妇产科课件-卵巢癌指南(2022NCCN)解读

妇产科课件卵巢癌指南（2022

NCCN）解读演讲人：xxx主任医师202x.x.x基因检测推荐更新：初治手术后获得的标本应立即进行基因检测。初治高级别浆液性和高级别子宫内膜样癌项目：BRCA1/2、HRD（BRCA1/2阴性者）、微卫星不稳定性(MSI)、肿瘤突变负荷(TMB)和NTRK。复发患者最好进行大panel基因检测，包括对肿瘤特异性或泛癌靶向治疗存在潜在获益的项目。少见病理类型患者也推荐进行大panel检测。手术化疗维持治疗复发-治疗维持治疗再复发化疗或靶向END卵巢癌治疗新模式R0—已成共识淋巴结切除2021更新，2022无变化：卵巢癌切除淋巴结指征需要切除淋巴结不需要切除淋巴结IA-IIA期保留生育功能IDS/临床阴性淋巴结增大、转移淋巴结保留生育功能的交界性肿瘤NACT前可疑淋巴结粘液性癌/临床阴性淋巴结≤25岁的早期恶性生殖细胞肿瘤恶性性索间质肿瘤I期上皮性卵巢/输卵管/原发性腹膜癌初始化疗方案

I期首选方案其他推荐方案某些情况下有效方案高级别浆液性癌子宫内膜样癌（G2/3）透明细胞癌（IA-IC1期可观察或化疗）癌肉瘤紫杉醇/卡铂，3w卡铂/脂质体阿霉素多烯紫杉醇/卡铂卡铂单药（年龄>70岁和/或有合并症患者）卡铂/异环磷酰胺（癌肉瘤）顺铂/异环磷酰胺（癌肉瘤）紫杉醇/异环磷酰胺（癌肉瘤）（2B类证据）粘液性癌（IC）5-FU/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂卡培他滨/奥沙利铂紫杉醇/卡铂，3w卡铂/脂质体阿霉素多烯紫杉醇/卡铂卡铂单药（年龄>70岁和/或有合并症）低级别浆液性癌（IC）子宫内膜样癌（IC/G1）紫杉醇/卡铂，3w激素治疗：芳香化酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦卡铂/脂质体阿霉素多烯紫杉醇/卡铂激素治疗：醋酸亮丙瑞林，他莫昔芬(2B类证据)卡铂单药（年龄>70岁和/或有合并症）I期上皮性卵巢/输卵管/原发性腹膜癌初始化疗方案

I期首选方案其他推荐方案某些情况下有效方案高级别浆液性癌子宫内膜样癌（G2/3）透明细胞癌（IA-IC1期可观察或化疗）癌肉瘤紫杉醇/卡铂，3w卡铂/脂质体阿霉素多烯紫杉醇/卡铂卡铂单药（年龄>70岁和/或有合并症患者）卡铂/异环磷酰胺（癌肉瘤）顺铂/异环磷酰胺（癌肉瘤）紫杉醇/异环磷酰胺（癌肉瘤）（2B类证据）粘液性癌（IC）5-FU/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂卡培他滨/奥沙利铂紫杉醇/卡铂，3w卡铂/脂质体阿霉素多烯紫杉醇/卡铂卡铂单药（年龄>70岁和/或有合并症）低级别浆液性癌（IC）子宫内膜样癌（IC/G1）紫杉醇/卡铂，3w激素治疗：芳香化酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦卡铂/脂质体阿霉素多烯紫杉醇/卡铂激素治疗：醋酸亮丙瑞林，他莫昔芬(2B类证据)卡铂单药（年龄>70岁和/或有合并症）观察选项新增IB-IC1。无前瞻性随机试验数据。回顾性文献：包膜破裂是预后不良的主要因素。IA和IB包膜未破裂，预后较好。IC1为术中破裂，一般术中有预防性或补救措施。有学者认为原发性耐药，IC期术后化疗获益不明显Nasioudis：IC期化疗5年OS是85.1%，未化疗为77.5%，差别无统计学差异。Toshio：IC期术后是否接受化疗对PFS和OS影响不大。Oseledchyk：IC期化疗可以改善PFS。I期上皮性卵巢/输卵管/原发性腹膜癌初始化疗方案

