药品GMP检查中的常见问题

主要内容一、药品GMP检验关键点二、检验汇报点评三、FDA483警告信介绍药品GMP检查中的常见问题第1页一、药品GMP检验关键点药品GMP检查中的常见问题第2页药品GMP检验关键点检验前了解产品批文情况。了解生产线历史情况（许可证范围）。了解产品工艺流程。查看产品灭菌工艺，可最终灭菌、非最终灭菌。对照工艺规程，仔细查看一批生产统计。查看车间工艺设备平面布局图，重点查看人、物流走向是否合理，易产生污染物房间对相邻房间压差设计。要求企业安排动态生产，检验员最好从灌装头组装开始看起。依据中心检验分工和方案，每个检验员做好自己检验清单。药品GMP检查中的常见问题第3页药品GMP检验关键点车间现场检验洗瓶岗位关注：注射用水压力、温度，压力表是否统计？是否校验？超声波洗瓶机频率；药品GMP检查中的常见问题第4页药品GMP检验关键点

清洗机设备内部非运动管路是否采取不锈钢硬管连接，最少应为304材质；是否防止采取软管连接。【注：有些外部管路因工艺或是运动件可采取耐压软管连接。】清洗机工艺管路是否采取快卡连接方式（含硬管与软管），是否防止采取螺纹卡箍连接。【注：螺纹卡箍存在卫生死角，不易清洁。】药品GMP检查中的常见问题第5页快卡连接传统螺纹卡箍连接药品GMP检查中的常见问题第6页药品GMP检验关键点清洗机工艺管路是否配置有压缩空气排空系统。【注：主要预防残留水积存管内及微生物滋生。】药品GMP检查中的常见问题第7页药品GMP检查中的常见问题第8页药品GMP检验关键点清洗机工艺管路安装是否设有斜度。药品GMP检查中的常见问题第9页药品GMP检查中的常见问题第10页药品GMP检验关键点清洗机水气通断控制是否采取卫生级隔膜阀(含手动及气动隔膜阀)，是否防止采取电磁阀、球阀。【注：电磁阀和球阀卫生死角大，存在机械摩擦，易产生微粒。】药品GMP检查中的常见问题第11页药品GMP检验关键点传统电磁阀传统球阀手动隔膜阀气动隔膜阀药品GMP检查中的常见问题第12页药品GMP检验关键点清洗机外罩蒸汽抽取系统是否安装有反倒流装置。清洗机中心是否设置有预防蒸汽二次挂水处理装置，应防止采取平面板结构。药品GMP检查中的常见问题第13页药品GMP检验关键点清洗机水箱、接水盘是否采取大圆角连接结构，应防止垂直焊接结构。药品GMP检查中的常见问题第14页药品GMP检验关键点——隧道式灭菌干燥机是否预留有高效过滤器完整性测试接口。——新安装或更换后高效过滤器是否经过完整性测试，即检验PAO测试。PAO检测口药品GMP检查中的常见问题第15页药品GMP检验关键点——高温灭菌段温度是否设置合理，是否超出过滤器所能承受最高温度。——烘箱A级区域腔体内壁焊接是采取满焊并经抛光处理还是采取点焊结构。传统人工点焊药品GMP检查中的常见问题第16页药品GMP检验关键点——输瓶转送网带是否配置有超声波在线清洗装置。药品GMP检查中的常见问题第17页药品GMP检验关键点——隧道烘箱高温段网带下方是否设置有清洁口，网孔板应设计为模块化结构（非整体式），可方便并快捷对其进行清洁，确保无难清洁部位或死角。【注：中国依据国情固产品选择包材为低硼硅或钠钙玻璃瓶子，在高温段灭菌时会出现炸瓶现象，碎玻屑掉落在高温段腔室内；采取模块化结构经过清洁口天天可进行清洁验证，降低碎玻屑二次污染风险】药品GMP检查中的常见问题第18页药品GMP检验关键点模块化结构传统整体式结构清洁口药品GMP检查中的常见问题第19页药品GMP检验关键点——烘箱预热段、高温段、冷却段与洗烘间及灌装间与洗烘间是否设置有压差监测装置，应同时设置有数显式压差变送器及指针式压差表或者在触摸屏上能显示压差数据。压力变送器预热段与洗烘间高温段与洗烘间冷却段与洗烘间灌装间与洗烘间药品GMP检查中的常见问题第20页药品GMP检验关键点注：压差提议值：预热段和洗烘间压差为正压，提议值为2-12pa冷却段和洗烘间压差为正压，提议值为2-12pa高温段与预热段和冷却段压差为正压，提议值为2-5pa灌装间（B+A级区）与洗烘间压差为正压，提议值为20-30pa不提议超出30pa以上，尤其为超出50pa时风险较大；不能设用级别套级别标准。药品GMP检查中的常见问题第21页药品GMP检验关键点灌装岗位关注：工作服穿戴是否符合要求？手怎样消毒？消毒频次要求？手套单层、双层？打开门方式：用手或肘？工作服、手监测时机、动态监测情况；维修器具处理情况气流烟雾试验；模拟灌装验证人员与生产现场人员是否一致？粉针剂是否有混粉？混粉过程是否有预防污染有效办法？药品GMP检查中的常见问题第22页药品GMP检验关键点——设备机座、底座等碳钢件是否采取金属烤漆处理，应防止采取刷普通防锈漆处理。药品GMP检查中的常见问题第23页药品GMP检验关键点——提议传动部件应尽可能采取伺服进行驱动，省去齿轮、链轮、凸轮、连杆等部件传输，防止传动部位产生“油气”从而对A级环境及产品带来不利影响。药品GMP检查中的常见问题第24页药品GMP检验关键点设备是否设置有不锈钢支撑架及有机玻璃（或钢化玻璃）防护门，是否采取软帘结构。药品GMP检查中的常见问题第25页药品GMP检验关键点是否设置光栅限制进入，如手套进入时，设备应停顿生产。药品GMP检查中的常见问题第26页药品GMP检验关键点设备上是否设置有自动取样装置或配置IPC称重系统。药品GMP检查中的常见问题第27页药品GMP检验关键点设备上是否设置有没有胶塞自动剔除装置。药品GMP检查中的常见问题第28页药品GMP检验关键点悬浮粒子监测装置是否设置在关键进出料区域、高风险区域（产品暴露时间较长、人员可能干预区域，如灌装加塞机进瓶、灌装、加塞区域共三个点），另需用烟雾试验验证确认。药品GMP检查中的常见问题第29页药品GMP检验关键点——设备上是是否设置有浮游菌采集器及沉降菌放置平台。