T双重阻滞，血管张力↓↓，钙超负↓降血压抗心绞痛抗动脉粥样硬化交感活性↓（N），窦房结自律性↓（T），心率↓避免了DHPCCB常见的交感激活反应肾小球入球、出球动脉平衡扩张，肾脏保护其它可能作用：抑制增生，抑制醛固酮、儿茶酚胺分泌，抑制钙超负荷等降血压肾保护心绞痛交感抑制米贝地尔Mibefradil1992年研制1997年FDA批准上市1998年撤出市场强效抑制CYP3A4，CYP2D6使许多心血管药物代谢受抑制，血药浓度升高，产生毒性作用。与26种药物有关：如b阻滞剂、他汀类、奎尼丁等。与T通道抑制无关MembraneApproach平稳确切的降压效果降压效果的持续性可力洛(Coniel)传统的DHP类钙拮抗剂3亚型钙通道阻滞剂—可力洛

作用机制

－MembraneApproach（1）－几小时之后传统的DHP类钙拮抗剂可力洛(Coniel)3亚型钙通道阻滞剂—可力洛

作用机制

－MembraneApproach（2）－原发性高血压患者单次口服可力洛8mg后的血浆药物浓度和降压效果43210-10-20mean±S.E.n=6血浆浓度(ng/mL)平均血压(mmHg)NodaH.etal.Jpn.Pharmaool.Ther.,18(suppl.4)703(1990)124724(hr)（一般名）盐酸贝尼地平BenidipineHydrochloride（商品名）可力洛(Coniel)（性状）黄色结晶状粉末，无味和有效成分相关的理化性质（分子式·分子量）C28H31N3O6·HCI=542.03单次投药时的血药浓度推移Tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUC（ng.hr/mL）T1/2(hr)２mg1.1±0.50.55±0.411.04±1.26－４mg0.8±0.32.25±0.843.94±0.961.70±0.70８mg0.8±0.33.89±1.656.70±2.730.97±0.34Mean±S.D.血药浓度时间药理和治疗1990;18:S689推定的代谢途径Arzneim-Forsch/DrugRes.1988;38:1753代谢部位：肝脏◆代谢物中，虽然M7的药理活性最强，但仅为原形药物活性的1/1000以下。◆尿液中几乎未见原形药物。可力洛给药120小时后的累计排泄率Xenobiotica1997;27:597方法给健康成人男性口服8mg14C标记的盐酸贝尼地平，每隔一定时间测定尿液及粪便中的放射能排泄率。累计放射能排泄率尿液中粪便中时间不同CCB的降压T/P比