I期首选方案其他推荐方案某些情况下有效方案高级别浆液性癌子宫内膜样癌（G2/3）透明细胞癌（IA-IC1期可观察或化疗）癌肉瘤紫杉醇/卡铂，3w卡铂/脂质体阿霉素多烯紫杉醇/卡铂卡铂单药（年龄>70岁和/或有合并症患者）卡铂/异环磷酰胺（癌肉瘤）顺铂/异环磷酰胺（癌肉瘤）紫杉醇/异环磷酰胺（癌肉瘤）（2B类证据）粘液性癌（IC）5-FU/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂卡培他滨/奥沙利铂紫杉醇/卡铂，3w卡铂/脂质体阿霉素多烯紫杉醇/卡铂卡铂单药（年龄>70岁和/或有合并症）低级别浆液性癌（IC）子宫内膜样癌（IC/G1）紫杉醇/卡铂，3w激素治疗：芳香化酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦卡铂/脂质体阿霉素多烯紫杉醇/卡铂激素治疗：醋酸亮丙瑞林，他莫昔芬(2B类证据)卡铂单药（年龄>70岁和/或有合并症）基于EWOC-1研究，该研究针对III-IV期老年(年龄≥70岁)上皮性卵巢癌患者的随机对照试验，比较标准紫杉醇175/卡铂化疗与卡铂单药治疗(AUC5-6，每3周)和紫杉醇60mg/m2+卡铂AUC2周疗的疗效。中期结果分析显示卡铂单药治疗与PFS和OS显著缩短相关，其他两种联合方案疗效无差别。基于中期结果该研究被提前终止。＞70岁和/或有其他合并症患者推荐方案紫杉醇/卡铂三周疗紫杉醇135mg/m2

静脉+卡铂AUC5静脉每21天重复，3-6疗程紫杉醇周疗/卡铂

周疗紫杉醇60mg/m2静脉，卡铂AUC2静脉每周1次，连用18周II-IV期首选方案其他推荐方案某些情况有效高级别浆液性癌子宫内膜样癌（G2/3）透明细胞癌癌肉瘤紫杉醇/卡铂，3w紫杉醇/卡铂/贝伐单抗+贝伐单抗维持紫杉醇周疗/卡铂周疗多烯紫杉醇/卡铂卡铂/脂质体阿霉素紫杉醇周疗/卡铂3周疗腹腔/静脉紫杉醇/卡铂（II-III期满意减瘤术患者）卡铂/异环磷酰胺（癌肉瘤）顺铂/异环磷酰胺（癌肉瘤）紫杉醇/异环磷酰胺（癌肉瘤，2B类）卡铂单药（年龄>70岁和/或有合并症）粘液性癌5-FU/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂±贝伐单抗（贝伐单抗2B类证据）卡培他滨/奥沙利铂±贝伐单抗（贝伐单抗2B类证据）紫杉醇/卡铂，3w紫杉醇/卡铂/贝伐单抗+贝伐单抗维持紫杉醇周疗/卡铂周疗多烯紫杉醇/卡铂卡铂/脂质体阿霉素紫杉醇周疗/卡铂3周疗卡铂单药（年龄>70岁和/或有合并症）

低级别浆液性癌G1子宫内膜样癌紫杉醇/卡铂紫杉醇/卡铂/贝伐单抗+贝伐单抗维持激素治疗：芳香化酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦紫杉醇周疗/卡铂周疗多烯紫杉醇/卡铂卡铂/脂质体阿霉素紫杉醇周疗/卡铂3周疗激素治疗：醋酸亮丙瑞林，他莫昔芬(2B类证据)卡铂单药（年龄>70岁和/或有合并症）

II-IV期上皮性卵巢/输卵管/原发性腹膜癌初始化疗方案

联合贝伐珠单抗的两种方法ICON-7方案紫杉醇175mg/m2+卡铂(AUC5-6)；贝伐珠单抗7.5mg/kg+0.9%NaCl100ml、ivdrip、30-90分钟。5-6疗程后停紫杉醇和卡铂，继续使用12次贝伐珠单抗，3周疗。GOG218方案紫杉醇175mg/m2+卡铂(AUC5-6)；贝伐珠单抗15mg/kg+0.9%NaCl100ml、ivdrip、30-90分钟。第2疗程TC开始使用贝伐珠单抗，3周疗。贝伐珠单抗共使用22周期。一线化疗联用贝伐珠单抗的作用ITT人群：ICON7无获益，GOG218获益高复发风险人群OS显著获益：IV期、III期非R0、未行减瘤术腹水患者OS显著获益BRCA无突变患者PFS显著获益提高疾病缓解率19%，扩大PARPi一线维持治疗人群提高铂敏感复发比例约20%，扩大PARPi二线维持治疗人群化疗时联用贝伐，停化疗后不用贝伐维持无获益化疗时没用贝伐，停化疗后用贝伐维持无数据一线化疗联合贝伐不影响复发时再用贝伐延长贝伐次数>20次并无生存获益，剂量并非越大越好。恶性性索间质肿瘤初始治疗方案