（浮游菌采集器普通在灌装、加塞区域各放置一个点，沉降菌放置平台在灌装处放置一个点）药品GMP检查中的常见问题第30页药品GMP检验关键点配液岗位关注：是否有浓、稀配之分，所用原料是否无菌原料？终端过滤器位置及过滤器处理、使用前后验证；消毒液处理及使用、替换情况；缓冲罐位置及在线清洗情况；称量配料场地是否符合要求，如集中存放。药品GMP检查中的常见问题第31页药品GMP检验关键点辅助岗位关注：胶塞清洗及转运方式；器具灭菌方式及转运和打开方式；铝盖清洗及转运方式。药品GMP检查中的常见问题第32页药品GMP检验关键点冻干关注：灌装后转运方式；冻干机清洗验证。药品GMP检查中的常见问题第33页药品GMP检验关键点轧盖关注：——轧盖设置在A/B还是A/C(D)。假如轧盖工序设置在B级区，应关注：①产品一直处于A级气流保护中，A级送风坏境应最少符合A级区静态要求②轧盖过程中颗粒产生问题，应该设置抽风装置③铝盖需灭菌④操作符合无菌工艺要求。药品GMP检查中的常见问题第34页药品GMP检验关键点假如轧盖工序设置在C或D级区，应关注：①产品一直处于A级气流保护中，A级送风坏境应最少符合A级区静态要求②对产品在轧盖前压塞完好性进行检验，未正确轧盖产品不能退回无菌区继续加工③轧盖过程中颗粒产生问题，应该设置抽风装置④铝盖能够不灭菌。药品GMP检查中的常见问题第35页药品GMP检验关键点——轧盖机是否配置有A级层流保护装置,确保A级送风要求符合A级区静态要求。药品GMP检查中的常见问题第36页药品GMP检验关键点——产品从灌装机至轧盖机之间传送是否一直处于A级气流保护中。灌装加塞机A级层流保护装置轧盖机药品GMP检查中的常见问题第37页药品GMP检验关键点——轧盖如设置在A/C(D)，轧盖前是否设置有对胶塞状态进行监测及自动剔除装置。轧盖前胶塞监测装置光纤检测装置视觉检测系统药品GMP检查中的常见问题第38页药品GMP检验关键点——轧盖部位是否配置有铝屑搜集装置。药品GMP检查中的常见问题第39页药品GMP检验关键点灭菌柜关注：灭菌柜主体、灭菌车所用材质，是否存在腐蚀生锈情况。灭菌柜内置探头数量和位置，以及各探头精度。探头数量和位置、精度应经过风险评定和验证确定，最少应包含：固定温度探头3个（灭菌柜腔体、腔体进水、腔体排水）和适当数量活动装载探头，探头精度应一致。是否有指示和控制探头？灭菌车装载和卸载情况，是否便于工作人员操作，装载和卸载时间。药品GMP检查中的常见问题第40页药品GMP检验关键点装载方式是否固定？装载数量和方式、装载分布标准等。不是满载情况下是否使用色水瓶替换？灭菌区域是否与生产规模相匹配，能否有效区分灭菌前后产品，不一样批次产品，预防混同和差错。喷水系统喷淋方式能否确保均匀喷淋无死角。灭菌柜水位监测是否配置检测装置和报警系统。灭菌柜喷淋水是否每次更换？如循环使用是否对水质进行监控以及风险评定？灭菌柜设计是否易于清洁。灭菌柜门垫圈介质以及性能是否有利于灭菌柜泄露控制。药品GMP检查中的常见问题第41页药品GMP检验关键点查阅文件和统计质量管理关注：索取偏差统计，了解企业存在问题。是否了解质量管理体系；药品GMP检查中的常见问题第42页2024/4/18药品GMP检验关键点如某企业在GMP认证中缺点：1、已作废文件为标识，未按照文件管理规程要求期限对文件系统进行定时回顾；2、设计方案发生变更时未按照制订变更管理控制规程进行管理；色氨酸、缬氨酸、苏氨酸、亮氨酸、低硼硅安瓿、异型瓶增加供给商是，QP与企业责任人在未完成对应研究与评定（情况下），已同意变更。3、编号为PC0901偏差调查汇报内容不完整，批号为130909水解蛋白浓缩液热源不合格，未按照制订偏差管理规程和（并）使用对应调查工具开展全方面调查。4、质量管理部门未对南通海浪玻璃制品厂、上海协和氨基酸有限企业物料供给商进行现场质量审计。药品GMP检查中的常见问题第43页药品GMP检验关键点机构与人员关注：人员培训有效性；是否对全部文件都进行了培训?各关键岗位人员资质。药品GMP检查中的常见问题第44页药品GMP检验关键点设备管理关注：是否建立设备档案？是否有预防维修计划？是否有校准管理文件，该文件是否包含校准周期，周期制订依据？制水系统灭菌方式和频次，蒸汽灭菌时是否知道系统最冷点？水流速是否有要求？纯化水、注射用水生产能力是否与生产用水能力匹配？是否全部温度探头数据均到达灭菌温度才开始统计灭菌时间。药品GMP检查中的常见问题第45页药品GMP检验关键点每次灭菌周期是否有实时打印统计，统计是否最少包含：统计或控制温度探头数据、活动装载探头数据、压力、装在数量、起始和终止时间、升温时间、灭菌时间、冷却时间、压缩空气压力、压缩空气速率或添加量，添加时间，被灭菌物品信息等。是否对灭菌周期中喷淋水量改变幅度、喷淋水速度、喷淋水温度进行监测？是否有喷淋水预防堵塞办法等。压力探头测得压力是否稳定？是否存在在保温段对柜内补充冷压缩空气情况，该情况能否在温度统计中反应？无菌检验取样计划是否依据风险评定结果制订，是否从可能冷点取样；同一批产品分次分柜灭菌是否从每次每柜取样？不锈钢管路是否能提供焊接统计及内窥镜检测汇报。药品GMP检查中的常见问题第46页药品GMP检验关键点是否采取空气阻断装置？药品GMP检查中的常见问题第47页2024/4/18水池水池需要水封，隔离外部气体；不需要Airbreak什么是airbreak?有些人译作空气破裂规范29条称空气阻断功能装置，意:不直接相连什么场所要用airbreak?生产设备，不是洗手池怎样了解空气阻断功效装置？√≠由风险分析得出结论接地漏这段积水长菌灭菌柜、配制罐等连接方式有些人这么了解正确做法示意：中间即是airbreak不要因装置二字造成误解地漏正确做法示意：中间即是airbreak不要因”装置”二字造成误解不要在设备排水管加水封！

