基于SEER数据库研究局部治疗对低PSA高Gleason评分的前列腺癌患者预后的影响

基于SEER数据库研究局部治疗对低PSA、高Gleason评分的前列腺癌患者预后的影响一、摘要（一）中文摘要背景：前列腺癌，主要是前列腺腺癌，是美国男性泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，也是美国肿瘤相关死亡的主要原因。近年来，我国前列腺癌患者的发病率和死亡率逐年攀升，已成为困扰我国中老年男性的重大健康问题。最新研究显示，低前列腺特异性抗原水平、高Gleason评分的前列腺癌可能更多的表现为神经内分泌前列腺癌，预后更差。在治疗方面，局限性前列腺癌的治疗策略以根治性手术或根治性放疗为主，然而局部治疗对低前列腺特异性抗原水平、高Gleason评分的前列腺癌的患者是否也有益处尚无明确结论。因此，本研究旨在探究原发肿瘤的治疗对低前列腺特异性抗原水平、高Gleason评分的前列腺癌患者生存的影响。方法：本研究分析研究美国国立研究所“监测、流行和最终结果”（Surveillance,Epidemiology,andEndResults,SEER）数据库中2004-1014年间14208例前列腺腺癌患者的临床资料，利用倾向性得分匹配减小不同治疗方法的组间差异并用交叉表法加以验证。本研究使用Kaplan-Meier生存分析研究对原发肿瘤的局部治疗以及不同的治疗方式对前列腺癌患者总体生存率（overallsurvival,OS）和肿瘤特异性生存率（cancer-specificsurvival,CSS）的影响。本论文还通过建立多因素Cox比例风险模型分析多种因素对肿瘤特异性生存率的影响，以明确影响低前列腺特异性抗原水平、高Gleason评分的前列腺癌患者预后的有关因素。所有统计学分析根据不同的治疗方式分两个队列进行：(1)局部治疗和无局部治疗组;(2)根治性前列腺切除术和放射治疗组。结果：在SEER数据库2004-2014年中，我们根据纳入排除标准，总共分析了14208例患者。这14208名患者都是新诊断的、血清前列腺特异性抗原值小于等于10ng/ml、Gleason评分8-10和临床分期cT1-4N0M0的前列腺腺癌患者。无局部治疗组的患者年龄较大(年龄≥70：67.2%对比21.7%，P<0.001)，Gleason评分也高于局部治疗组(Gleason≥9：36.0%对比32.2%，P<0.001)。局部治疗组相对无局部治疗组则有更晚的临床T分期（≥T3期：36.3%对比3.7%，P<0.001）。手术治疗组则较放射治疗组年轻（年龄＜70：81.3%对比44.9%，P<0.001），但有着更晚的临床分期（≥T3期：39.2%对比3.5%，P<0.001）。在第一次倾向性得分匹配后，3512名前列腺癌患者中，1576名接受了局部治疗,1576位未接受局部治疗无论有无全身治疗。在第二次倾向性得分匹配后，792名前列腺癌患者中，396名接受手术治疗，396名接受放射治疗。在两次倾向性得分匹配后，上述二组在诊断年龄、种族、婚姻状况、前列腺特异性抗原值、Gleason评分、临床T分期上均无显著差异（P＞0.05）。局部治疗与无局部治疗患者的5年和10年OS分别为（90%、69%）和（73%、39%），(P<0.001)。局部治疗与无局部治疗患者的5年和10年的CSS分别为（98%、94%）和（89%、79%），(P<0.001)。在不同的PSA分层分析中，在PSA≤2.5ng/ml，5年和10年OS分别为（92%、78%）和（69%、40%），(P<0.001)；5年和10年的CSS分别为（98%、95%）和（87%、74%），(P<0.001)。在PSA值2.6-4.0ng/ml时，5年和10年OS分别为（93%、69%）和（62%、37%），(P<0.001)；5年和10年的CSS分别为（98%、91%）和（84%、57%），(P<0.001)。在PSA值4.1-10.0ng/ml时，5年和10年OS分别为（93%、69%）和（62%、37%），（P<0.001)；5年和10年的CSS分别为（98%、91%）和（84%、57%），(P<0.001)。随后的Cox比例风险模型中分析显示，与无局部治疗相比，局部治疗与前列腺癌死亡率的降低相关(风险比，0.19;95%置信区间，0.14-0.26，P<0.001)。在手术与放射治疗组也观察到手术治疗与前列腺癌死亡率的降低相关(风险比,0.26;95%置信区间,0.12-0.54，P<0.001)。结论:在低前列腺特异性抗原值、高Gleason评分的局限性前列腺癌患者中，与无局部治疗患者相比，接受局部治疗的患者生存获益，而在接受局部治疗的患者中，与采用放射治疗的患者相比，根治性前列腺切除术患者获益更多。关键词:前列腺癌根治性前列腺切除术放疗无局部治疗前列腺特异性抗原二、正文（一）前言前列腺癌是世界男性泌尿系最常见的恶性肿瘤之一，美国前列腺癌在发病率上已经超过肺恶性肿瘤，成为影响美国男性健康的主要原因ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Siegel</Author><Year>2020</Year><RecNum>29</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>29</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578621090">29</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Siegel,R.L.</author><author>Miller,K.D.</author><author>Jemal,A.</author></authors></contributors><auth-address>SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.</auth-address><titles><title>Cancerstatistics,2020</title><secondary-title>CACancerJClin</secondary-title><alt-title>CA:acancerjournalforclinicians</alt-title></titles><periodical><full-title>CACancerJClin</full-title><abbr-1>CA:acancerjournalforclinicians</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>CACancerJClin</full-title><abbr-1>CA:acancerjournalforclinicians</abbr-1></alt-periodical><edition>2020/01/09</edition><keywords><keyword>cancercases</keyword><keyword>cancerstatistics</keyword><keyword>deathrates</keyword><keyword>incidence</keyword><keyword>mortality</keyword></keywords><dates><year>2020</year><pub-dates><date>Jan8</date></pub-dates></dates><isbn>0007-9235</isbn><accession-num>31912902</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.3322/caac.21590</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[1]。