T/P比：降压持续性指标可力洛mean±S.D.SBPDBP82±28%64±26%NakajimaO.et.al:Arzneim.Forsch/DrugRes.50(II).7,620(2000)其他钙通道阻滞剂mean(range)氨氯地平非洛地平（ER）硝苯地平（CC）硝苯地平（GITS）尼群地平63(50～100)38(30～145)60(50～69)77(60～94)47(10～80)ZannadF.et.al:AmJ.Hypertens.9,633(1996)从血压昼夜节律观察到的可力洛降压效果高血压杂志;2004.Aug12（4）:303-306对象原发性高血压患者20例方法可力洛4－8mg/次/天，连续服用8周。7~8周间进行24小时动态血压监测12011010090807060DBP/(mmHg)0周7-8周816248时间/(h)可力洛24hABPM舒张压平均值的变化0周7-8周170160150140130120110100816248时间/(h)可力洛24hABPM收缩压平均值的变化SBP/(mmHg)(周)(mmHg)可力洛对原发性高血压患者的降压效果对象：217名原发性高血压患者，随机分组，其中可力洛组112例，氨氯地平组105例；用量：晨起后口服，可力洛4-8mg/次/天，氨氯地平5-10mg/次/天，治疗8周中国临床药理学杂志2005,21(1):3-7贝尼地平降压效果与氨氯地平不分伯仲，浮肿发生率仅为0.8%，远远低于氨氯地平的4.8%CCB引起的水肿0102030可力洛氨氯地平收缩压舒张压血压下降情况(mmHg)中国医药导刊2005，7(1):43-45,48可力洛对原发性高血压患者的降压作用对象：DBP为95-114mmHg，和/或SBP≥140mmHg并<180mmHg的原发性高血压患者，年龄18-65岁。方法：经2周安慰剂治疗后，随机分为：可力洛组（N=27）：4-8mg/次/天；氨氯地平组(N=24)：5-10mg/次/天。治疗8周后，观察降压情况。对象:SBP稳定在170mmHg以上，或DBP在90mmHg以上老年高血压患者，年龄65-80岁；354例.方法：可力洛2-8mg/天，早饭后服用。若增量至8mg也不能达到理想降压效果时，可同时服用CCB以外的降压药继续治疗，记录合并用药。观察2年。调查结束时的日平均服用量为3.7mg。可力洛对老年高血压患者的有效性和安全性(1)血压心率用药期（月）观察期(周)（）:病例数血压和心率的变化情况Geriat.Med.1997;35:989-1007副作用发现病例无副作用有副作用8例（2.3%）354例副作用的表现病例数脸有发烧感下肢沉重，身体乏力血压低面部潮红哈欠，嗜睡肝功能恶化眩晕2111111可力洛对老年高血压患者的有效性和安全性(3)Geriat.Med.1997;35:989-1007Coniel®对左室重量指数的影响0LVMI(g/m2)Coniel®能降低伴有左室肥厚高血压患者的左室重量指数。对象26名伴有左室肥厚的的原发性高血压患者和9例不伴有左室肥厚的原发性高血压患者，均未经降压治疗。方法Coniel4-8mg/日，治疗12个月LVH（＋）LVH（－）50100150200250治疗前治疗后0LVMI(g/m2)50100150200250治疗前治疗后**:p<0.01均数±标准差n=26均数±标准差n=9151.5±36.9171.4±54.7**105.5±10.8106.5男性女性LVH(＋)≧131≧108LVH(－)＜131＜108LVMI（g/m2）JpnJClinPharmacolTher，27,583(1996)不同药物对血管痉挛性心绞痛患者无心血管事件生存的影响ICardiovascPharmacol

TM・Volume44,Number4,October2004复制自ItoAetal.（126）药物1990年之前1990年之后优势比95%CIP值优势比95%CIP值低限高限低限高限钙通道阻滞剂1.0530.1229.099NS－－－－地尔硫卓1.3490.4504.046NS1.3180.6012.894NS硝苯地平1.0140.3353.066NS2.2800.9355.561NSConiel－－－－0.2810.0840.9430.0398氨氯地平－－－－0.7710.2872.068NS硝酸盐类1.0710.3553.229NS2.5511.0216.3770.0451尼可地尔2.3570.44112.790NS1.4680.5783.726NSβ-阻滞剂5.4291.36421.6140.01641.9050.8164.446NSNS：无显著性差异.无心血管事件生存单因素logistic回归分析P=0.0398024681012141009080706050随访（年）生存率（%）（－）Coniel（n=371）（＋）Coniel（n=148）ICardiovascPharmacol

TM・Volume44,Number4,October2004３通道Ｃａ拮抗作用L型：血管扩张作用（降压）抗血管痉挛作用T型：降低肾小球内压的作用N型：抑制交感神经活性的作用可

力

洛

1）氨氯地平2）硝苯地平2）（％抑制率）小动脉直径小动脉直径小动脉直径出球小动脉入球小动脉（％抑制率）（％抑制率）vs入球小动脉直径(％)比较不同钙通道阻滞剂对肾小球入球、出球小动脉的扩张作用1)诊疗和新药1999;36(3):21-242)Hypertens.Res.1996;19:31-36实验动物Wistar系大鼠实验方法用肾积水大鼠做模型，探讨各种钙通道阻滞剂对因血管紧张素II导致收缩的肾入球，出球小动脉管径的扩张效果。可力洛对血压和肾小球内压的影响Hypertens.Res.2002;

25:

571收缩压舒张压肾小球内压150100500P=0.001(mmHg)P=0.0065P=0.0064(mmHg)对照组可力洛（4mg/天）Mean±S.D.50250对象伴有肾功能障碍的高血压患者7例（肾硬化2例，慢性肾小球肾炎5例）；平均61±9岁(平均±S.D.)可力洛对伴有微量白蛋白尿的高血压患者的临床效果（与硝苯地平作交叉试验进行比较）血压尿白蛋白排泄率观察期观察期可力洛洗脱期硝苯地平收缩压舒张压观察期可力洛洗脱期硝苯地平Ther.Res.1995;16:223-229对象微量白蛋白尿(原则上为10g/min以上，100g/min以下)，WHO分类为I期的原发性高血压患者10例（男女各5例）平均年龄：51±7岁。方法观察期后，患者先服用可力洛4－8mg/天，4周；停药3周洗脱后，再服用硝苯地平缓释剂10-20mg/天，4周。可力洛对伴有肾功能损害的高血压患者的肾脏保护作用

治疗时间（年）可力洛比硝苯地平更有效抑制高血压肾脏疾病的进展可力洛硝苯地平缓释剂Log-ranktest:p=0.014;Wilcoxon’stest:p=0.022﹡﹡﹡

﹡

﹡

﹡

﹡

﹡

﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡p<0.05,0.01,vsPre(0)﹡﹡,20016012080400100806040200没有到达主要终点的患者百分比(%)血压(mmHg)0123InoueS.,TominoY.Nephrology2004;9:265-271可力洛对高血压合并2型糖尿病患者肾功能的影响可力洛对高血压合并2型糖尿病肾病患者的影响（与除ACEI以外的降压药物比较）可力洛对高血压合并2型糖尿病肾病患者的影响可力洛对于高血压合并糖尿病患者的疗效给药时间内分泌·糖尿病科2005；22：371-378对象：345例给予可力洛治疗的高血压（收缩压140mmHg以上）合并糖尿病患者方法：服用其他降压药1个月以上降压效果不理想时，将其中的Ca拮抗剂替换为可力洛将氨氯地平替换的病例

将硝苯地平CR片替换的病例将西尼地平替换的病例给药时间

可力洛对于高血压合并糖尿病患者的疗效

（将其他钙通道阻滞剂替换为可力洛时的血压变化）内分泌·糖尿病科2005；22：371-378对象：345例给予可力洛治疗的高血压（收缩压140mmHg以上）合并糖尿病患者方法：服用其他降压药1个月以上降压效果不理想时，将其中的Ca拮抗剂替换为可力洛可力洛对肾性高血压大鼠eNOS及微小血管重塑的影响可力洛提高NO生成量Am.J.Hypertens.,12,483(1999)可力洛组ACE抑制剂组（群多普利）可力洛组ACE抑制剂组（群多普利）可力洛与ACEI相同，都能显著增加原发性高血压患者血清NOx和血浆cGMP的浓度可力洛对原发性高血压患者血清NOx和血浆cGMP的影响可力洛一天1次4mg或ACE抑制剂（群多普利）一天1次1mg，服用12周。方法原发性高血压患者15例（服用可力洛组7例，服用ACE抑制剂组8例）对象ArzneimForsch/DrugRes,50(1),6,530(2000)可力洛®通过增加一氧化氮含量抑制鼠血管中膜肥厚对照组：中膜肥厚单独使用可力洛®组中膜肥厚明显改善单独给予L-NAME组:中膜肥厚给予可力洛®+L-NAME组:中膜肥厚稍有改善JHypertens19,451-458(2001)使用颈动脉结扎小鼠模型（8周龄）L-NAMEN-硝基-L-精氨酸甲酯Coniel®对血压、和血管内皮功能的影响对象：25名高血压患者(平均年龄：64岁)

终点：在基线和贝尼地平治疗8周后测量血压(BP)、、前臂反应性充血(体积描记法)。除了降低血压外，可力洛还能改善血管内皮功能。BloodPressure2005;14,39-44基线治疗后血压1601401200收缩压舒张压血压的变化(mmHg)10080均数±标准差*p<0.05与基线**前臂反应性充血的变化前臂反应性充血1.51.41.31基线治疗后1.21.1p<0.01p<0.05不同钙拮抗剂对血管内皮功能的影响对象：血管痉挛性心绞痛的患者25例(血压正常)

