经皮吸收制剂

经皮吸收制剂经皮吸收制剂第1页本章学习要求：掌握经皮吸收制剂概念、特点、基础组成和分类。掌握经皮吸收制剂中药品经皮吸收。熟悉经皮吸收制剂常见材料和制备方法。经皮吸收制剂第2页主要内容第一节概述第二节皮肤解剖生理特点第三节药品经皮肤吸收过程第四节影响药品经皮吸收原因第五节促进药品经皮吸收方法经皮吸收制剂第3页第一节概述

一、经皮给药技术和经皮给药制剂经皮给药技术（TDDT）是指经皮肤敷贴方式给药，应用药剂学、物理学或化学方法及伎俩，促进药品穿过皮肤，由毛细血管吸收进入体循环并到达有效血药浓度，实现疾病治疗或预防给药技术。应用经皮给药技术制成给药系统称为经皮给药系统（TDDS）或经皮治疗系统（TTS）。经皮吸收制剂第4页经皮给药系统普通指透皮贴剂（dermalpatch）。一样经皮肤给药而仅在皮肤或皮下局部组织发挥作用外用制剂在处方设计、生产工艺和质量控制等方面与TDDT有较大区分。如软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。经皮吸收制剂第5页1．优点

（1）防止了口服给药可能发生肝脏首过效应和胃肠道降解失活，提升了治疗效果。比如，硝酸甘油口服给药，90%被肝脏破坏。舌下给药，维持时间很短。而硝酸甘油TDDS可维持24h有效浓度。（2）延长作用时间，降低用药次数。大多数TDDS只需1星期用药1次，如东莨菪碱、雌二醇、可乐定等。而普通口服缓释、控释制剂维持有效作用时间不会超出24h。经皮吸收制剂第6页（3）维持恒定血药浓度，防止口服给药引发血药浓度峰谷现象，降低毒副作用。一天屡次给药，血药浓度峰谷现象极难防止，而TDDS利用相对固定皮肤部位给药，在用药期间吸收速度和吸收总量不会出现显著改变。（4）使用方便，能够随时中止给药，改进病人用药顺应性。去掉给药系统后，血药浓度下降，尤其适合用于婴儿、老人或不宜口服病人。经皮吸收制剂第7页2．缺点

（1）皮肤是限制体外物质吸收进入体内生理屏障，大多数药品透过该屏障速度都很小。普通给药后几h才能起效，且多数药品不能到达有效治疗浓度。每日剂量超出5mg药品就已经不轻易制备成理想TDDS。即使能够经过扩充给药面积来增加透皮程度，但这种方法会增加皮肤刺激性反应发生可能性，病人多不愿意接收。一些本身对皮肤有刺激性和过敏性药品不宜设计成TDDS。经皮吸收制剂第8页（2）TDDS是一类吸收不完全制剂，即在要求用药时间内仅有个别药量由系统释放和吸收。而剩下药品随TDDS系统被撕离而丢弃。基质型经皮给药控释系统药品分散在基质并经过基质扩散给药。要取得稳定给药速率，必须维持药库表面药品浓度恒定。但伴随药品释放，药库表面药品浓度不停减小，从而给药速率降低。为了到达恒定给药速率，基质型经皮给药系统药品含量往往远大于实际给药量，以确保药库浓度恒定。比如，标示量为25mg每24h用药一次硝酸甘油TDDS大约只有5mg被吸收，占给药总量20%，而80%浪费掉了。经皮吸收制剂第9页1999年透皮制剂销售总额约为11亿美元，增至13亿美元，为30亿美元，透皮释药系统药品市场增加前景非常乐观。二、经皮给药发展皮肤用药过去主要用于治疗皮肤局部疾病1987年首创产品东莨菪碱透皮贴剂经皮吸收制剂第10页透皮释药系统是当代给药系统研发主要组成个别。美国医药界认为，在今后几十年内，有1/3现用药将开发对应透皮吸收制剂品种。

透皮释药系统作用时间较长，所以适合一些需要维持血药浓度和用药方便性要求较高疾病治疗，如糖尿病，哮喘，心血管疾病、精神疾病、止痛药、避孕药等。经皮吸收制剂第11页国外：东莨菪碱、硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等。我国：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、芬太尼、尼古丁经皮吸收制剂第12页各种经皮给药制剂经皮吸收制剂第13页第二节皮肤解剖生理特点