近年来，随着我国经济、卫生水平的不断提高，人均寿命不断增长，我国前列腺癌患者发病率正逐年上升，这严重影响我国中老年患者的身体健康和生活质量ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[2,3]。前列腺癌主要的病理，类型是前列腺腺癌，占98%以上，其他病理类型还包括导管腺癌、肉瘤、鳞状细胞癌、腺鳞癌，和神经内分泌前列腺癌等。我国前列腺癌的发病率远低于欧美国家，但由于尚未普及血清前列腺特异性抗原（prostate-specificantigen,PSA）的检测，很多患者前来就诊时已经是局限性晚期，甚至转移，这导致我国前列腺癌患者的预后远差于欧美国家ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>叶定伟</Author><Year>2015</Year><RecNum>13</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>13</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578143750">13</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>叶定伟</author><author>朱耀</author></authors></contributors><titles><title>中国前列腺癌的流行病学概述和启示</title><secondary-title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">中国外科学杂志</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>中国外科学杂志</full-title></periodical><pages>249-252</pages><volume>53</volume><number>4</number><dates><year>2015</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]。临床诊断前列腺癌主要依靠直肠指诊、血清PSA检测，以及前列腺超声或磁共振检查，而明确诊断则需要通过系统性前列腺穿刺活检。虽然血清PSA仍然是临床检测前列腺癌最常用的生物标志物，广泛使用前列腺特异性抗原筛查降低了前列腺癌死亡率ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>FH</Author><RecNum>4</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[4]</style></DisplayText><record><rec-number>4</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578137945">4</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>SchröderFH</author><author>Hugosson,Jonas</author><author>Roobol,MoniqueJ</author><author>Tammela,TeuvoLJ</author><author>Zappa,Marco</author><author>Nelen,Vera</author><author>Kwiatkowski,Maciej</author><author>Lujan,Marcos</author><author>M??tt?nen,Liisa</author><author>Lilja,Hans</author></authors></contributors><titles><title>Screeningandprostatecancermortality:resultsoftheEuropeanRandomisedStudyofScreeningforProstateCancer(ERSPC)at13yearsoffollow-up</title><secondary-title>lancet</secondary-title></titles><periodical><full-title>lancet</full-title></periodical><pages>2027-2035</pages><volume>384</volume><number>9959</number><dates><year>2014</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[4]，但PSA是前列腺特异性标志物而非前列腺癌特异性标志物，医学界对其临床价值仍然存在争议ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Magnani</Author><Year>2019</Year><RecNum>3</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[5]</style></DisplayText><record><rec-number>3</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578137442">3</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Magnani,C.J.</author><author>Li,K.</author><author>Seto,T.</author><author>McDonald,K.M.</author><author>Blayney,D.W.</author><author>Brooks,J.D.</author><author>Hernandez-Boussard,T.</author></authors></contributors><auth-address>aStanfordUniversitySchoolofMedicine. bStanfordSchoolofMedicine,IRTResearchTechnology. cDepartmentofMedicine,StanfordUniversity. dStanfordCancerInstitute;and. eDepartmentofUrologyand. fDepartmentofBiomedicalDataScience,StanfordUniversity,Stanford,California.