首选方案其他推荐方案某些情况有效紫杉醇/卡铂依托泊苷/顺铂(EP)BEP（2B）首选方案某些情况有效BEP(博来霉素/依托泊苷/顺铂)博来霉素30u/周，静脉D1-5：依托泊苷100mg/m2，静脉，顺铂20mg/m2静脉每21天重复，低危(2B类证据)3疗程，高危4疗程依托泊苷/卡铂(部分IB-III期无性细胞瘤，为减轻毒性)D1：卡铂400mg/m2静脉D1-3：依托泊苷120mg/m2静脉每28天重复，3疗程恶性生殖细胞初始治疗方案

新辅助化疗后间歇性减瘤术（IDS）推荐最大程度减瘤，包括盆腔、腹部和腹膜后。首选3疗程后缓解或稳定者行IDS，也可根据经验4-6疗程全宫双附件和分期术。III期患者IDS后可考虑顺铂100mg/m2腹腔热灌注化疗，并用硫代硫酸钠持续滴注保护肾功能。全面探查，可疑或粘连组织切除或活检。切除大网膜。切除可以切除的可疑和/或增大淋巴结。初次诊断时有潜在转移可能的淋巴结也必须切除，即使当前无可疑或增大。为达到满意减瘤，可根据需要切除肠管、阑尾、剥除膈肌、其他腹膜、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管和/或远端胰腺。新英格兰医学杂志2018.1.18发表第1项热灌注RCT研究欧洲两个国家8个中心结果：

与单纯IDS+TC相比，IDS+HIPEC+TCRFS延长3.5个月OS延长11.8个月两组不良反应和生活质量无统计学差异

RFSOSOVHIPEC中HIPEC“荷兰模式”的执行要求和细节使用“Coliseumtechnique”完成灌注减灭术后马上进行、开腹且腹壁悬吊、持续流量和热疗调节治疗温度和时间40-41℃、90分钟管道放置三管法（膈下1条、肝下1条、盆腔1条）给药方法顺铂100mg/m2、三段式给药肾毒性解救硫代硫酸钠9g/m2（加200ml生理盐水）在HIPEC开始时即iv，后12g/m2（加1000ml生理盐水）静脉维持6小时；持续充分水化，保证治疗过程和手术后3小时内维持每小时尿量1ml/kg。管道拔除除作引流外，治疗结束后排空腹腔马上拔除流量和温度分布操作全程分区域测温，温度低于40℃提高流速、术者行液体分布调整“荷兰模式”中“Coliseumtechnique”的操作要求减灭术后马上施行；开腹；充分肌松和腹壁悬吊；分区域测温；术者持续在腹腔内进行流量调控；面罩、吸烟管、防水袖套进行充分防护；“荷兰模式”三段式顺铂（100mg/m2）给药方式30分钟30分钟30分钟41℃治疗温度50%25%25%以体表面积1.6m2患者为例：0分钟30分钟60分钟给药时间给药量治疗温度总用药量80mg41℃41℃~41℃80mg40mg120mg40mg160mg100mg/m2治疗时间，仅有30分钟。以41℃进行治疗，时间60分钟。由于术中泼溅，实际使用＜100mg/m2。HIPEC“克利夫兰闭合模式”闭合式、双管法，治疗温度41-43℃。先用闭合器闭合肠管，HIPEC后再开腹进行吻合。以顺铂为主要药物的治疗方案：紫杉醇135-175mg/m2，90分钟；第45分钟给予顺铂80-100mg/m2，45分钟;单药顺铂80-100mg/m2，90分钟；灌注前60分钟开始肾脏保护（呋塞米40mg

iv，保证治疗期间尿量100ml/h、硫代硫酸钠全程静脉）。顺铂给药前30分钟开始止呕：福沙吡坦（150mgiv）、地塞米松（10mgiv）、苯海拉明（50mgiv）、法莫替丁（2mgiv）。②④①③“中国模式”----闭合式4管法“中国模式”闭合式半量“冬眠合剂”或全麻普通病房或手术室43℃、60-90分钟，多次精确自动控温43±0.05℃，超微过滤≤15UBR-TRG-I型热灌注治疗系统中国模式：妇科恶性肿瘤患者顺铂腹腔热灌注化疗的剂量探索研究

结论：中国模式43°C、HIPEC顺铂剂量不应超过85mg/m2。手术化疗一线维持治疗复发-治疗维持治疗再复发化疗或靶向END卵巢癌治疗新模式II-IV期初治治疗后CR/PR的维持治疗初始化疗BRCA状态可选择的药物未用贝伐BRCA突变

奥拉帕利（1类证据）（SOLO-1）尼拉帕利（1类证据）

（PRIMA）BRCA野生型或未知

尼拉帕利（PRIMA）联用贝伐BRCA突变奥拉帕利+贝伐单抗（1类证据）（PAOLA-1）奥拉帕利（资料有限，基于分析）尼拉帕利（资料有限，基于分析）BRCA野生型或未知HRD奥拉帕利+贝伐单抗（PAOLA-1）HRP或未知贝伐单抗