地漏

配制罐风险不一样药品GMP检查中的常见问题第48页2024/4/18风险识别及评定不一样房间排水，可能是同一总管；不一样贮罐可能在不一样房间，或同一室内，安装高度可能不一样。问：当T1已清洁待用时，底阀不关，T3大量脏水可能经总管路进入已清洁贮罐，造成污染；有抽真空功效贮罐也有风险！√Airbreak改造可采用快接口污水管路注意：设备经清洗后，通常都要求打开底阀，排尽积水，预防长菌，设备与地漏相接，造成交叉污染及微生物污染风险加大！300L配液500L配液T1T2500L配液T3低下设水封药品GMP检查中的常见问题第49页缺点所见-管路连接方式Machine=贮罐、灭菌柜，冻干机等Sink，前面已经有示意图疏水器排水管路密封地漏原因：担心蒸汽影响环境将蒸汽管路与排水管分开Airbreak在哪？法规风险！！CIP-SIP不一定用同一管路；应考虑灭活和综合利用！药品GMP检查中的常见问题第50页2024/4/18缺点所见-贮罐管路连接方式管积水接地漏药液贮罐理念缺失？洁净区水封直接与地漏相接，怎样符合新版29条要求?贮罐、胶塞洗灭菌机、冻干机、脉动真空灭菌柜等存在类似问题防止重蹈覆辙--70年代欧美LVP败血症教训？？药品GMP检查中的常见问题第51页2024/4/18缺点简化及提议安装方式功效说明药液清洗-CIP灭菌-SIP止回阀/主观上想预防倒灌风险点平时管路积水有倒灌风险地漏/水封对灭菌影响正确做法：空气阻断贮液罐产品排水SIP止回阀积水

