噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座

定义

噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH），是一个以发烧、全血细胞降低、肝脾肿大、黄疸、肝功效损害、凝血异常和组织病理中噬血细胞增多为特征临床综合征噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第1页病因分类原发性HLH（家族或遗传性HLH）继发性HLH，又称反应性噬血细胞综合征（RHS）感染相关HLH:病毒(尤其EBV)、细菌、真菌、原虫等恶性肿瘤相关HLH：尤其T细胞淋巴瘤胶原血管病相关HLH噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第2页HLHFamilialHemophagocyticLymphohistiocytosis(FHLH)PrimaryHLHInfectionAssociatedHemophagocyticSyndrome(IAHS)SecondaryHLH（SHLH）VAHS噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第3页流行病学SHLH可发生于任何年纪人群FHLH主要见于儿童（尤其＜1岁）FHLH年发生率为1.2/百万儿童M=F有报道夏季多发与遗传、感染、肿瘤和本身免疫病相关似乎存在地理和种族差异近年来，EBV-HLH日益受到重视噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第4页病因与发病机制噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第5页Infection-associatedHLH

DevelopsastheresultofinfectionViral(mostcommon),bacterial,fungal,parasitesOfteninimmunocompromisedhosts(HIV,oncologic,Crohn’sdisease)噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第6页年美国CDC收录感染相关HLH文件报道病毒Adenovirus（6）CMV（7）Dengue（7）EBV（16）HAV（5）、HBV（1）、HCV（1）Herpessimplex（4）HIV（11）HHV-6（4）、HHV-8（1）InfluenzaA(antigenictypeH1N1)（1）Measles（2）ParainfluenzatypeIII（1）ParvovirusB-19（9）Rubella（1）Varicellazoster（4）

噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第7页年美国CDC收录感染相关HLH文件报道细菌Bacterialsepsissyndrome（7）Brucellamelitensis（3）Chromobacteriumviolaceum（1）Chlamydiapsittaci（1）Coxiellaburnetii（2）Ehrlichiasp.（4）Mycoplasmapneumoniae（2）Orientiatsutsugamushi（1）Rickettsiaconorii（1）SalmonellaTyphi

（8）Mycobacteriatuberculosis

（6）噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第8页年美国CDC收录感染相关HLH文件报道真菌Aspergillussp.CandidaalbicansCryptococcusneoformansHistoplasmacapsulatum

Penicilliummarneffei

Pneumocystiscarinii

Trychophytonbeigelii

噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第9页年美国CDC收录感染相关HLH文件报道寄生虫Babesiamicroti（2）Leishmaniasp.（3）Plasmodiumfalciparum（4）Toxoplasmagondii（1）Strongyloidesstercoralis（1）