（ICON

7/GOG

218）一线维持治疗证据：SOLO1奥拉单药入组人群BRCA突变PRIMA尼拉单药入组人群全人群PAOLA-1奥拉+贝伐入组人群全人群PRIME尼拉单药入组人群中国全人群©️MRMirzaOVARIO尼拉+贝伐入组人群全人群SOLO1小结：奥拉帕利单药随访时间最长的卵巢癌一线PARPi维持治疗试验维持治疗2年结束后仍有持续的PFS显著获益，PFS达56个月5年后近50%的患者无进展，安慰剂组仅为20%高风险和低风险患者的PFS均显著获益PDS/IDS、R0/非R0、CR/PR，BRCA1/2患者均显著获益长期随访未发现新的安全性事件，无新的MDS/AML病例报告PRIMA小结：尼拉帕利单药全人群中位PFS/PFS2均显著获益PDS/IDS及其术后有无残留病灶均获益IDS后非R0风险降低最多个体化起始剂量有助于降低≥血小板减少症发生率PRIME：中国随机、双盲、安慰剂对照、多中心基线体重＜77kg或血小板＜150,000/µL者，则乐®起始剂量200mg/天主要研究终点：BICR评估的PFS次要研究终点：至首次后续抗肿瘤治疗时间（TFST）、总生存期（OS）、安全性和耐受性、HRD阳性的亚组人群的PFS和OS中国第一个PARPi单药用于卵巢癌一线维持治疗研究，无论BRCA是否突变主要入选标准高级别浆液性/子宫内膜样或高级别浆液性/子宫内膜样为主的初治卵巢癌（携带胚系BRCA突变的患者无组织学限制）；FIGOIII或IV期；一线含铂化疗的疗效为CR或PRR2:1治疗直至疾病进展或无法耐受或患者主动退出则乐®300mg/200mg安慰剂区别点中国PRIME研究国际PRIMA研究随机化分层因素gBRCA状态肿瘤组织HRD状态新辅助化疗CR或PR肿瘤组织HRD状态新辅助化疗CR或PR2021.11.30

再鼎公布PRIME阳性结果相较于安慰剂，无论BRCA/HRD状态如何，尼拉帕利维持治疗在改善全人群PFS具有临床意义和统计学显著获益安全性与先前临床研究一致再鼎医药后续公布PRIME研究的具体数据显著改善ITT和BRCA突变、HRD阳性人群的PFS显著改善PFS2，尽管对照组有26.8%在后续治疗中使用PARPiORR显著获益，尤其是在BRCAm和HRD阳性人群中，CR比例翻倍高危和低危人群、年轻和老年患者都显著获益BRCA1/2突变患者均显著获益不同分期HRD+患者的PFS和PFS2均获益不论PDS是否达R0，HRD+患者的PFS和PFS2均获益，PDS达R0者获益更佳安全性、耐受性良好PAOLA-1小结：奥拉帕利联合贝伐珠单抗OVARIO研究小结：尼拉帕利+贝伐单抗单臂18个月时62%患者疾病无进展入组患者基线和其他PARPi研究相似安全性和既往报道一致PARPi一线维持治疗小结：针对BRCA突变患者，奥拉帕利获得56个月PFS的里程碑式成果，所有亚组PFS均显著获益。无论HRD状态，尼拉帕利在全人群中PFS（包括中国患者）和PFS2均显著获益。在ITT人群和HRD人群中，奥拉帕利联合贝伐单抗PFS和PFS2均显著获益，各亚组均显著获益。尼拉帕利联合贝伐单抗18个月PFS率62%。单药或联合贝伐单抗安全性和耐受性均良好。尽管重复应用PARPi的OReO/ENGOTOv-38有阳性结果，新版指南针对铂敏感复发患者使用PARPi“以前未用过”的推荐仍未更新。从卵巢癌全程管理层面，仍应考虑在哪个阶段使用PARP获益最佳，并和贝伐单抗统筹安排。BRCA突变或HRD者，初始化疗可不加贝伐珠单抗，停化疗后使用PARP抑制剂维持治疗。BRCA无突变和HRP者，初始化疗联合贝伐珠单抗，停化疗后贝伐单抗维持治疗。未行BRCA和HRD检测的高复发风险人群，初始化疗联合贝伐单抗，停化疗后继续使用贝伐单抗维持治疗。统筹安排晚期卵巢癌患者合理使用贝伐单抗和PARPi激素维持治疗：低级别浆液性癌对化疗不敏感，首次手术切除的彻底性是影响预后的重要因素。BRCA突变率很低，较少患者可从PARP抑制剂维持治疗中获益。推荐进行更全面的基因检测，以探索其他的治疗靶点。内分泌治疗有效率和化疗接近。2021版指南已将芳香化酶抑制剂与化疗均作为初治手术后的首选。化疗结束后推荐观察或激素维持治疗。2022版指南：I期：化疗结束后仍可选择观察或激素维持治疗II~IV期：化疗结束删除观察选项，把来曲唑或其他激素类药物维持治疗作为唯一推荐。基于2017年发表在JCO上的一项研究，该研究发现接受内分泌维持治疗的患者的PFS显著延长（64.9个月vs.26.4个月），OS无获益，该研究中超过一半的患者使用来曲唑。激素维持治疗：G1卵巢子宫内膜样癌IC~IV期G1卵巢子宫内膜样癌：2021版指南也将芳香化酶抑制剂与化疗均作为初治手术后的首选。初始化疗结束后可观察或来曲唑或其他激素维持治疗。2022版指南仍保留“观察”选项。手术化疗维持治疗复发-治疗维持治疗再复发化疗或靶向END卵巢癌治疗新模式生化复发（推迟化疗或立即化疗）铂敏感（含铂化疗±手术）铂耐药（临床试验或铂耐药方案）2022