</auth-address><titles><title>PSATestingUseandProstateCancerDiagnosticStageAfterthe2012U.S.PreventiveServicesTaskForceGuidelineChanges</title><secondary-title>JNatlComprCancNetw</secondary-title><alt-title>JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork:JNCCN</alt-title></titles><periodical><full-title>JNatlComprCancNetw</full-title><abbr-1>JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork:JNCCN</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>JNatlComprCancNetw</full-title><abbr-1>JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork:JNCCN</abbr-1></alt-periodical><pages>795-803</pages><volume>17</volume><number>7</number><edition>2019/07/19</edition><dates><year>2019</year><pub-dates><date>Jul1</date></pub-dates></dates><isbn>1540-1405</isbn><accession-num>31319390</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.6004/jnccn.2018.7274</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[5]。许多前列腺癌患者是无症状的,一些患者可能一生中都不会出现明显的临床症状，对患者预期寿命和生活质量并没有影响ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。在世界范围内使用PSA检测提高了前列腺癌早期诊断的同时提高治疗率，导致了过度治疗ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[7]。因此，美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）指南仍不建议PSA在灰色区域水平(4-10ng/ml)的患者常规进行前列腺穿刺活检ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8]。但是，最新研究表明，低PSA水平、高Gleason评分的前列腺癌可能是更加有侵略性的前列腺癌的形式，治疗效果、预后可能更差ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8-10]。近年来治疗技术的提高使得患者生存期延长，同时随着对前列腺癌认识和研究的深入，针对前列腺癌亚型的诊治越来越受到关注。通常认为神经内分泌前列腺癌比前列腺腺癌恶性程度更高，而低PSA水平、高Gleason评分的前列腺癌患者则可能更多的表现为神经内分泌前列腺癌，预后更差ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8]。那么，这一部分没有典型症状，在偶然诊断为前列腺癌后已经是局限性高危前列腺癌，且恶性程度高，那么这一部分患者应当采取何种最适合的治疗呢？目前局限性前列腺癌的治疗策略以根治性手术或根治性放疗为主ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[9,11]，许多研究结果证实原发肿瘤的局部治疗（localtreatment,LT）可以提高局限性前列腺癌患者的局部症状的控制率，使患者生存获益，而缺乏证据表明LT对低PSA水平、Gleason评分8-10的患者也有益处。因此，本研究旨在探讨原发肿瘤的治疗对低PSA水平、高Gleason评分的前列腺癌患者预后的影响，希望能够为临床对这部分患者的治疗提供指导和可靠的证据支持。（二）材料和方法1、研究对象SEER（Surveillance,Epidemiology,andEndResults）数据库是较为典型的医学数据库，由美国国立癌症研究所于1973年所建立。SEER数据库是北美洲最具代表性的大型肿瘤登记注册数据库之一，从最初的7个注册中心，到现在已逐步扩展到18个癌症登记处，覆盖约28%的美国人口ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Harlan</Author><Year>2003</Year><RecNum>18</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[12]</style></DisplayText><record><rec-number>18</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578299758">18</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Harlan,L.C.</author><author>Hankey,B.F.</author></authors></contributors><titles><title>Thesurveillance,epidemiology,andend-resultsprogramdatabaseasaresourceforconductingdescriptiveepidemiologicandclinicalstudies</title><secondary-title>JClinOncol</secondary-title><alt-title>Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology</alt-title></titles><periodical><full-title>JClinOncol</full-title><abbr-1>Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>JClinOncol</full-title><abbr-1>Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology</abbr-1></alt-periodical><pages>2232-3</pages><volume>21</volume><number>12</number><edition>2003/06/14</edition><keywords><keyword>BreastNeoplasms/epidemiology/*pathology</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Incidence</keyword><keyword>*SEERProgram</keyword><keyword>UnitedStates</keyword></keywords><dates><year>2003</year><pub-dates><date>Jun15</date></pub-dates></dates><isbn>0732-183X(Print) 0732-183x</isbn><accession-num>12805320</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.1200/jco.2003.94.023</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[12]。