终点：患者随机接受贝尼地平(8mg/日,n=9),地尔硫卓(200mg/日,n=8)或维拉帕米(120mg/日,n=8)，治疗3个月后测定FMD。Coniel®改善血管内皮功能Miwaetal.NationalKobeMedicalCenter;2005JapaneseCirculationSociety基线治疗3月之后NS动脉直径增加百分数151050Coniel地尔硫卓维拉帕米血浆c-GMP水平FMD血浆c-GMP水平(%)NS基线治疗3月之后NS5420Coniel地尔硫卓维拉帕米(pmol/mL)NSp<0.0531可力洛对脑血流量的影响药理和治疗1994;22:3215-3220平均血压用药前用药后平均局部脑血流量()对象有脑循环功能障碍症状的高血压患者6例，平均年龄70.3±9.3岁方法可力洛4mg/次/天，服用2－4周，再采用133Xe静脉注入法测定局部脑血流量。()可力洛对不同脑血流量高血压患者的影响用药前低值人群中间人群高值人群用药前用药后变化率药理和治疗1994;22:3215局部脑血流量变化率对象有脑循环功能障碍症状的高血压患者6例方法可力洛4mg/天，服用2－4周。根据用药前局部脑血流量的不同，将患者分成低，中，高3组，采用133Xe静脉注入法测定局部脑血流量。日本钙通道拮抗剂的临床试验Coniel可充分地控制血压，因此减少了脑血管事件。*1:未得到数据药物Coniel马尼地平硝苯地平尼伐地平马尼地平研究Kanagawa研究：老年患者的降压治疗

GLANTNILOTPATE-高血压阶段2年1年3年3年患者数目354名患者956名患者(比较ACE-I980名患者)646名患者1049名患者（比较ACE-I699名患者)平均年龄71.0±3.6岁60±9岁63.0±10.6岁69±7岁血压变化173/95→142/80171/99→142/83165/93→*1148/82→141/78副作用2.3%13.2%5.6%3.5%脑血管事件3.5人/1,000人・年11.5人/1,000人・年11.6人/1,000人・年9.1人/1,000人・年脑及心血管事件8.8人/1,000人・年18.8人/1,000人・年22.4人/1,000人・年19.7人/1,000人・年参考文献Geriat.Med.1997;35（7）:989-1007Hypertens.Res.1995;18:235-244Geriat.Med.1999;37（11）:1639-1653Am.J.Hypertens.2000;13:461-467与L型钙通道亲和性高，降压作用强，对冠脉挛缩型心绞痛有较强的抗心绞痛治疗作用与T型、N型钙通道亲和性高，在扩张肾小球入球小动脉的同时，能均衡扩张肾小球出球小动脉，降肾小球内压，有肾功能保护作用与T型、N型钙通道亲和性高，减轻心动过速等副作用。兼有T·N通道阻滞功能的3亚型CCB

---可力洛的临床使用效果

适应症及用法用量适应症用法•用量原发性高血压以盐酸贝尼地平计，成人用量通常为1日1次，1次2-4mg，早饭后口服，并应根据年龄及症状适宜增减。效果不佳时，可增至1日1次，，4-8mg，早饭后口服。

可力洛与其他药物联合使用与β-受体阻滞剂联用与ACEI联用与ARB联用与他汀类药物联用与利尿剂联用各种降压药与利尿剂合用对轻度·中度高血压患者的治疗效果日本第Ⅱ期开发试验结果副作用发生率NifedipineLNifedipineCRAmlodipineCandesartanConielValsartanLosartanEnalaprilImidaprilTemocapril*收缩压-20mmHg舒张压-10mmHg平均压-13mmHg日本II期临床开发数据安全性4679例（日本）心悸24例0.5%面部潮热22例0.5%头痛20例0.4%尚无其他严重不良反应报告（14年，日本）JPharmacolSci100:243,2006不良反应

副作用发生率4.7%（219例／4679例）（在日本研究开发期间至1997年10月的使用情况调查）主要副作用心悸颜面潮红头痛发生率0.5％0.5％0.4％正在进行的临床试验

HypertensRes2005;28:331-338COPE试验的入选标准1.