NCCN：可考虑二次减瘤术指征

2019.11.14GOG0213是否手术由手术者确定经过AGO评分选择的患者，完全切除对比单纯化疗OS获益>12个月（60.7vs.46.2个月）。

未完全切除OS最差（中位数28.8个月）。手术组和单纯化疗组60天死亡率分别为0和0.5%。3.7%的患者接受了再次剖腹手术。3/4级不良事件在两组间无明显差异。DESKTOPIII

SOC

1入组标准：无铂间期>6个月，PET-CT及iMODEL评估病灶可R0切除R0率为76.7%，61.1%

iMODEL>4.7；两组60天死亡率均为0，术后30天≥3级并发症发生率为5.2%mPFS：17.4m（手术组）vs11.9m（非手术组）(HR0.58,95%CI0.45-0.74,p<0.001)TFST：18.1m（手术组）vs13.6m（非手术组）R0亚组中位TFSa尚未达到，非手术组TFSa为39.5m(HR0.59,95%CI0.38-0.91)结论：在经评估患者，二次减瘤术可以显著延长PFS，OS无显著延长（58.1

vs

53.9m，P=NS，LancetOncol2021）MSKCC选择标准:1987-2001R0(40.8%)2,3无病间期单发的复发病灶多发的复发病灶但没有广泛播撒癌灶广泛播撒6-12个月进行SCS考虑SCS不行SCS12-30个月进行SCS进行SCS考虑SCS>30个月进行SCS进行SCS进行SCS如果所有三个因素都存在（AGO评分阳性），完全切除率为76%无病间期＞6个月，且1.体能状态良好（PSECOG=0）2.首次手术后无残瘤（若残瘤情况未知，FIGOI-II期

）3.无腹水或体积小（＜500ml）NCCN并无指定采用哪个二次减瘤术评分系统德国AGO评分法评分≤4.7分的病例达到完全切除的机会较高（53.4%），适宜手术评分>4.7的病例达到完全切除的机会较小（20.1%），不宜手术中国iMODELSCR风险评分2评分影响因素00.81.51.82.43.0FIGO分期I,IIIII,IV初次术后肿瘤残余灶大小不可见可见PFI（月）≥16＜16ECOG评分0，12，3CA125（U/ml）≤105＞105腹水无有MSKCC风险评分1首选方案其他推荐方案某些情况有效卡铂/吉西他滨±贝伐单抗卡铂/脂质体多柔比星±贝伐单抗卡铂/紫杉醇±贝伐单抗顺铂/吉西他滨靶向治疗(单药)贝伐单抗尼拉帕利奥拉帕利卢卡帕尼卡铂/多西他赛、卡铂/紫杉醇(周疗)、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多柔比星、异环磷酰胺、伊立替康、美法仑、奥沙利铂、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、培美曲塞、长春瑞滨靶向治疗尼拉帕利/贝伐单抗帕唑帕尼（2B类证据）激素疗法芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、依西美坦、来曲唑)醋酸亮丙瑞林醋酸甲地孕酮他莫昔芬粘液癌5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂±贝伐单抗(贝伐单抗2B类证据)卡培他滨/奥沙利铂±贝伐单抗(贝伐单抗2B类证据)卡铂/白蛋白紫杉醇(紫杉烷过敏)卡铂/紫杉醇(年龄>70剂量)伊立替康/顺铂(用于透明细胞癌)靶向治疗恩曲替尼或拉罗替尼(NTRK基因融合阳性肿瘤)比美替尼(低级别浆液性癌)曲米替尼(低级别浆液性癌)激素疗法氟维司群(低级别浆液性癌)免疫疗法Dostarlimab-gxly（dMMR/MSI-H复发或晚期患者）帕姆单抗(MSI-H或dMMR或TMB-H)铂敏感复发上皮性卵巢（包括少见病理类型）/输卵管/原发性腹膜癌全身治疗方案