地漏Airbreak药品GMP检查中的常见问题第52页空气隔断美国ASMEBPE要求排水口与地漏连接管之间距离普通要求为2d,不过最小不低于25mm。药品GMP检查中的常见问题第53页冷却水排放空气隔断此种方式仅适合于冷却水排放，假如需要排放冷却水和蒸汽（比如说灭菌柜、冻干机），这种方式就不适合，因为蒸汽会弥漫到整个房间。药品GMP检查中的常见问题第54页蒸汽空气阻断安装形式放空气隔断1处理方法1：蒸汽排放出来后用冷却水直接冷却，把蒸汽变成冷凝水后排放。药品GMP检查中的常见问题第55页蒸汽排空气阻断安装形式放空气隔断2处理方法2：蒸汽排放出来后用热交换器冷却，把蒸汽变成冷凝水后排放。蒸汽排放药品GMP检查中的常见问题第56页蒸汽空气阻断安装形式排放空气隔断3处理方法3：蒸汽排放出来后用气液分离器进行蒸汽和冷凝水分离，冷凝水水直接排放，蒸汽经过排汽口排放。气液分离器排水口排汽口蒸汽排放口药品GMP检查中的常见问题第57页空气阻断安装形式凝结水低于45℃时排放温度高时，以自来水冷却，溢流方案C示意（非综合利用）喷淋可使蒸汽体积缩小1700倍!PS冷凝水T放空自来水水封空气阻断药品GMP检查中的常见问题第58页2024/4/18工程方案示意-关键设备-1生产设备可在二楼或底楼，集水设施要考虑风险。采取开放式冷凝水箱/罐，需要保温。有空气阻断，清净区能保持正压。锅炉进水温度普通要求105℃以上此高温冷凝水/凝结水箱中水温度可超出90℃，节水、节能。套管锅炉房高温冷凝水罐通大气大型用汽设备A溢流管大型用汽设备疏水器泵保温层BSIP、灭菌柜….空气阻断药品GMP检查中的常见问题第59页2024/4/18Air/N2PP2SteamT2T1SafetyvalveP1贮罐SIP-在线灭菌示例讨论无菌生产才需要呼吸过滤器在线灭菌贮罐系统SIPGMP要求设：Air-break=不直接相联空气阻断装置预防倒吸！！疏水器不应再加止回阀药液疏水器不应再加止回阀原因？有碍灭菌！！

此位置设疏水器+止回阀方式不可取接地漏药品GMP检查中的常见问题第60页2024/4/18冷凝水和不可冷凝气体影响冷凝水与蒸汽有相同温度，在灭菌过程中温度可能下降，它们会：妨碍热传导润湿/阻塞过滤器灭菌过程中不凝性气体、冷凝水混合物会：妨碍热传导蒸汽薄层空气冷凝水不锈钢表面热传导药品GMP检查中的常见问题第61页2024/4/18水和空气对灭菌影响-1空气-冷凝水对灭菌效果影响，凭数听说话：以铜作为基准=1，空气阻热性能约是铜2万倍；水是铜480倍，它们会造成差灭菌条件，必须在设计及安装中加以考虑，这叫QbD。材料导热系数导热效果比较绝热性比较铜0.96500mm~2m铁0.20104mm~41cm水0.0021mm~4mm空气0.0000490.0254mm0.1mm药品GMP检查中的常见问题第62页2024/4/18水和空气对灭菌影响-2阶段灭菌过程描述占总能量%蒸汽相变121℃蒸汽全部变成冷凝水，放出热量为：2199÷4.1868=525（卡）525÷546=96%冷凝水降温从121℃下降到100℃=21卡100℃以下因灭菌率L太低，不予考虑21÷546≈3.8%全过程能量525卡+21卡=546卡（1克）结论注：121℃蒸汽，压力为2大气压蒸汽灭菌，近96%能量来自蒸汽潜热切不可忽略蒸汽相变巨大作用灭菌过程能量转换，凭数听说话：当冷凝水和空气不能及时从系统排出时，蒸汽难以杀灭设备表面微生物，即灭菌不完全！药品GMP检查中的常见问题第63页2024/4/18分析风险关键点怎样从技术上去了解法规要求？疏水器止回阀（也有直接接在疏水器后形式）地漏/水封，以及交叉污染。药品GMP检查中的常见问题第64页冷凝水管理管路倾斜，让空气、冷凝水尽快排出系统空气比蒸汽轻，也需从下部排放蒸汽空气及冷凝水对影响灭菌原因讨论-原理蒸汽冷凝水经过疏水器排放蒸汽含3.5%不凝性气体疏水器药品GMP检查中的常见问题第65页2024/4/18ThermostaticSteamTrap-恒温疏水器/阀