病理报告是SEER数据库的重要来源，约80％病例是从约360个实验室的病理报告中获取的。SEER数据库工作人员将提取的病理数据与其他来源的数据合并到最终病例记录中。这些数据包括患者的注册编号、个人信息、原发肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤编码、治疗方案、死亡原因等信息，为临床医师的实践及临床医学研究提供了系统的证据支持和宝贵的第一手资料ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Harlan</Author><Year>2003</Year><RecNum>18</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[12]</style></DisplayText><record><rec-number>18</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578299758">18</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Harlan,L.C.</author><author>Hankey,B.F.</author></authors></contributors><titles><title>Thesurveillance,epidemiology,andend-resultsprogramdatabaseasaresourceforconductingdescriptiveepidemiologicandclinicalstudies</title><secondary-title>JClinOncol</secondary-title><alt-title>Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology</alt-title></titles><periodical><full-title>JClinOncol</full-title><abbr-1>Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>JClinOncol</full-title><abbr-1>Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology</abbr-1></alt-periodical><pages>2232-3</pages><volume>21</volume><number>12</number><edition>2003/06/14</edition><keywords><keyword>BreastNeoplasms/epidemiology/*pathology</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Incidence</keyword><keyword>*SEERProgram</keyword><keyword>UnitedStates</keyword></keywords><dates><year>2003</year><pub-dates><date>Jun15</date></pub-dates></dates><isbn>0732-183X(Print) 0732-183x</isbn><accession-num>12805320</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.1200/jco.2003.94.023</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[12]。值得注意的是，虽然SEER数据库只覆盖约28%的美国人口，但它与北美中央癌症登记处协会（NAACCR）进行了协调，以收集美国总人口的癌症数据并发布国家年度癌症报告ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Altekruse</Author><Year>2016</Year><RecNum>58</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[13]</style></DisplayText><record><rec-number>58</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1581937455">58</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Altekruse</author><author>Sean</author><author>Anderson</author><author>William</author><author>F.</author><author>Duggan</author><author>Maire</author><author>A.</author><author>Sherman</author><author>Mark</author></authors></contributors><titles><title>TheSurveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)ProgramandPathologyTowardStrengtheningtheCriticalRelationship</title><secondary-title>TheAmericanjournalofsurgicalpathology</secondary-title></titles><periodical><full-title>TheAmericanjournalofsurgicalpathology</full-title></periodical><dates><year>2016</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[13]。我们使用SEER数据库官方网站(/)上提供的客户端SEERStat8.3.6下载所需要的有关资料。