生物药剂学与药物动力学0808省公开课一等奖全国示范课微课金奖课件

生物药剂学与药品动力学杨俊毅四川大学华西药学院临床药学教研室第1页重点内容1、生物药剂学概念2、生物膜结构和药品透膜机理3、药品吸收及影响吸收原因4、药品分布、代谢和排泄5、生物药动学概念6、单室模型药动学7、生物利用度概念和相关内容第2页次重点内容1、药品非胃肠道吸收2、多剂量给药3、生物利用度试验研究方法4、非线性动力学和统计矩第3页生物药剂学1概念生物药剂学（Biopharmaceutics）

生物药剂学是研究药品及其制剂在体内吸收、分布、代谢与排泄过程，说明药品剂型原因、机体生物原因与药效间关系学科。研究目标

评价药品制剂质量，为剂型设计、制剂处方工艺以及临床合理用药提供科学依据，确保用药有效性与安全性。第4页1概念药效：药品效应，包含治疗作用与毒副作用剂型原因：药品性质药品剂型药品处方制剂工艺贮存条件生理（物）原因：种族、年纪、性别、个体差异、疾病状态第5页1概念吸收：药品从用药部位进入体循环过程分布：药品在血液与组织间可逆转运过程。代谢：药品在体内发生化学结构改变过程。排泄：药品及其代谢物排出体外过程。消除：代谢与排泄配置(处置)：分布与消除第6页2

吸收主要吸收部位：

胃、肠、口腔、皮肤、肌肉等吸收主要性：

血管外给药时，吸收是药品发挥全身作用首要条件生物膜

生物膜液晶镶嵌模型

组成：磷脂、蛋白、糖特点：结构不对称性流动性第7页生物膜结构示意图第8页2吸收2.1

吸收机理（p265）定义被动扩散大多数药品转运方式溶解扩散

限制扩散影响吸收原因：浓度差扩散分子大小电荷性质亲脂性主动转运特点：①需载体→饱和现象；②耗能；③逆浓度梯度转运；④结构和部位特异性→竞争转运；⑤受代谢抑制剂影响促进扩散胞饮(和吞噬)蛋白部位特异性第9页2吸收2.2

消化道生理被动扩散为主胃胃壁胃液小肠十二指肠、空肠、回肠环状褶壁→绒毛→柱状上皮细胞→微绒毛大肠盲肠、结肠、直肠第10页2.3影响药品吸收生理原因消化道pH与药品吸收胃小肠大肠pH1~35~77~8药品促进、抑制胃液分泌，中和胃酸酶影响：首过效应红霉素多肽胃排空胃肠运动担心性收缩、蠕动、分节运动循环系统流速首过效应药品性质食物胃排空脂肪促进胆汁分泌2吸收第11页胃排空概念2胃排空快慢对药品吸收影响：弱酸性药品小肠上部以主动转运吸收药品在胃液中不稳定药品影响3胃排空动力学过程一级速率过程：lgVt=lgV0-Kem·t/2.303

第12页4影响胃排空原因：抗胆碱药、抗组胺药、麻醉药减慢排空碳水化合物＞蛋白质＞脂肪体位左侧卧＜右侧卧低粘度、低渗透、稀软食物压排空快

第13页2吸收2.4影响药品吸收剂型原因药品解离度与脂溶性

弱酸pKa－pH=lg(Cu/Ci)油水分配系数固体制剂中药品溶出速率

dC/dt=kSCs

药品粒度微粉化固体分散体控制结晶!药品晶型晶型选择晶型转变原因（p270）溶剂化物溶出速度：有机溶剂化物>无水物>水合物成盐增加溶解度，增加溶出第14页固体制剂药品吸收过程：不适于减小粒径情况水溶性药品

弱碱性药品稳定性差药品

刺激性强药品第15页2吸收2.4影响药品吸收剂型原因剂型

制剂处方（辅料）与药品吸收制剂工艺第16页㈠溶液型制剂

影响溶液型制剂药品吸收原因：

1络合

2粘度

高分子材料糖浆剂

3渗透压

低渗较高渗吸收快

4表面活性剂增溶作用

5溶剂非水溶媒溶液限速原因是药品从油相→水相分配速度（析出和溶解）

第17页㈡乳剂

口服乳剂，生物利用度较高

①分散度好，有效吸收面积大；②油相中含有油酸、亚油酸等物质，能抑制胃肠蠕动，延长吸收时间；③乳剂中乳化剂能够改进胃肠粘膜通透性；④油脂促进胆汁分泌，有利于药品溶解、吸收；⑤油脂性物质能够增加淋巴系统转运和吸收

例：解热抗炎药吲哚克索儿制成混悬剂或胶囊剂吸收不完全，制成O/W乳剂，口服吸收量，三倍于混悬剂，四倍于胶囊

第18页(三)