冷凝水+气体热胀冷缩缝隙温度高：SIP-灭菌温度低：排冷凝水及不凝性气体Steamtrap=疏水器恒温疏水器风险及办法阀芯风险：疏水器失灵办法：定时检修注意设备易检修特点药品GMP检查中的常见问题第66页2024/4/18分析风险关键点怎样从技术上去了解法规要求？疏水器止回阀（也有直接接在疏水器后形式）地漏/水封，以及交叉污染。药品GMP检查中的常见问题第67页2024/4/18止回阀所致风险旋启式止回阀升降式止回阀影响SIP主要原因：不应安装！！药品GMP检查中的常见问题第68页2024/4/18地漏/水封所致风险怎样从技术上去了解法规要求？疏水器止回阀地漏/水封：对灭菌影响接疏水器后，在SIP时，冷凝水和空气受到~帕+止回阀背压，后果？交叉污染风险（已讨论）。灭菌不完全药品GMP检查中的常见问题第69页药品GMP检验关键点物料关注：物料供给商审计是否依据企业产品需求来要求？逐袋判别情况；印刷包装材料内容是否与同意一致？药品GMP检查中的常见问题第70页药品GMP检验关键点确认与验证设备确认与验证是否经风险评定？药品GMP检查中的常见问题第71页药品GMP检验关键点——清洗机压缩空气、注射用水及循环水过滤器滤芯是否依据生产产量及工艺条件对其使用多久时间后需进行更换经过验证与确认。

药品GMP检查中的常见问题第72页药品GMP检验关键点——清洗机压缩空气、注射用水和循环水过滤器是否依据工艺条件需要多大压力进行控制经过验证与确认。药品GMP检查中的常见问题第73页药品GMP检验关键点——清洗机瓶清洗时间是否依据生产速度经过验证与确认。

——依据不一样厂家瓶子，压缩空气压力和注射用水、循环水压力应该是不一样，是否经过验证与确认。药品GMP检查中的常见问题第74页药品GMP检验关键点——清洗机注射用水水温和循环水水温多少度为最正确，比如：40-60℃等需经过验证与确认，选择适当温度。——清洗机循环水是否依据生产产量及工艺条件对清洗多少瓶后需进行更换经过验证与确认。药品GMP检查中的常见问题第75页药品GMP检验关键点——培养基模拟灌装是否模拟最差生产条件（如停机、设备维修、人员换班等）。药品GMP检查中的常见问题第76页药品GMP检验关键点——验证资料中是否含有气流流线型测试录像药品GMP检查中的常见问题第77页药品GMP检验关键点灭菌柜是否进行设计确认、安装确认、运行确认和性能确认，全部确认工作是否有对应文件统计？生产品种灭菌工艺是否经过验证，全部验证工作是否有对应文件统计？所进行确实认和验证工作是否经过科学评定，如：探头数量、探头摆放位置是否合理，是否依据产品性质制订合理可接收标准等。药品GMP检查中的常见问题第78页药品GMP检验关键点验证过程与实际生产是否含有相关性和一致性，如：灭菌参数、装载类型、装载数量、装载方式等。是否对关键仪表、探头进行校验？验证过程是否包含升温、灭菌和冷却等全过程，每次温度采集间隔时间是否合理？是否在设计装载量和装载密度下进行布水方案论证（包含灭菌车结构对布水影响），热传导试验研究及验证。药品GMP检查中的常见问题第79页药品GMP检验关键点文件管理关注：批生产统计内容是否反应验证内容？工艺规程是否与同意相一致，尤其是冻干曲线；是否按每个生产批量制订工艺规程？批生产统计每一页是否标注产品名称、规格和批号?操作规程是否包含了全部生产操作活动？药品GMP检查中的常见问题第80页药品GMP检验关键点生产管理关注：物料平衡管理；周转容器标识；清洁方法验证。药品GMP检查中的常见问题第81页药品GMP检验关键点质量控制和质量确保关注：QC与产品适应性；QA、偏差、变更、纠正与预防办法等执行情况。产品年度质量回顾分析是否用于生产和质量管理指导？是否建立了投诉与不良反应监测汇报制度并有效实施。药品GMP检查中的常见问题第82页药品GMP检验关键点产品发运与召回关注：合箱问题；是否有模拟召回；药品GMP检查中的常见问题第83页药品GMP检验关键点自检