坐位收缩压≧140mmHg或舒张压≧90mmHg的需要联合治疗的门诊病人。

2.不同性别，年龄大于40岁、小于85岁(入选)的门诊病人。

3.以往未经治疗的患者，或正在进行其它治疗，但可变为4mg的贝尼地平(Coniel)治疗。

4.可以使用血管紧缩素受体阻滞剂、β阻滞剂和噻嗪类利尿剂。HypertensRes2005;28:331-338贝尼地平4mg步骤0

步骤1

步骤2

步骤3

步骤4自由增加COPE试验研究设计的概要３年分配

药物治疗期

12-24周8-12周4-8周３-月筛选期≧2-4周进行期▼▼▼◆◆贝尼地平8mg+TD大剂量贝尼地平8mg+TD1/2常用剂量贝尼地平4mg+TD1/2常用剂量自由增加贝尼地平8mg+BB大剂量贝尼地平8mg+BB常用剂量贝尼地平4mg+BB常用剂量自由增加贝尼地平

8mg+ARB大剂量贝尼地平

8mg+ARB常用剂量贝尼地平

4mg+ARB常用剂量随机化HypertensRes2005;28:331-338ARB:血管紧张素受体阻滞剂BB:β-阻滞剂TD:噻嗪类利尿剂COPE试验的终点1.主要终点

1)致命与非致命的心血管事件(1)猝死(急性发作，在24小时内死亡)(2)致命与非致命的中风(新发生或复发)(3)致命与非致命的心肌梗塞(新发生或复发),由于不稳定心绞痛而入院,新发生的心力衰竭(II,III或IV级),心脏性猝死。(4)新发生或加重的外周动脉疾病(5)新发生或加重的肾功能衰竭(血清肌酐水平至少2次超过2mg/dl),血清肌酐≧4.0mg/dl,肾透析或肾移植。

2)达到目标血压

(收缩压＜140mmHg

和

舒张压＜90mmHg)HypertensRes2005;28:331-338COPE试验的终点2.次要终点

(1)各种原因的死亡

(2)因心血管事件而死亡(3)致命与非致命的心血管事件

(4)因心力衰竭而住院(5)新发生的糖尿病

(6)

安全性

(不良事件和药物的不良反应)HypertensRes2005;28:331-338结语

目前钙通道阻滞剂已广泛地应用于临床治疗高血压、冠心病心绞痛、动脉硬化以及合并糖尿病、肾病等。其发展趋势为：1，单药治疗向两种或两种以上药物联合治疗2，小剂量药物复方制剂3，由单一阻滞L型钙通道的CCB发展成同时阻滞L,T，N三种钙通道的CCB

钙拮抗剂具有短效，缓释，控释，长效的不同剂型，循证医学证据充分，使用广泛，效果良好，效-价比合理，副作用少的一线抗高血压药物钙离子的生理意义作为细胞信号转导的第二信使参与兴奋收缩耦联、物质代谢、突触传递、细胞周期调控与细胞间通讯、基因表达等活动生理意义：参与心博动、血液凝固、神经细胞兴奋、递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、细胞运动。钙通道在细胞内、外钙离子浓度的调节中起着关键作用电压依赖性钙通道的分类及特征性质L通道T通道N通道激活阈高(>-30mV)低(>-70mV)高(>-30mV)调节高电压激活，持续失活低电压激活，暂时失活高电压激活，中度失活组织分布血管平滑肌，心，脑等肾，心，脑等神经细胞等.功能起搏，EC/SS耦联，细胞生长EC/SS耦联动作电位兴奋收缩相关神经递质释放刺激和分泌敏感药物所有钙通道阻滞剂贝尼地平依福地平米贝地尔贝尼地平西尼地平1.CurrentPharmaceuticaldesign.2006;12:443-457.2.ProgressinMedicineVol.23No.32003.33.IUPHARMedia,Leads2002：31-56L、T、N型钙通道

组织分布，生理病理功能

及临床意义L型钙通道的生理、病理作用生理作用病理表现阻滞效果血管平滑肌是血管平滑肌细胞膜的一种主要钙通道，经L型钙通道进入细胞内的Ca2+是提高Ca2+浓度的主要途径，是触发平滑肌细胞收缩的基础。高血压病动脉粥样硬化扩张血管，降低血压抗动脉粥样硬化心肌通过L型钙通道的慢内向钙离子流构成心室肌细胞动作电位平台期的基础；