混悬剂、散剂和胶囊剂溶出速度可能成为吸收限速原因

影响溶出原因：

药品颗粒大小

晶型分散溶媒（如灰黄霉素吸收

油大于水）辅料

疏水性（妨碍润湿

吸附药品）润湿性

促进药品和体液接触、溶解、释放囊壳破裂第19页㈣片剂

辅料崩解剂、粘合剂、润滑剂压片力通常伴随压力增大，溶出速度降低，但在变更压力时候，可能使结晶破裂，造成表面积增大，溶出增多制粒包衣贮存

第20页三

非口服给药吸收

㈠注射给药

1注射给药优点：

⑴药效快速作用可靠,无首过效应，易于控制；

⑵适于不宜口服、口服不吸收或在胃肠道不稳定药品

⑶适于不宜口服给药病人

⑷局部作用、全身作用、长期有效作用、诊疗疾病

缺点：使用不便，注射疼痛

第21页2．给药部位及吸收路径

⑴．静脉注射

⑵．肌内注射

⑶．皮下注射

⑷．皮内注射

⑸．其它部位注射

第22页3．影响注射给药吸收原因

⑴．生理原因

①注射部位血流状态影响：

三角肌>大腿外侧肌>臀大肌

②淋巴液流速水溶性大分子药品

油溶媒注射液药品

③促进吸收原因：按摩，热敷，运动第23页⑵剂型原因

①分子量②难溶性药品溶解度如混悬剂③非水溶媒注射溶媒被吸收和药品溶解度④药品与体液蛋白相结合结合物解离速率<药品扩散透膜速率

⑤水溶液型注射液低渗溶液快于高渗溶液⑥非水溶媒注射剂和混合溶媒注射剂药品溶出

溶出速度：水混悬液>油溶液>水包油乳剂>油包水乳剂>油混悬液第24页㈡肺部给药

适于吸入给药剂型：气雾剂吸入剂喷雾剂

吸收快速，没有肝首过效应

药品从肺部吸收是被动扩散

影响吸收原因

①脂溶性②分子量③粒子大小、形状

第25页㈢

鼻粘膜给药p275

应用制剂:有溶液剂,混悬剂,凝胶剂,气雾剂,喷雾剂,吸入剂

优点:1）鼻粘膜内血管丰富,渗透性强

2）无首过作用

3）生物利用度高

4）给药方便

特点：1）纤毛运动

2）吸收路径

3）鼻粘膜第26页

㈣

口腔粘膜给药

给药特点：

①患者用药依从性好

②治疗过程和治疗效果易于控制；

③粘膜不易损伤，易于修复；

④无首过效应

⑤可发挥局部或全身作用

剂型

①局部用药：溶液剂,混悬剂,漱口剂,气雾剂,膜剂,口腔片

②全身用药：舌下片，粘附片，贴剂第27页

口腔粘膜结构和生理⑴咀嚼粘膜25％:硬腭和牙龈表面

角质化上皮

⑵内衬粘膜60％:舌背以外口腔组织表面

未角质化

⑶特征粘膜15％:舌背部

角质化和未角质化

角质化上皮口腔保护屏障

颊粘膜,舌下粘膜上皮未被角质化

舌下粘膜>颊粘膜>牙龈,腭粘膜

无首过效应

吸收路径被动扩散第28页㈣

其它给药路径

1皮肤给药

2眼部给药

3阴道给药

4直肠

栓剂用药部位

距肛门口6厘米处有首过效应

距肛门口2厘米处无首过效应第29页四分布（p276）㈠分布过程游离药品经过毛细血管壁（内皮细胞层）进入组织外液，再经过组织细胞膜进入组织细胞内与组织细胞内成份结合，直至达动态平衡即完成药品体内分布。㈡分布意义：药品在作用部位分布，是药品治疗效果产生基本条件；药品在体内蓄积和一些部位分布，是药品毒性产生主要原因。第30页四分布㈢表观分布容积

定义：V=X0/C0单位体内药量按血液中浓度进行分布所需体积。意义：测定任一时刻血药浓度能够计算体内药品量；评价体内药品分布特征药品主要与血浆蛋白结合时，表观分布容积<真实分布容积药品主要与血管外组织结合时，表观分布容积>真实分布容积药品在各组织中分布均匀时，表观分布容积≈真实分布容积V无生理学意义，程度（0.041～20L/kg）

第31页四分布㈣人体体液组成

血浆占体重4%普通成人，水分是体重58%。体重60kg成人约有总体液36L，其中，血浆约2.5L、组织间液约8L、细胞内液约25L。第32页四分布㈤影响药品体内分布原因1组织血流量影响药品分布速度和量血流快速平衡器官

脑

肝

肾

心血流中等速度平衡器官

肌肉

皮肤血流慢速平衡器官

脂肪组织

结缔组织

2血管透过性肝窦脑、脊髓3血浆蛋白结合主要与药品结合蛋白：白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白特点：可逆性、饱和性、竞争性结合