关注：自检程序，尤其是发觉问题处理方法和落实。药品GMP检查中的常见问题第84页二、检验汇报点评药品GMP检查中的常见问题第85页检验汇报点评---案例1主要缺点：1项1、现场检验时，2号线出现故障未及时停机，事后未见偏差汇报;对葡萄糖氯化钠注射液（250ml:葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g批号：H12111203）灭菌报表显示最冷点位置与验证分析结果不一致、T7（顶部喷淋位置）位置在灭菌过程中温度最高达124.8℃,超出企业温差波动控制标准以及灭菌过程中出现部分报警数据（如11月12日灭菌温度过低、蒸汽压力过高）、在线悬浮粒子监控过程中粒子超标（如11月12日14;26分0.5µm粒子超标）等情形未按照偏差进行调查。(第二百五十条)药品GMP检查中的常见问题第86页检验汇报点评---案例1普通缺点：19项1、部分岗位人员培训不到位。（如：灭菌岗位人员对设备报警操作界面不熟:洗灌封岗位人员对在线尘埃粒子监测报警界面不熟）（第二十七条）2、未考虑辅助房间,尤其是设备控制房间对环境要求。（第四十二条）3、防虫设施仅有捕杀而无有效地预防进入办法。（第四十三条）4、仓储未设接收区，不能对货物在入库前做必要外清。(第六十条)5、无设备档案管理文件，设备档案没有集中管理;有文件要求设备维护保养不得影响产品质量，但没有详细办法;没有按照设备分类及使用情况制订维修保养计划。(第七十三条第七十九条)药品GMP检查中的常见问题第87页检验汇报点评---案例16、洗灌封机清洁规程内容与实际使用情况不一致，文件要求清洁剂为：注射用水、纯化水和洗洁精，而实际为注射用水在线清洁;未在对应文件中要求已清洁设备干燥存放。(第八十四条)7、注射用水分配系统未要求循环水流速;对除纯化水、注射用水总送水、总回水和储罐外其它使用点未定时全检，仅控制微生物程度。(第一百条)8、未按要求确认每一包装内原辅料正确无误;活性炭（批号：120508）、氯化钠（批号：12101014）仓库货位卡填写不规范，12月领用统计仅填写了领取数量，未说明详细流向。(第一百一十条)9、文件发放、收回、销毁控制统计未表达所发放、收回文件名称及编号；个别通用性文件未按要求修订。如：大容量注射剂半成品内控质量标准（4-TES-001-00）未考虑不一样车间质量标准，仅制订了六车间葡萄糖氯化钠注射液（250ml:葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g）中间体质量标准。(第一百五十三条)药品GMP检查中的常见问题第88页检验汇报点评---案例110、葡萄糖氯化钠注射液（250ml:葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g）工艺规程内容不完整。（如：仅要求了葡萄糖投料处方，未明确无水葡萄糖投料详细处方，未明确投料次序及灭菌时压力参数设置）（第一百七十条）11、葡萄糖氯化钠注射液（250ml:葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g批号:H12121701）批生产统计不完整，未包含起泡点试验、环境监测等数据内容；称量统计缺乏原始性，称量是毛重，统计为净重。(第一百七十五条)12、对进入C级洁净区物料未做表面清洁消毒处理要求;滤芯灭菌后存放无任何保护办法。(第一百九十七条)药品GMP检查中的常见问题第89页检验汇报点评---案例113、未保留检验设备(紫外分光光度计、原子吸收分光光度计)自动打印数据图谱;未建立高效液相色谱用色谱柱及培养箱使用统计;未按照标示条件储存培养基，培养基与液体化学试剂共置一室。(第二百二十一条第二百二十六条)14、未建立样品分发和接收统计，未明确分样责任人;未按照聚丙烯输液瓶取样规程（3-SOP-005-00）要求取样周期对聚丙烯输液瓶取样。(第二百二十二条)15、对葡萄糖氯化钠注射液说明书修订、新增葡萄糖原料药供给商情况未纳入变更台账中。(第二百四十条)药品GMP检查中的常见问题第90页检验汇报点评---案例116、聚丙烯生产厂家中国石化上海化工股份有限企业当前正在审计中，但已列入合格物料供给商名单。(第二百六十二条)17、未定时进行沉降菌动态监测及表面微生物监测。(附录1第十一条)18、对主要原料（葡萄糖、氯化钠）仅按照法定标准进行了检验，未依据产品特点制订对应微生物和内毒素控制项目。(附录1第五十二条)19、未明确要求药液从开始配制到灭菌对应间隔时间控制标准,未定时监控灭菌前产品微生物污染水平。(附录1第五十三条