比美替尼：MILO/ENGOT-ov11研究比美替尼是一种有效的MEK1/2抑制剂。该研究纳入复发或持续性低级别浆液性癌患者，既往接受过≥1线≤3线以铂为基础的化疗，共303例患者纳入研究。2:1比例随机分到比美替尼组和化疗组。中位PFS（月）ORR（月）中位DOR（月）中位OS（月）比美替尼9.116%8.125.3化疗10.613%6.720.8比美替尼在有KRAS突变的患者中比化疗更有效KRAS突变可以预测患者对比美替尼反应MiniOral725MORAF/MEK双抑制剂VS-6766和FAK抑制剂defactinib联合治疗低级别浆液性卵巢癌的Ⅰ期研究PhaseⅠstudyofthecombinationofthedualRAF/MEKinhibitorVS-6766andtheFAKinhibitordefactinib:ResultsofefficacyinlowgradeserousovariancancerMEK和FAK抑制剂在低级别浆液性卵巢癌中的应用更彻底地阻断肿瘤生长需要解决多种耐药机制VS-6766（RAF/MEK抑制剂）和FAK抑制剂联合使用可在KRAS突变卵巢癌模型中产生更强大的抗肿瘤效果研究结论VS-6766（RAF/MEKi）联合defactinib（FAKi）显示出可控的安全性，只有1名患者因不良事件而停药疗效令人鼓舞所有患者ORR为46%；中位PFS23个月KRAS突变患者ORR为64%；中位PFS23个月2021年5月，FDA已批准了VS-6766+defactinib用于治疗复发低级别浆液性卵巢癌患者注册临床试验ENGOT-ov60/GOG3052/RAMP201正在招募患者中（NCT04625270）2021年8月17日，FDA批准JEMPERLI（dostarlimab-gxly）用于dMMR、复发或晚期实体瘤成人患者，先前治疗时或之后出现进展，没有满意替代治疗方案。

2021年9月，NCCN子宫肿瘤和卵巢癌指南推荐应用。

铂敏感方案的选择原则初治一线方案均可选择首选含铂联合方案铂类仍首选卡铂或顺铂至少6疗程不推荐体外药敏检测以含有PLD和贝伐单抗的方案最常用PARPi也是可以考虑的方案2020ASCOAbs6003奥拉帕利单药或联合西地尼布vs标准含铂类化疗治疗铂敏感复发性卵巢癌III期GY004研究2020ASCOAbs6003GY004研究ITT人群PFS及OS结果化疗组N=187西地尼布+

奥拉帕利组N=189奥拉帕利组N=189PFS事件数109140162mPFS，月10.310.48.2HRPFSvs化疗组(95%CI)10.856(0.663-1.105)1.20(0.933-1.54)p--0.077--OS事件728495mOS，月31.330.529.2奥拉帕利或奥拉帕利+西地尼布vs.含铂化疗PFS和OS无差异2020ASCOAbs6003亚组PFS：gBRCAmnon-gBRCAm奥拉帕利+西地尼布延长gBRCAm人群mPFS7.5个月奥拉帕利单药non-gBRCAm人群mPFS劣于含铂化疗奥拉+西地尼布奥拉单药化疗奥拉单药奥拉+西地尼布化疗2021

ESMO：GY004基于HRR突变状态的PFS铂耐药复发的处理鼓励患者参加临床试验一般不考虑手术几乎无法达到完全切除。肿瘤原发耐药，即便完全切除，也无法通过有效的后续化疗维持手术效果。非铂方案化疗首选方案其他推荐方案某些情况有效化疗药物环磷酰胺(口服)/贝伐单抗、多西他赛、依托泊苷（口服）、吉西他滨、脂质体多柔比星、脂质体多柔比星/贝伐单抗、紫杉醇周疗、紫杉醇周疗/贝伐单抗、拓扑替康、拓扑替康/贝伐单抗靶向治疗（单药）贝伐单抗尼拉帕利奥拉帕利卢卡帕尼化疗药物卡培他滨、环磷酰胺、多柔比星、异环磷酰胺、伊立替康、美法仑、奥沙利铂、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、培美曲塞、索拉非尼/拓扑替康、长春瑞滨靶向治疗（单药）帕唑帕尼（2B类）激素疗法芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、依西美坦、来曲唑)、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬免疫治疗帕姆单抗(MSI-H或dMMR或TMB-H)Dostarlimab-gxly（dMMR/MSI-H复发或晚期患者）激素疗法氟维司琼(低级别浆液性癌)靶向治疗(单药)恩曲替尼或拉罗替尼(NTRK基因融合阳性)曲美替尼(低级别浆液性癌)铂耐药复发上皮性卵巢（包括少见病理类型）/输卵管/原发性腹膜癌全身治疗方案