Ca2+通过L型钙通道内流，激活Ca2+从肌浆网中释放，对工作心肌细胞的兴奋—收缩耦联过程起重要作用；L型钙通道电流与慢传导动作电位及某些心律失常的细胞机制有关；L型钙通道是多种神经递质、激素及药物的作用靶点心力衰竭心肌缺氧缺血心肌肥大心律失常在疾病早期运用L型钙通道阻滞剂，有助于延缓Ca2+超载损伤的发生及降低损伤程度国外医学心血管疾病分册.1995;22(6):323-326中华现代中西医杂志.2004;2(8):692-694T型钙通道在肾脏中的病理生理作用和阻滞效应病理生理作用阻滞效应参与肾脏的生长发育分布于远曲小管、连接小管和髓内集合管的T通道对激素做出反应，调节血管平滑肌细胞和小管上皮细胞的钙内流调节肾脏阻力血管张力起着重要作用参与某些肾脏疾病的发生，例如多囊肾、肾小管硬化等直接扩张肾血管，同时扩张入球和出球小动脉，降低肾小球内压由于肾素可能加重肾损害，阻断肾近球细胞（分泌肾素）的T通道可防止肾损害通过抗增殖作用来阻止血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖、肥大JournalofBioenergeticsandBiomembranes.2003;35(6):533-575.上海医药.1998;19(3):39-40.阻断T型钙通道可用于慢性肾脏疾病的治疗阻断T型钙通道可减轻早期糖尿病大鼠的

蛋白尿和肾脏病理改变在糖尿病大鼠中阻断T型钙通道可见：尿蛋白、白蛋白量减少减轻早期糖尿病的肾小球高滤过状态，表现为肌酐清除率下降肾脏病理改变减轻，肾小球中IV型胶原和层粘连蛋白沉积减轻中华肾脏病杂志.2000;16(2):93-97.阻断T型钙通道对早期的糖尿病肾病改变具有保护作用N型钙通道的临床意义N型钙通道和疼痛的关系最密切，高选择性的N型钙通道阻滞剂可以通过抑制脊髓背根的痛递质的释放，从而产生有效、广泛的镇痛效果阻断交感神经末梢的N型钙通道，可抑制交感神经的激活，可能预防交感神经反射性激活诱发的高危心脏病发作NeuroRx.2005;2(4):662-670.阻断交感神经末梢的N型钙通道，可抑制交感神经的激活，可能预防交感神经反射性激活诱发的高危心脏病发作。调节Ｌ-type高电压激活，持续失活平滑肌，心，脑等T-type肾，心，脑等低电压激活，暂时失活组织分布N-type神经细胞等.高电压激活，中度失活阻滞剂所有钙通道阻滞剂Ni2+等Conotoxin等血管扩张和血压降低组滞效果降低肾小球内压和减少心率抑制去甲肾上腺素释放钙通道L、T、N亚型的特征总结(1)普通DHP类钙通道阻滞剂只能阻滞L-type

贝尼地平阻滞3型钙通道亚型.给种CCB的钙通道阻滞作用抑制后的临床作用同类CCB药物名L-Type降低血压抑制心绞痛发作可力洛，氨氯地平，硝苯地平，非洛地平，依福地平，西尼地平T-Type降低肾小球内压减轻心动过速等副作用可力洛米贝地尔,依福地平N-Type降低肾小球内压抑制交感神经活性作用可力洛，西尼地平给药时间可力洛对于高血压合并糖尿病患者的疗效

（追加可力洛时的血压变化）内分泌·糖尿病科2005；22：371-378对象：345例给予可力洛治疗的高血压（收缩压140mmHg以上）合并糖尿病患者方法：服用其他降压药1个月以上降压效果不理想时，将其中的Ca拮抗剂替换为可力洛小于140/90mmHg（n=31）