由于SEER数据库2004年之前没有记录PSA的数据，同时为了保证随访的有效性，因此我们数据选取的时间为2004年至2014年之间。1.1纳入标准本研究设定的纳入标准为：1.经过病理检查明确诊断原发肿瘤为的前列腺癌；2确诊时间在2004年至2014年之间；3.病理类型符合前列肿瘤（国际肿瘤疾病分类ICDO-3编码为C61.9）和腺癌（编码8140/3）；4.具有完整生存时间；5.PSA水平小于等于10ng/ml、Gleason评分8-10。1.2排除标准1．无有效随访时间或生存时间不完整；2.有完整生存时间，但生存月份为0；3.局部治疗是指根治性前列腺切除术（radicalprostatectomy,RP）和前列腺内放射治（brachytherapy,BT）疗，排除外放射治疗，因SEER数据库缺乏外放射的器官位点特异性编码信息ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[14]；4.通过尸检或临床诊断的患者。2、研究变量本研究使用的研究变量包括诊断年龄、种族、婚姻状况、Gleason评分，PSA值、临床TNM分期、手术治疗、内放射治疗、总体生存率（overallsurvival,OS）和肿瘤特异性生存率（cancer-specificsurvival,CSS）。由于80%以上的前列腺癌患者年龄超过65岁，高发年龄在70-74岁，所以我们将诊断年龄划分为<60、60-69、70-79和≥80四组。SEER数据是北美洲最具代表性的大型肿瘤登记注册数据库之一，所以大部分为白人，黑人次之，我们将人种划分为，白人、黑人、其他、未知。在入组患者的婚姻状态中，我们将离婚、丧偶、分居分为一组，单身指从未结婚的患者，没有记录的定义为未知，最终分为已婚、离婚/丧偶/分居、单身和未知四组。我们将高Gleason评分定义为8-10，将其分为8、9和10三组。PSA为诊断前列腺癌时所记录的值，将低PSA值定义为PSA≤10ng/ml并分为PSA≤2.5、2.6-4.0和4.1-10.0三组。临床TNM分期按照美国癌症联合委员会（TheAmericanJointCommitteeonCancer,AJCC）第七版分期系统进行分期，因为AJCC第八版与第七版的分期系统相差不大，故我们仍旧沿用第七版的分期系统进行分期。在TNM分期中，将T分期中所有的亚组归为一组，如T1a、T1b统一划归为T1期，N分期中只选取NO，M分期中选取MO期患者。LT指RP或BT无论有无内分泌治疗、化疗或其他全身治疗，其他手术方式，如姑息性经尿道前列腺电切术等排除在外，如前所述，外放射治疗也排除在外。无局部治疗（nolocaltreatment,NLT）是指对原发肿瘤无直接治疗而无论有无内分泌治疗、化疗或其他全身治疗。本研究根据对原发肿瘤的不同治疗类型，将入组患者分为两个组，即LT与NLT组，RP与BT组。本研究终点设为OS和CSS。3、数据分析使用倾向性得分匹配减小不同治疗方法的组间差异并用交叉表法加以验证，调整变量包括诊断年龄、种族、婚姻状况、PSA值、Gleason评分、临床T分期。对LT和NLT组进行第一次倾向性得分匹配(按1:1的比例，匹配容差设定为0.0005)，使用同样方法对RP与BT队列(按1:1的比例，匹配容差设定为0.0009)进行第二次倾向性得分匹配。在两次倾向性得分匹配后，上述二组在诊断年龄、种族、婚姻状况、PSA值、Gleason评分、临床T分期上均无显著差异（P＞0.05）。本论文使用Kaplan-Meier生存分析研究对原发肿瘤的局部治疗以及不同的治疗方式对前列腺癌患者OS和CSS的影响。本研究还通过建立Cox比例风险模型分析多种因素对OS和CSS的影响，以明确影响低PSA水平、高Gleason评分的前列腺癌患者预后的相关因素。另外，本研究以P值<0.05为差异有统计学意义。所有统计分析过程均使用SPSS24.0版软件(IBM公司，纽约，美国)。（三）结果1．入组患者的基线特征资料在SEER数据库(2004-2014)中，我们总共入组了14,208例患者，共10,718例患者接受了LT(RP=9,837;BT=881，而NLT为3490例。患者特征见表1和表2。1.1诊断年龄前列腺癌发病年龄在55岁前处于较低水平，55岁后逐渐升高，好发于60岁以上的老年患者，80%以上的前列腺癌患者年龄超过65岁，高发年龄在70-74岁。我们的研究和流行病学资料相似，在LT与NLT组14,208名患者中，四个年龄组的人数分别为<60岁，3,014（21.2%）；60-69岁，6,526（45.9%）；70-79岁，3,755（26.4%）；≥80岁，1,113（7.8%）。在RP与BT组10,718名患者中，四个年龄组的人数分别为<60岁，2,731（25.5%）；60-69岁，5,666（52.9%）；70-79岁，2201（20.6%）；≥80岁，117（1.0%）。1.2人种由于SEER数据是北美洲最具代表性的大型肿瘤登记注册数据库之一，所以大部分为白人，黑人次之。在LT与NLT组14,208名患者中，白人、黑人、其他和未知人种的人数分别为11,328（79.7%）、1,888（13.3%）、895（6.3%）和169（1.2%）。在RP与BT组10718名患者中，白人、黑人、其他和未知人种的人数分别为8,648（80.7%）、1,291（12.0%）、703（6.6%）和76（0.7%）。1.3婚姻状态现有研究表明，婚姻状态是多种肿瘤预后的相关因素。我们的研究显示，入组患者中已婚比例较高，在LT与NLT组，已婚患者占比72.0%，在RP与BT组，已婚患者占比76.7%。1.4Gleason评分前列腺癌大部分病理类型为前列腺腺癌，目前前列腺腺癌应用最广泛的分级标准为Gleason评分分级系统。目前使用的是国际泌尿病理协会(ISUP)在2014年修订的版本，Gleason评分分级系统是前列腺腺癌的恶性程度、远处转移与侵袭及对预后的判断具有重要意义，可为临床治疗方案的选择提供重要的依据。本研究选取前列腺癌危险分层中的高危患者，即Gleason评分较高（Gleason评分8-10）。在LT与NLT组中，Gleason评分8、9、10的患者分别为9,502（66.9%）、4,429（31.2%）和277（1.9%）；在RP与BT组中，67.8%为Gleason评分8，30.8%为Gleason评分9，仅1.4%为Gleason评分10。1.5PSA值通常Gleason评分较高的患者PSA水平也较高，本研究选择入组的是PSA水平较低的患者，即PSA≤10ng/ml。在LT与NLT组中，PSA值≤2.5、2.6-4.0、4.1-10.0的患者分别为2160（15.2%）、1,216（8.6%）和10,832（76.2%）；在RP与BT组中，15.6%为PSA值≤2.5，9.2%PSA值2.6-4.0，75.3%PSA值4.1-10.0。1.6AJCC临床TNM分期根据纳入及排除标准，我们只纳入TNM分期中的N0、M0，故仅描述AJCCT分期。在LT与NLT组14,208名患者中，临床T1期患者为2,333（16.4%）；临床T2期患者为7,854（55.3%）；临床T3期患者为3,796（26.7%）；临床T4期患者为231（1.6%）。在RP与BT组10,718名患者中，临床T1期患者为543（5.1%）；临床T2期患者为6,283（58.6%）；临床T3期患者为3,691（34.4%）；临床T4期患者为201（1.9%）。