紫杉醇80mg/m2+NaCl100ml，ivdrip，静脉维持1小时。12周以内，紫杉醇每周给药，12周后用药3周后休息1周，再开始下一周期连续用药3周。预处理时地塞米松在紫杉醇给药前30分钟，10mgiv。多烯紫杉醇80mg/m2+NaCl250ml，ivdrip，静脉维持1小时。3周疗，治疗期间IV级中性粒细胞症减少症的发生率为75%。因毒性反应减量最低至60mg/m2，低于此剂量浓度时，治疗效果无法得到保证。白蛋白紫杉醇260mg/m2+NaCl80ml，ivdrip，30分钟。3周疗，可持续用药或使用6疗程。铂耐药复发常用方案PLD

40mg/m2+5％GS250ml，ivdrip，60分钟；4周疗。复发治疗加贝伐单抗很重要！除了手术和化疗，首选贝伐单抗，特别是合并腹水者。铂敏感或铂耐药都有效。单药反应为20%。提高20%缓解率，扩大PARPi适用人群约10%。主要毒性：高血压、动脉血栓形成、肠穿孔。禁用于有胃肠穿孔高风险的患者。---AURELIA

，OCEANS

，GOG0213GOG0213LBA11479RucaparibvsChemotherapyinPatientsWithAdvanced,RelapsedOvarianCancerandaDeleteriousBRCAMutation:EfficacyandSafetyFromARIEL4,aRandomizedPhase3StudyARIEL4:卢卡帕利对比化疗治疗BRCA突变晚期复发性卵巢癌疗效和安全性的一项随机III期研究入组患者包括铂敏感、部分铂敏感和铂耐药铂耐药复发也可考虑PARPi治疗主要研究终点PFS研究者评估的PFS(疗效分析人群)研究者评估的PFS(ITT人群)随访时间截止2020年9月30日采用分层Cox比例风险模型计算HR和相关P值铂耐药研究LBA32：贝伐单抗联合阿特珠单抗对比贝伐单抗联合乙酰水杨酸或安慰剂治疗复发性铂耐药性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜腺癌的II期随机、多中心研究：加乙酰水杨酸不能提高疗效，贝伐珠单抗+阿替利珠单抗TFST和PFS显著延长721O：Relacorilant（一种选择性糖皮质激素受体调节剂）联合白蛋白结合型紫杉醇治疗复发性铂类耐药卵巢癌患者的一项三臂、随机、开放标签的II期研究：Relacorilant联合白紫对比白紫单药，PFS和DoR得到显著提高。722O：奥拉帕尼或紫杉醇周疗或奥拉帕尼联合西地尼布治疗铂类耐药卵巢癌(OCTOVA)患者的随机II期试验：奥拉帕尼或紫杉醇周疗疗效相当，奥拉帕尼联合西地尼布优于奥拉帕利单药733P：贝伐珠单抗、奥拉帕尼和durvalumab（德瓦鲁单抗）在复发性晚期卵巢癌患者中的应用：GINECOBOLD研究：铂耐药复发患者似乎从联合治疗中获益首选方案其他推荐方案某些情况有效紫杉醇/卡铂EP（以前没用过）、紫杉醇/异环磷酰胺、多烯紫杉醇、紫杉醇、支持疗法靶向治疗：贝伐单抗芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑、依西美坦、来曲唑)、醋酸亮丙瑞林(颗粒细胞瘤)、他莫昔芬、BEP(2B，以前没用过)、

VAC（2B）恶性性索间质肿瘤复发治疗方案

首选方案其他推荐方案潜在治愈大剂量化疗+造血干细胞移植（SCT）TIP(紫杉醇/异环磷酰胺/顺铂)姑息治疗顺铂/依托泊苷（以前没用过）、多烯紫杉醇、多烯紫杉醇/卡铂、依托泊苷（口服）、依托泊苷/异环磷酰胺/顺铂(VIP)、吉西他滨/紫杉醇/奥沙利铂、吉西他滨/奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇/卡铂、紫杉醇/吉西他滨、紫杉醇/异环磷酰胺、帕姆单抗（MSI-H/dMMR或TMB-H）、VeIP(长春碱/异环磷酰胺/顺铂)、VAC(长春新碱、达克霉素、环磷酰胺)、TIP、支持治疗复发恶性生殖细胞治疗方案