第33页㈤影响药品体内分布原因4药品性质透膜性能组织亲和力㈥淋巴系统转运（p278）㈦血脑屏障与胎盘屏障四分布第34页五代谢1代谢部位：肝脏、血浆、胃肠道、肺、皮肤、鼻粘膜……2代谢意义：活性物质非活性物质；无毒或低毒物质毒性代谢物决定药理作用连续（或开始）药品代谢使药品极性增大、水溶性增强易于肾脏排泄这主要靠结合反应第35页五代谢3药酶与酶系统药酶：参加药品代谢酶称药品代谢酶或药酶。酶系统肝微粒体酶系统（混合功效氧化酶系统）非微粒体酶系统：细胞浆可溶部分酶系；线粒体酶系；血浆中酶系肠道和肠道菌丛酶系第36页4代谢路径第Ⅰ相反应引入极性官能团反应氧化、还原、水解反应第Ⅱ相反应结合反应5影响药品代谢原因（P280）五代谢第37页五代谢药品代谢诱导作用和酶诱导剂药品含有引发药酶活性或浓度增加，促进药品本身或其它药品代谢作用如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。药品代谢抑制作用和酶抑制剂如：西米替丁、酮康唑、口服避孕药等第38页五代谢肝提取率（extractionratio，ER）：药品经过肝脏从门脉血去除分数。取值0-1

第39页六排泄1排泄路径：肾、胆汁、肺、唾液、乳汁、唾液、呼气、泪腺…

2药品排泄与药品效应：

体内药品量（血药浓度）取决于进入体内速度与体内消除速度。当排泄速度快时，浓度过低，将有没有药效或疗效低问题；排泄速度慢时，浓度过高，有药品中毒危险。第40页六排泄3肾排泄过程肾小球滤过肾小球滤过率GFR肾小管分泌肾小管重吸收肾去除率（Clr）单位时间内由肾完全去除所含药品血浆体积（ml/min）第41页六排泄4肾排泄影响原因药品理化特征极性代谢物利于肾脏排泄尿pH与重吸收4.5～8分子型利于重吸收尿量与尿液流速尿量大，尿药浓度降低，重吸收降低；尿流速大，来不及重吸收，去除率升高药品蛋白结合合并用药丙磺舒氨苄青霉素

第42页六排泄5药品胆汁排泄胆汁排泄过程

药品-->肝细胞--

毛细胆管--

胆总管——>十二指肠

药品-->肝细胞--

毛细胆管--

胆囊——>十二指肠

胆汁排泄机制被动扩散主动转运肠肝循环

在胆汁中排泄药品或其代谢物在经过小肠时重新被吸收返回肝门静脉现象。

第43页药品动力学（Pharmacokinetics）：

应用动力学原理和数学处理方法定量地描述药品在体内吸收、分布、代谢和排泄规律科学。两个观点：药品药理作用与浓度关系比与剂量关系更亲密不一样个体要到达相同浓度所需剂量相差很大药品动力学第44页一基本概念药品动力学模型

用数学方法模拟药品在体内吸收、分布、代谢、排泄速度过程而建立起来数学模型。隔室模型、非线性动力学、生理药动学模型、药理药动学模型、统计矩模型单隔室模型与二隔室模型（p283）速度常数K（h－1）dx/dt=kxn

kak=ke+kb+kbi+klu+……

k12k21k10k0αβ

第45页一基本概念生物半衰期t1/2=0.693/k去除率机体单位时间去除含药血浆体积数。Cl＝KVCl＝Clh+Clr峰浓度Cmax达峰时间tmax药时曲线下面积AUCAUC0→∞、AUC0→t第46页二单室静脉注射给药血药浓度与时间关系

X=X0·C=C0·lgC=－t+lgC0尿药法求药动学参数速度法log(∆Xu/∆t)=(-k/2.303)t中＋logKeX0

t中=(ti+1+ti)/2亏量法第47页三单室静脉滴注给药血药浓度与时间关系

C=k0(1－e-kt)/kV

稳态血药浓度（CSS，坪浓度）

CSS=k0/kV达坪分数（fss）静脉滴注给药时，达坪前血药浓度与CSS之比。

fss=1－e-kt=1－e-0.693n

停滴后药动学参数计算（P290）滴注和静注联合给药（P291）第48页C与t关系药动学参数求算（p292）残数法kaTmaxCmaxAUCCl滞后时间t0四单室血管外给药第49页五二室模型静脉注射给药：C=Ae-

t＋Be-

t

血管外给药：C=A1e-

t＋A2e-

t＋A3e-kat第50页六多剂量给药稳态平均血药浓度（）多剂量静脉给药＝AUC/τ=X0/Vkτ多剂量口服给药＝FX0/Vkτ第51页七非线性动力学与统计矩1非线性动力学非线性动力学特点药品消除不符合一级动力学过程，而遵从米氏方程药品消除半衰期随剂量增加而延长AUC与剂量不成正比，当剂量增加，AUC显著增加米氏方程－dC/dt=VmC/(km+C)

Vm：

非线性药品在体内理论最大消除速度

km：非线性药品在体内消除速度为Vm二分之一时血药浓度第52页七非线性动力学与统计矩2统计矩概念零阶矩AUC一阶矩MRT,平均滞留时间