1.7倾向性得分匹配众所周知，年龄、肿瘤分化及恶性程度等是肿瘤预后的关键因素，如表1和表2所示，NLT组的患者年龄比LT组年龄大(年龄≥70:67.2%对比21.7%，P<0.001)，Gleason评分也高于LT组(Gleason≥9:36.0%对比32.2%，P<0.001)。LT组与NLT组相比则有更晚的临床分期（≥T3期：36.3%vs3.7%，P<0.001）。BT组的患者年龄比RP组年龄大(年龄≥70:55.0%对比18.7%，P<0.001)。所以，我们通过倾向性得分匹配减小入组患者的组间差异，使结果更加可靠。在第一次倾向性得分匹配后，3512名前列腺癌患者中，1576名接受了局部治疗,1576位未接受局部治疗无论有无全身治疗。在第二次倾向性得分匹配后，792名前列腺癌患者中，396名接受手术治疗，396名接受放射治疗。在两次倾向性得分匹配后，上述二组在诊断年龄、种族、婚姻状况、PSA、Gleason评分、临床T分期上均无显著统计学差异（P＞0.05）。2.对原发肿瘤不同治疗方案的数据分析结果根据不同的治疗方法计算OS和CSS。Kaplan-Meier生存分析显示：LT与NLT患者的5年和10年OS分别为（90%、69%）和（73%、39%）(P<0.001)。LT与NLT患者的5年和10年的CSS分别为（98%、94%）和（89%、79%）(P<0.001)(图1A和B)。在不同的PSA分层分析中，在PSA≤2.5，5年和10年OS分别为（92%、78%）和（69%、40%）(P<0.001)；5年和10年的CSS分别为（98%、95%）和（87%、74%）(P<0.001)。在PSA值2.6-4.0时，5年和10年OS分别为（93%、69%）和（62%、37%）(P<0.001)；5年和10年的CSS分别为（98%、91%）和（84%、57%）(P<0.001)。在PSA2.6-4.0时，5年和10年OS分别为（93%、69%）和（62%、37%）(P<0.001)；5年和10年的CSS分别为（98%、91%）和（84%、57%）(P<0.001)，(图2A-F)。3.前列腺癌预后及相关影响因素分析在多变量Cox比例风险模型中分析显示，与NLT相比，LT与前列腺癌死亡率的降低相关(风险比，0.19;95%置信区间，0.14-0.26,P<0.001)。在RP与BT组也观察到手术治疗与前列腺癌死亡率的降低相关(风险比,0.26;95%置信区间,0.12-0.54，P<0.001)（表3和表4）。（四）讨论在大数据和精准医疗时代，前列腺癌的诊断与治疗技术不断提高，但是前列腺癌患者的OS并没有得到显著提高。前列腺癌大部分为雄激素依赖型，大部分患者起初对内分泌治疗反应好，但几乎所有患者在经过一定周期的内分泌治疗后不可避免转变为去势抵抗性前列腺癌，这是困扰全世界泌尿外科医师多年的一个难题ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。去势抵抗性前列腺癌主要原因是神经内分泌分化以及神经内分泌前列腺癌。与其他前列腺癌的临床特征不同，神经内分泌前列腺癌发病率低，但恶性程度高，可发生早期转移，其特征性的表现是患者血清PSA表达正常或仅轻度增高，易误诊为慢性前列腺炎ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[15]。众所周知，高的PSA水平代表前列腺癌高风险分层，与不良预后相关ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><RecNum>6</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[16]</style></DisplayText><record><rec-number>6</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578139192">6</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">NCCNGuidelinesVersion2.2019ProstateCancer.NationalComprehensiveCancerNetworkwebsite./professionals/physician_gls/pdf/prostate.</style></title></titles><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[16]。通常Gleason评分高的前列腺癌患者血清PSA通常是高水平表达ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[9],我们研究与此相似，在最初提取的近33万Gleason评分8-10的前列腺癌患者中，只有14208名患者血清PSA水平小于等于10ng/ml。但一些Gleason评分8-10的患者PSA也可呈现轻度升高甚至正常水平，这些患者可能存在不产生PSA的去分化癌细胞，预示着预后不良ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10]。低PSA水平前列腺癌患者临床分期更晚ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10,17]，更容易出现精囊腺侵犯ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[18]区域淋巴结ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[19]和远处转移ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10,17]。这就是说，高水平或者低水平的PSA值都提示不良预后，高和低PSA水平可能以不同的机制作用于机体：高PSA水平提示肿瘤负荷较高，低PSA水平则可能更具侵袭性和更高的转移潜能ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10]。而在组织学上，神经内分泌前列腺癌可能与部分前列腺腺癌混合，也可以在治疗期间从前列腺腺癌部分转化，这可能与血清PSA表达正常或仅轻度增高有关ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[9,18]。神经内分泌前列腺癌通常预示着疾病晚期，对内分泌治疗抵抗ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[20]，对化学治疗反应不佳ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[15]。考虑到这种类型前列腺癌通常是致命的，手术或放疗无论有无全身治疗,可能对这些患者来说是一个更合适的初始治疗ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8,21]。在这些研究基础之上，我们使用SEER数据库，筛选入组了同一个国家同时期的队列。如方法中所述，我们只纳入Gleason评分8-10且PSA值低(10ng/ml或更低)、非转移性前列腺癌患者进行生存分析，并有了一些新的发现。首先，我们发现与NLT相比，接受LT治疗的患者有着更高的OS与CSS。