手术化疗维持治疗复发-治疗维持治疗再复发化疗或靶向END卵巢癌治疗新模式二线维持治疗二线维持治疗推荐化疗+贝伐单抗者，可继续用贝伐单抗维持治疗PARPi：铂敏感复发完成≧2线含铂化疗（以前没用过，BRCA突变者为I类证据）少见病理类型维持治疗资料有限重复使用PARPi和使用贝伐单抗后使用PARPi资料有限复发治疗后的维持治疗不推荐PARPi联合贝伐单抗二、三线PSR维持治疗证据：©️MRMirzaSOLO2OPINIONL-MOCANOVANORAARIEL3FZOCUS-2PARPi奥拉帕利尼拉帕利卢卡帕利氟唑帕利入组患者gBRCA突变非gBRCA突变单臂全人群亚洲患者单臂全人群全人群中国患者全人群全人群中国患者PSR

PARPi维持治疗小结CBA不论基因突变状态，PSR患者的PFS/PFS2均能从PARPi维持治疗中显著获益。奥拉帕利在BRCAm患者OS明确获益16.9个月。尼拉帕利经IPCW调整后在BRCAm患者中OS获益9.7个月。奥拉帕利总体安全性与安慰剂相似。尼拉帕利治疗的第一年血液学相关不良事件发生率较高。中国患者适合200mg起始剂量。氟唑帕利不良反应以1-2级为主。LBA33IIIb期OReO/ENGOTOv-38研究：既往接受PARP抑制剂治疗的卵巢癌患者再次接受奥拉帕利维持治疗MaintenanceolaparibrechallengeinpatientswithovariancarcinomapreviouslytreatedwithaPARPinhibitor:PhaseIIIbOReO/ENGOTOv-38trialPARPi

after

PARPi？Ov-38

研究设计维持治疗*如果在化疗前进行了最佳细胞减灭术，则允许NED。bid，每天两次；CA-125，癌抗原125；CR，完全缓解；gBRCAm，胚系BRCA突变；HRQoL，与健康相关的生活质量；PFS，无进展生存期；PR，部分缓解；RECIST，实体瘤疗效评价标准；sBRCAm，体细胞BRCA突变。患者复发性非粘液性上皮性卵巢癌经过一个PARPi

维持治疗疗程最近一次含铂方案达到CR/PR，或手术后疾病无进展且无CA125升高BRCA突变状态已知对既往治疗线数无限制BRCAm队列gBRCAm或sBRCAm既往PARPi用药时长：一线化疗后≥18个月≥2线化疗后≥12个月非BRCAm队列gBRCA突变阴性，可能包括未检测到的sBRCAm患者既往PARPi用药时长:一线化疗后≥12个月≥2线化疗后≥6个月2:1随机化分层：既往是否应用贝伐珠单抗≤3vs≥4线的铂类化疗奥拉帕利300mgBID如果既往300mg不耐受则250mgBID(N=74)安慰剂(N=38)直至疾病进展奥拉帕利

300mgBID如果既往300mg不耐受则250mgBID(N=72)主要终点研究者评估的PFS(RECIST1.1标准)次要终点至RECIST/CA-125进展或死亡的时间至第一次后续治疗或死亡的时间至第二次后续治疗或死亡的时间至停止治疗或死亡的时间总生存期健康相关生活质量安全性安慰剂(N=36)研究结果：不论BRCA突变情况，PFS均显著获益在6个月的随访中，BRCAm队列接受奥拉帕利维持治疗的患者无进展的人数是安慰剂的2倍多；非BRCAm队列接受奥拉帕利维持治疗的患者无进展的人数是安慰剂的4倍多。BRCAm队列非BRCAm队列奥拉帕利安慰剂从随机化开始的时间(月)无疾病进展和死亡的患者(%)风险数量奥拉帕利安慰剂BRCAm队列(N=112)奥拉帕利(n=74)安慰剂(n=38)PFS中位随访时间，月4.12.8事件，n65(88)38(100)中位PFS，月4.32.8HR：0.57(95%CI：0.37-0.87)P=0.022奥拉帕利安慰剂从随机化开始的时间(月)无疾病进展和死亡的患者(%)风险数量奥拉帕利安慰剂非BRCAm队列(N=112)奥拉帕利(n=72)安慰剂(n=36)PFS中位随访时间，月2.92.8事件，n48(67)30(83)中位PFS，月5.32.8HR：0.43(95%CI：0.26-0.71)P=0.0023CI,置信区间.研究结果：不论HRD状态，非BRCAm队列PFS均获益奥拉帕利

(N=29)安慰剂

(N=16)事件,n(%)21(72)13(81)中位PFS，月5.32.8HR0.52(95%CI0.26–1.10)奥拉帕利25%15%64%安慰剂31%从随机化开始的时间（月）024681012