附录1第五十八条)药品GMP检查中的常见问题第91页检验汇报点评---案例2普通缺点：1、企业制订了质量目标，但内容不符合要求；（第五条）2、灌装区域生产现场工具箱放有胶带等杂物，不易清洁；（第七十条）3、热风循环隧道烘箱没有及时清理爆瓶产生玻璃屑有效办法；（第八十四条）药品GMP检查中的常见问题第92页检验汇报点评---案例24、已清洁生产用容器未按要求在干燥条件下存放；（第八十五条）5、注射用水系统消毒时采取纯蒸气灭菌方法，对使用点小循环系统灭菌过程无统计；（第一百零一条）6、未按规范要求对原料药利福平（注射用）进行逐件判别；（第一百一十条）药品GMP检查中的常见问题第93页检验汇报点评---案例27、热风循环隧道烘箱未按其风险评定结果对设计和安装进行确认，仅作了性能和运行确认；（第一百三十八条）8、注射用利福平质量标准中残留溶剂检验项目标内控标准要求使用无水乙醇，但检验统计显示为乙醇，用词不准确；（第一百五十条）9、注射用利福平冻干工序生产操作有加入氮气破坏冻干机腔内真空度过程，但未在生产操作规程中表达，也未统计；（第一百八十四条）药品GMP检查中的常见问题第94页检验汇报点评---案例210、配液使用连接软管未标明使用用途；过滤间用于接注射用水不锈钢盆、桶无标识；（第一百九十二条）11、偏差统计显示在生产0.45g注射用利福平（批号：0482）时在转盘轨道上发觉1张标签，经调查确定因为标签粘性不好造成脱落，CAPA处理提议因气温过低时应使用电吹风加热以增加标签粘性，但未对贴签岗位操作规程进行修订；（第二百五十二条）12、C级区用洁净服未标明使用期限。（附录1，第二十六条）药品GMP检查中的常见问题第95页检验汇报点评---案例3普通缺点：14条1、企业对质量目标了解不全方面，其制订质量目标没有详细分解到各部门、可操作性内容（第5条）。2、西林瓶小容量注射液操作人员培训不到位，操作不熟练；企业对培训实际效果评定缺乏有效性。如年11月14日培训台帐显示，综合车间冻干粉针/小容量注射剂生产线灌装岗位操作等11个文件，培训所用时间仅为3个小时（第27条）。3、亚叶酸钙注射液工艺验证时间为年10月，未按要求进行再验证；其岗位SOP增加了搅拌和溶解时间，但对此变更未进行验证。小容量注射剂非最终灭菌与最终灭菌产品采取同一个灭菌柜，未对80℃30分钟流通蒸汽灭菌进行温度分布确认（第47条）。药品GMP检查中的常见问题第96页检验汇报点评---案例34、企业对洁净区与非洁净区、不一样洁净级别之间压差设置了解不到位，如冻干车间一更与二更间压差设置不足10pa（第48条）。5、富马酸伊布利特注射液设备选型不适当，如其脱碳过滤所选取装置为布氏漏斗，不便于控制（第71条）。6、小容量注射剂和大容量注射剂两条生产线共用一台称量用电子天平，有可能影响到称量准确性（第75条）。

药品GMP检查中的常见问题第97页检验汇报点评---案例37、部分已清洁生产用容器具未按要求在干燥条件下存放（第85条）。8、未按规范要求对无菌原料药（注射用）进行逐件判别（第110条）。9、冻干车间冻干粉针剂生产线空调系统压差分布验证，实测压差未到达要求范围，但结论却为合格（第139条）。药品GMP检查中的常见问题第98页检验汇报点评---案例310、富马酸伊布利特注射液产品工艺验证中对验证概念不清，将试验批与验证批混同（第140条第⑤）。11、对冻干原料/粉针剂生产线共线生产风险评定，其降低风险办法未纳入SOP（第150条）。12、粉针剂生产线分装注射用还原型谷胱甘肽，在加料过程中加料斗有少许粉尘溢出（第190条）。

药品GMP检查中的常见问题第99页检验汇报点评---案例313、注射用头孢唑林钠（批号：13700290），检验统计中[酸度]检验项检验统计不完整，如PH计校按时使用了2个缓冲液，但只统计了1个缓冲液（第223条）。14、厂外车间粉针剂生产线烟雾试验结果评价，只关注了层流流型，而忽略了交界区气流流向（附录第33条）。药品GMP检查中的常见问题第100页检验汇报点评---案例41、质量风险管理规程实际操作性不强，如未明确相关组织机构与职责及内部操作流程。（第十五条）2、企业培训方案或计划内容不全，如缺乏培训目标、内容及方式方法等。（第二十六条）3、C级洁净区二更洁净服与用过工作服未分开存放。（第三十四条普通缺点）药品GMP检查中的常见问题第101页检验汇报点评---案例44、D级洁净区使用不锈钢桶未在干燥条件下存放。（第八十五条）5、CDDA-12胶塞清洗机正处于清洗状态，悬挂标识与实际状态不符。（第八十七条）