皮肤是人体最大、最主要器官之一。成人皮肤总面积为1.5～2.2m2，占体重14%～16%。皮肤主要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下组织（subcutaneoustissue）组成，还有从属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。皮肤表面有一层脂质称表面类脂（skinsurfacelipids），主要起源于皮脂腺分泌和皮肤脱落表皮细胞。除此之外，皮肤表面还有成纤维细胞分泌糖蛋白及微生物。经皮吸收制剂第14页皮肤自外向内分为表皮、真皮和皮下组织三个别经皮吸收制剂第15页1．表皮表皮基层由一单层有核骰状活性细胞组成，覆盖在基底膜上，药品生物转化多在这些细胞中进行。表皮细胞间脂质骨架结构复杂，在窄小细胞间交替分布着亲水区和亲脂区，磷脂和糖鞘脂类等极性脂质主要存在于表皮基层，而胆固醇等非极性脂质主要分布在角质层。角质层中亲脂区几乎全部由饱和脂质组成，水和多数化合物难以透过。经皮吸收制剂第16页2．真皮真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。皮肤从属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中还存在着丰富毛细血管网，透皮贴剂主要吸收部位在真皮。另外，真皮内尚含有大量电解质和水分，并有丰富神经末梢。经皮吸收制剂第17页3．皮肤从属器皮肤从属器包含毛囊、汗腺、皮脂腺，为透皮吸收次要路径。但一些离子型药品和水溶性药品，难于经过富含类脂角质层，皮肤从属器是该类型药品经过皮肤主要通道。4．皮下组织皮下组织是一个脂肪组织，主要成份为六种脂肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亚麻二烯酸和十六碳烯酸。皮下组织可作为脂溶性药品贮库。经皮吸收制剂第18页第三节药品经皮吸收过程

药品经皮吸收路径药品经皮吸收是指药品从经皮吸收制剂中释放出来，穿过皮肤进入血液循环过程。药品渗透经过皮肤吸收进入体循环路径有两条

经皮吸收制剂第19页药品经过皮肤吸收路径

经皮吸收制剂第20页表皮路径即透过角质层和表皮进入真皮被毛细血管吸收进入体循环，这是药品经皮吸收主要路径。在这条路径中，药品能够穿过角质层细胞抵达活性表皮，也能够经过角质层细胞间抵达活性表皮。因为角质层细胞扩散阻力大，所以，药品分子主要由细胞间扩散经过角质层。经皮吸收制剂第21页药品经过皮肤另一条路径是经过皮肤从属器吸收，即经过毛囊、皮脂腺和汗腺。药品经过皮肤从属器穿透速度要比表皮路径快，但皮肤从属器在皮肤表面所占面积只有0.1%左右，所以，不是药品经皮吸收主要路径。经皮吸收制剂第22页第四节影响药品经皮吸收原因

一、药品理化性质影响1．分子量影响小分子药品轻易透皮吸收，即小分子渗透比大分子快，相对分子质量大于3000时不渗透，皮肤适于吸收分子量小物质。2．熔点影响因为药品经皮给药过程主要是被动扩散过程，低熔点药品浓度高，所以，低熔点药品轻易透过皮肤。经皮吸收制剂第23页3．药品分子形式影响分子型药品较易透皮吸收，离子型药品不易透皮吸收。4．油/水分配系数影响用于透皮吸收药品在水中及在油中溶解度最好比较靠近。普通来说，透皮系数开始随油/水分配系数增大而增大，但油/水分配系数大到一定程度时，透皮系数反而下降。经皮吸收制剂第24页5．药品浓度影响皮肤吸收药品量，普通受药品在赋形剂中浓度改变影响，浓度越高，单位体积药品分子密度越大，相对渗透压越大，吸收通透越好。经皮吸收制剂第25页二、生理原因影响

不一样性别、不一样年纪、不一样部位皮肤透皮吸收性能不一样，正常皮肤与病变皮肤亦有较大差异。药品经皮吸收存在着个体差异，不一样个体相同解剖部位皮肤渗透性可能相差很大。人种之间皮肤渗透性存在差异，白人皮肤渗透性大。经皮吸收制剂第26页皮肤水化改变皮肤渗透性。水化角质层密度降低，渗透性变大。角质层中角蛋白与水有一定结合能力，角质层吸收水分后使皮肤水化，引发角质层细胞膨胀，使结构变得疏松，皮肤渗透性变大。经皮吸收制剂第27页环境相对湿度亦可能影响角质层含水量。在非常低相对湿度下，皮肤变得干燥、无弹性，当环境相对湿度高时皮肤变软。经皮吸收制剂第28页皮肤屏障作用在皮肤病变时发生破坏经皮吸收制剂第29页三、制剂原因影响

1．给药系统性质剂型能很大程度上影响药品释放性能，药品从给药系统中越轻易释放，越有利于药品吸收。普通凝胶剂、乳剂型软膏中药品释放较快，骨架型经皮贴片中药品释放较慢。经皮吸收制剂第30页2．制剂处方影响给药系统组成亦影响药品释放性能。制剂处方中成份如表面活性剂、药品浓度与系统面积等都会影响药品经皮吸收。经皮吸收制剂第31页（1）基质影响溶解和分散药品介质影响药品溶解度、药品释放和药品在给药系统和皮肤之间分配。有介质会影响皮肤渗透性，介质在穿透皮肤过程中与皮肤相互作用从而改变皮肤屏障性能。经皮吸收制剂第32页给药系统内pH