Borreliaburgdorferi（1）

Leptospirasp.（1）Treponemapallidum

（1）噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第10页发病机制

各种HLH共同发病机制是T/NK细胞免疫调整功效异常，体内细胞因子（TNFα、IFNγ、IL-1等）过多，引发单核巨噬细胞增殖而且功效亢进，造成多脏器功效损害；不过各种原因引发T/NK细胞异常分泌细胞因子确实切机制仍不清楚噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第11页感染相关HLH可能发病机制噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第12页FamilialHLHHereditarytransmitteddisorderAutosomalrecessiveAffectsimmuneregulationFamilyhistoryoftennegativeTriggeredbyinfections噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第13页FHLH类型类型基因位置蛋白%FHLH病理性变异数受累细胞FHLH1未知9q2.13-q22未知4个家族未知未知FHLH2PRF110q22穿孔素120%-30%＞50CTL、NKFHLH3UNC13D17q25.1UnC-13homologD20%-30%＞10CTLFHLH4STX116q24Syntaxin-11-20%3Monocyte噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第14页PerforinMembranolyticproteinexpressedinthecytoplasmicgranulesofcytotoxicTcellsandNKcells.ResponsibleforthetranslocationofgranzymeBfromcytotoxiccellsintotargetcells;granzymeBthenmigratestotargetcellnucleustoparticipateintriggeringapoptosis.Withoutperforin,cytoxicTcells&NKcellsshowreducedornocytolyticeffectontargetcells.噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第15页噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第16页临床特征发烧（60-100%）脾肿大（35-100%）肝肿大（39-97%）淋巴结肿大（17-52%）皮疹（3-65%）神经症状（脑病、假性脑脊膜炎、癫痫）（7-47%）贫血（89-100%）血小板降低（82-100%）中性粒细胞降低（58-87%）高甘油三酯血症（59-100%）高胆红素血症（74%）低纤维蛋白原血症（19-85%）高乳酸脱氢酶高铁蛋白血症噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第17页诊疗标准(HLH-)HLH：符合以下5/8条标准即可诊疗A.发烧＞7天B.脾大C.外周血2-3系细胞降低1.Hb＜90g/L（＜4周婴儿：Hb＜100g/L）2.PLT＜100×109/L3.ANC＜1×109/LD.高甘油三酯血症（≥2mmol/L或＞3SD正常值）和/或低纤维蛋白原血症（≤1.5g/L）E.脾、肝、淋巴结、骨髓或CNS中噬血细胞增多,无肿瘤细胞F.NK细胞（CD56+/16+）活性减弱或缺乏(在SHLH缓解时可恢复正常),数量普通正常G.高铁蛋白血症（≥500μg/L）H.血浆sIL-2R（CD25）≥2400U/mLFHLH：序列分析检测到PRF1或UNC13D基因突变即可诊疗噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第18页噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第19页FHLH与SHLH判别年纪怀疑SHLH时也要排除FHLH系统性少年发病类风关(soJRA)--巨噬细胞激活综合征(MAS)—FHLH-2(NK细胞PRF1表示↓)SHLH有病因:感染(病毒:EBV,细菌,真菌,寄生虫)本身免疫病:soJRA、SLE遗传性免疫病:如XPL:SH2D1A或BIRC4基因突变→EBV→致死性传单或B-NHL肿瘤:淋巴瘤(尤其T-NHL)代谢病临床特征不能判别,感染也是FHLH主要诱因分子遗传学检测是判别二者根本伎俩,但阴性不能排除FHLH噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第20页治疗支持治疗对因治疗化学免疫治疗诱导治疗继续治疗Allo-HSCT噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第21页HLHPtsIf2ndHLHTreatcauseofimmunereactivationIfpersistentconsider1stHLH8wksChemo-immuFamilialDiseaseResolvednon-familial

Persistentnon-familialStoptherapyReactivationContinuationtherapy,BMTifdonorContinuationtherapy,BMTifdonorContinuationtherapy,BMTifdonorManagement噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第22页HLH-94方案诱导治疗(共8周):VP16150mg/m2,biw×2w→qw×6wDEX10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w→1.25mg×1w→逐减×1wCNS受累者ITMTX+DEX最多4次,于第3周开始继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者

DEX10mg/m2/d×3d分别于第10、12周…VP16150mg/m2×1次分别于第10、12周…CSA天天口服以达谷值≥200μg/LAllo-HSCT：选择最正确供者,FHLH尽早移植噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第23页HLH-方案诱导治疗(共8周):VP16150mg/m2,biw×2w→qw×6wDEX10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w→1.25mg×1w→逐减×1w

CSA3mg/kg,po,Bid(以达谷值≥200μg/L)CNS受累者ITMTX+DEX最多4次,于第3周开始继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者

DEX10mg/m2/d×3d分别于第10、12周…(d8-10)VP16150mg/m2×1次分别于第10、12周…(d14)CSA天天口服以达谷值≥200μg/LAllo-HSCT：选择最正确供者,FHLH和复发SHLH尽早移植噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第24页HLH-94Results113patientstreatedonprotocol56%(63/113)aliveatmedian37.5m.3yearOS55%+/-9%BMTpatients(n=65)3yearOS62%Only15/65patientshadmatchedrelateddonors.Themajoritywereunrelated.噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗专家讲座第25页儿童HLH