在RP与BT队列中，与Wallis等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[22]和Guo等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[23]的研究结果一致，接受RP的患者比接受放射治疗的预后更好。这提示我们，对于这一部分局限性前列腺癌患者，也应首选局部治疗。我们相信，这些发现有可能帮助一些前列腺癌亚型的患者，他们因前列腺癌致死的风险非常高。其次，我们根据不同PSA值进行分层分析时，在PSA值≤2.5、2.6-4.0和4.1-10.0的患者中，局部治疗组都有着较高的OS和CSS。这提示我们应该对所有不同PSA值的患者首选局部治疗，尽管较低的PSA水平提示预后较差ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[9]。第三，最近一些研究ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[24-26]认为婚姻状况是前列腺癌预后的重要影响因素，但我们的研究显示不同婚姻状况之间患者的预后并没有统计学差异，我们考虑可能与倾向性得分匹配后样本量不足有关。另外，也有研究表明，婚姻质量ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Robles</Author><Year>2014</Year><RecNum>24</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[27]</style></DisplayText><record><rec-number>24</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578487164">24</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Robles,T.F.</author><author>Slatcher,R.B.</author><author>Trombello,J.M.</author><author>McGinn,M.M.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofPsychology,UniversityofCalifornia,LosAngeles. DepartmentofPsychology,WayneStateUniversity. MentalIllnessResearch,Education,andClinicalCare,VeteransAffairsPugetSoundHealthcareSystem.</auth-address><titles><title>Maritalqualityandhealth:ameta-analyticreview</title><secondary-title>PsycholBull</secondary-title><alt-title>Psychologicalbulletin</alt-title></titles><periodical><full-title>PsycholBull</full-title><abbr-1>Psychologicalbulletin</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>PsycholBull</full-title><abbr-1>Psychologicalbulletin</abbr-1></alt-periodical><pages>140-187</pages><volume>140</volume><number>1</number><edition>2013/03/27</edition><keywords><keyword>*HealthStatus</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*InterpersonalRelations</keyword><keyword>Marriage/*psychology</keyword><keyword>QualityofLife/*psychology</keyword></keywords><dates><year>2014</year><pub-dates><date>Jan</date></pub-dates></dates><isbn>0033-2909</isbn><accession-num>23527470</accession-num><urls></urls><custom2>PMC3872512</custom2><custom6>NIHMS484453</custom6><electronic-resource-num>10.1037/a0031859</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[27]也是身体健康的重要指标。但SEER数据库只记录婚姻状况，而没有描述婚姻质量，这也可能是我们研究结果存在偏倚的一个重要原因。我们的研究也存在一定的局限性。首先，尽管SEER数据库是研究前列腺癌结果的强大数据来源，但它与基于SEER数据库的其他研究一样，具有固有的局限性。第二，由于缺乏外放射治疗的器官位点特异性编码信息，仅对BT进行分析。目前行内放射的指征还局限于临床T1-T2期非转移性的患者，而对于局部进展性前列腺癌，目前指南推荐外放射治疗联合雄激素剥夺治疗(Androgendeprivationtherapy,ADT)作为一线治疗手段。第三，我们只能获取部分患者治疗后的PSA值或PSA倍增时间，这使得我们无法进一步分析无进展生存期(progressionfreesurvival,PFS)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[18]，这一指标可能会更好地判断不同治疗方法的疗效。第四，SEER数据库中无ADT数据，以及化疗方案仅描述为有、无或未知。这些全身性治疗方法可能会影响前列腺癌患者的生存ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8,28],还有一个假设是,低PSA值和Gleason评分8-10的前列腺患者可能更加受益于ADT+化疗ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8]。此外,SEER数据库中缺乏并发症或者共患疾病ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[29]的记载，这一点可能对于PSA小于等于10ng/ml的患者非常重要，因为这些患者通常不会去行前列腺穿刺活检。这些病人很有可能因为有了相应的临床症状或直肠指检摸到可疑结节ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[18]而行诊断性活组织检查而诊断为前列腺癌，这些病人行穿刺活检的原因对临床上PSA正常或灰色区域水平是否行前列腺穿刺活检术有重要意义。