大于140/90mmHg（n=55）

可力洛对于高血压合并糖尿病患者的疗效

（不同血压值的尿蛋白变化）内分泌·糖尿病科2005；22：371-378对象：345例给予可力洛治疗的高血压（收缩压140mmHg以上）合并糖尿病患者方法：服用其他降压药1个月以上降压效果不理想时，将其中的Ca拮抗剂替换为可力洛可力洛血管内皮保护作用可力洛的2个特殊作用机制MembraneApproach机制L、N、T-3亚型钙通道阻滞机制心率(服药前)(服药后)收缩压舒张压(服药前)(服药后)(服药前)(服药后)血压心率研究对象：血压平均值在160/90mmHg以上的10名原发性高血压(新患者或经2周洗脱期后)患者,男性4名,女性6名,平均年龄50.9±2.7岁,平均患病时间8.5±1.7年服药方法：洗脱期时患者每天早上服用安慰剂,观察2-4周;治疗期每天早上服用可力洛®(4mg),1次/日,连续4周,如降压效果不理想时,增加至8mg,1次/日,再连续服用4周,共观察8周可力洛®对24hABPM的影响Ther.Res.1993;14:4055-4062对透析患者血压管理的有用性NepfronClin.Pract.2004;97:c49对象有高血压的透析患者10例方法交叉法服用可力洛（4mg/天）或硝苯地平控释剂4周。在各自服药的最后一天测定24小时血压，并且测定患者在透析前后各个药物的血浓度。服用硝苯地平控释剂群服用可力洛群24小时血压推移血压透析有效（病例数）稍稍有效无效全部病例单独治疗联合治疗有效取得满意的降压效果。稍稍有效几乎取得满意的降压效果。或者加用了其他药物后取得满意的降压效果。无效没有取得降压效果。※不能判定的病例除外可力洛对老年高血压患者的有效性和安全性(2)Geriat.Med.1997;35:989-1007血压的推移血清肌酐值的推移观察期观察期收缩压舒张压病例数观察期观察期可力洛对伴有肾功能障碍的老年高血压患者的临床效果（可力洛单独治疗）(月)(月)Clin.Exp.Hypertens.2001;23:189-201对象伴有肾功能障碍的高龄高血压患者42例，平均年龄729(60－80)岁，收缩压

16912(160－180)mmHg，舒张压957(90－110)mmHg，血清肌酐值2.10.8

(1.5－4.0)mm/dL。方法如在服用其他降压药的病人，需先设定2周停药期，然后换用可力洛2－8mg/天治疗，服用1年。血压血肌酐新药和临床1999;48(7):80-89可力洛对原发性高血压患者肾功能的影响（3年长期用药）对象年龄低于80岁，满足SBP高于150mmHg或舒张压高于95mmHg任一条件的原发性高血压患者11名，WHO分级为I或II期。方法可力洛4－8mg/天，口服。观察时间3年(月)(月)全部NS血压的推移血清肌酐值的推移收缩压舒张压观察期观察期新药和临床1999;48(7):80-89观察期观察期观察期对肾性高血压患者肾功能的影响（3年长期用药）(月)(月)对象80岁未满，满足收缩压>150mmHg和/或舒张压>95mmHg任一条件的肾性高血压患者12例。方法可力洛4－8mg/天，口服。观察时间3年Ｌ型Ｃａ通道拮抗作用血管扩张作用降压抑制冠脉血管痉挛作用抑制心绞痛Ｔ型Ｃａ通道阻滞作用扩张肾小球出球小动脉降低肾小球内压部分修订的数据来自Kidneyandhypertension.185(1996)Ｌ·

T型Ｃａ通道Ｔ·N型Ｃａ通道T·

N型钙通道在调节肾小球内压中起重要作用可力洛(贝尼地平)和其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂的肾血流动力学效应Ｎ型Ｃａ通道拮抗作用对交感神経活性的影响Coniel®对高血压引起的精神紧张(计算)的影响对象：9名原发性高血压患者。方法:在可力洛治疗和治疗12周后(4mg)分别给予3分钟计算压力。在给予1-3分钟压力前后分别测量心率和血压。1601401201008060180200(mmHg)***Ｃｏｎｉｅｌ前后压力前****Coniel前后压力后807060100(搏动)NSConiel前后压力前NSConiel前后压力后90NS :没有显著性

* :P<0.05**:P<0.01与治疗前比较BloodPressure1996:3(1):108-113BPHR63846381Coniel®抑制精神紧张时血小板功能过度亢进Coniel降低血压，对处于休息－精神压力状态时的心率没有影响。TomodaF.JCardiovascPharmacol1999;34;248-253250200150100500(mmHg)对照coniel16714187981541318083100500对照coniel§§休息精神压力§