6、多组空气净化机组系统共一套验证方案和汇报，但部分数据分散在不一样部门未进行归档。（第一百四十八条）药品GMP检查中的常见问题第102页检验汇报点评---案例47、《粉针用铝塑复合膜包装袋进出洁净区标准操作规程》未对铝塑包装袋使用结余包装袋送出怎样操作作明确要求。（第一百七十条）8、生产统计内容不全，未统计隧道灭菌起始和结束时间；红参提取油水分离岗位未统计药液温度。（第一百七十五条）9、《关键物品取样标准操作规程》对取样工具要求不合理，如文件要求用20cm取样勺取样，不能满足对桶装物料取样，取样器具未编号。（第二百二十二条）药品GMP检查中的常见问题第103页检验汇报点评---案例410、产品质量回顾分析产品品种信息归档不全，如缺乏产品注射用盐酸地尔硫䓬和注射用丹参多酚酸信息。（第二百六十六条）11、自检汇报内容不全，无评价结论及提出纠正和预防办法提议。（第三百零九条）12、前处理车间挑选、切药等工序除尘通风设施不完善。（附录5，第八条）药品GMP检查中的常见问题第104页2024/4/18检验汇报点评---案例5主要缺点：1项1、企业注射用水定时检测统计不全，个别使用点（小容量注射剂车间润碳室）未定时检测。100药品GMP检查中的常见问题第105页2024/4/18检验汇报点评---案例5普通缺点：15项1、个别生产、辅助岗位人员培训效果不佳，生产操作中剔除掉塞瓶时动作不规范。272、个他人进入洁净区未对眼镜进行消毒处理。343、小容量注射剂车间废物传出使用传递窗断电时能够同时打开。38药品GMP检查中的常见问题第106页2024/4/18检验汇报点评---案例54、现场检验时普通制剂楼洗衣中心传递间对外压差小于10帕。485、普通制剂水站注射用水2号储水罐水温测定探头失灵，未及时进行处理。806、头孢冻干车间C级洁净区走廊消防口未制订清洁规程。837、用于传递无菌原料药无菌传递窗空载验证过氧化氢化学指示卡未归档保留。148药品GMP检查中的常见问题第107页2024/4/18检验汇报点评---案例58、注射用头孢米诺钠成品在线取样只统计数量未详细统计分段取样情况。1759、小容量注射剂车间灯检前、灯检后托盘无状态标识；C级区域胶塞清洗进料斗无标识。19110、企业无菌检验统计中未对检品培养观察情况进行统计。22211、粉针一车间动态生产时取消外瓶清洗未及时申请变更。（因洗瓶机C-05-197故障）。243药品GMP检查中的常见问题第108页2024/4/18检验汇报点评---案例512、企业用于灭菌后胶塞传递无菌袋供给商审计内容不全，未确定供给商生产洁净级别。25613粉针剂一车间装配期间胶塞震荡斗处设置尘埃粒子探头盖未打开；B级生产区动态尘埃粒子监测周期偏长（三个月）。无菌附录10.14、B级洁净区使用口罩选材不适当，着装后呼吸不畅；个别操作人员动作幅度大。无菌附录。无菌附录5115、注射用头孢匹胺钠工艺规程中未要求配液时限。无菌附录57药品GMP检查中的常见问题第109页2024/4/18检验汇报点评---案例6

1、样品检验人员检验时能够随意取得样品行为未得到限制，不易及时发觉OOS。（第十二条第五点）2、未能用前瞻性方式对包括最终灭菌8≤F0≤12内产品进行设备保障风险评定。（第十三条）药品GMP检查中的常见问题第110页2024/4/18检验汇报点评---案例63、进入洁净区维修人员微生物知识培训不足。（第二十七条）4、五车间、六车间物料称量台秤不在A级送风保护区域内。（第三十八条）5、软袋L线C级洁净区走廊消防抽烟口电机反转造成外风倒灌。（第四十二条）药品GMP检查中的常见问题第111页2024/4/18检验汇报点评---案例66、五车间、六车间物料称量间与浓配区之间无压差计。（第五十三条）7、灌装设备、过滤器清洗设备直排下水无空气阻断设施。（附录1第二十九条）8、成品库中成品批之间无间隔，易产生混同。（第五十七条）9、活性炭称量罩设计送风压力直接造成电子台秤计量产生误差。（第七十一条）药品GMP检查中的常见问题第112页2024/4/18检验汇报点评---案例610、未按生产品种使用过滤器滤芯。（第七十四条）11、装量检验使用量筒量程未覆盖装量测定范围；无压缩空气含油量检测仪器。（第七十五条）12、灌装机上使用压缩空气过滤器使用压力表为普通压力表，其内部弹簧管存油易对后续吹瓶或吹接口造成污染。（第七十七条）药品GMP检查中的常见问题第113页2024/4/18检验汇报点评---案例613、注射用水输送泵后使用过滤器未在确定参数下使用；塑瓶线稀配后0.45um过滤器未在确认参数下使用。（第八十三条）14、对塑瓶输液容器用聚丙烯接口供给商现场审计未形成汇报，并对生产聚丙烯接口洁净区与灌装洁净区之间差异进行风险评定。（第二百五十八条）药品GMP检查中的常见问题第114页2024/4/18检验汇报点评---案例615、未对瓶胚输送需要静电离子去除工艺离子风设