第五，因为SEER数据库对手术方式仅仅描述为根治性前列腺切除术，我们无从得知是否进行了淋巴结清扫以及清扫范围，所以我们只纳入了临床TNM分期中的N0分期的患者。精确的N分期不仅有助于指导治疗，而且淋巴结转移的数量和部位也与患者的预后息息相关。虽然现在影像学技术发展日新月异，多参数磁共振，前列腺特异性膜抗原（PSMA）PETADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[30]对N分期的准确性都无法代替淋巴结清扫。因此，指南ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><RecNum>42</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[31]</style></DisplayText><record><rec-number>42</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578842855">42</key></foreign-keys><ref-typename="WebPage">12</ref-type><contributors></contributors><titles><title><styleface="underline"font="default"size="100%">/guideline/prostate-cancer/</style></title></titles><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[31]推荐有淋巴结转移风险的患者在行RP的同时，需行淋巴结清扫术。在我们入组的患者中，可能有些患者在术后N分期有所改变，这些会对患者的预后有所影响。第五，我们仅纳入了临床TNM分期中的M0分期的患者。对于转移性前列腺癌局部治疗争议不断，一些研究指出局部治疗是转移性前列腺癌患者生存获益ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[14,32-36]，但多数基于回顾性研究，入组患者在选择上有较大偏倚，还有其他一些混杂因素，结论有待商榷。另外两篇随机对照研究ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[37,38]则没有观察到局部治疗转移性前列腺癌患者获得生存获益，但在亚组分析中，低转移负荷组是有生存获益的，这使人们更加关注寡转移ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[39]这一特殊的中间状态。因此，最新EAU指南ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><RecNum>42</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[31]</style></DisplayText><record><rec-number>42</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578842855">42</key></foreign-keys><ref-typename="WebPage">12</ref-type><contributors></contributors><titles><title><styleface="underline"font="default"size="100%">/guideline/prostate-cancer/</style></title></titles><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[31]推荐低肿瘤负荷患者在标准系统治疗的基础上可以考虑原发灶的放射治疗，但并不积极推荐。另外，前列腺癌的治疗是一个系统治疗策略，上述两篇研究ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[37,38]均是在标准化治疗的基础上加用对原发灶是局部治疗，这就要求外科医师在提升手术技能的同时，对于内科的管理也要紧跟前沿。最后，如前所述，我们只关注低血清PSA水平、高Gleason评分（Gleason评分8-10）、临床分期T1-T4N0M0、接受LT或NLT治疗的前列腺癌患者。目前局限性前列腺癌的治疗策略以根治性手术或根治性放疗为主，所以LT组与NLT组在患者人数、年龄、Gleason评分等基线资料上有很大差异，而临床采用内放射治疗的多局限于临床T1-T2期，RP与BT组患者的基线资料也相差较大，所以我们进行了1比1的倾向性得分匹配来减小差异。经过反复计算，我们确立了两组匹配的最小容差，并反复检查确认了统计学方法的正确性。最终，由于本身入组患者总量不大，加之倾向性得分匹配后，LT与NLT中未知人种、Gleason评分10分、RP与BT组中临床T4期入组患者过少，导致未获得有效HR值。本研究推荐对这些患者使用LT的同时还因注意一些问题。目前指南ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[11]不主张对75岁以上、预期寿命小于10年的患者行RP或根治性放疗，因为这些患者多数死亡原因与癌症本身无关。Bandini等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[40]的研究则认为对于年龄大于75岁的患者行RP或者根治性放疗仍是有生存获益的，但是只是对那些Gleason评分≥7的患者，而对于Gleason评分＜7的老年患者则建议保守治疗。另外，前列腺具有多种重要的生理功能，除了分泌前列腺液、影响精子质量从而影响生殖外，还要重要的内分泌功能，前列腺内含有丰富的5α-还原酶，可将睾酮转化为双氢睾酮。局部治疗破坏原有的解剖及生理功能，可能带来一些并发症，如尿失禁、副损伤、以及性功能障碍等，严重影响患者生活质量。在精准医疗时代，以及前列腺癌主要肿瘤理论ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Ahmed</Author><Year>2009</Year><RecNum>31</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[41]</style></DisplayText><record><rec-number>31</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578624370">31</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Ahmed,H.U.</author></authors></contributors><auth-address>DivisionofSurgeryandInterventionalSciences,UniversityCollege,andtheNationalInstituteforHealthResearch-ComprehensiveBiomedicalResearchCentre,UniversityCollegeHospital,Londo