原料药起始物料的选择专家讲座

原料药（API）生产起始

物料及有机溶剂选择

原料药起始物料的选择专家讲座第1页原料药

指经过化学合成、半合成以及微生物发酵天然产物分离取得，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成,用于制造药品制剂活性成份，简称API（activepharmaceuticalingredient）。是用来促进药理学活动并在疾病诊疗、治愈、缓解、治疗或疾病预防方面有直接作用，或影响人体功效结构一个物质。原料药起始物料的选择专家讲座第2页研究普通过程确定目标化合物设计合成路线制备目标化合物结构确证工艺优化中试放大研究、工业化生产原料药起始物料的选择专家讲座第3页起始原料或中间体合成反应过滤萃取、分层溶剂、试剂或催化剂脱色一般生产区D级洁净区过滤水解、分层脱色过滤结晶离心过筛干燥包装碱液盐酸精制用溶剂冷纯化水冷盐水母液去回收塔有机层去回收塔有机层去回收塔化学原料药典型工艺流程原料药起始物料的选择专家讲座第4页基础化学药品123456x-1x这两个生产步骤可能外包:由专业精细化工厂合成另外

外包这些都应该在内部工厂完成制造

!API原料药起始物料的选择专家讲座第5页原料药起始物料选择原料药起始物料的选择专家讲座第6页原料药起始物料原料药起始物料是指一个原料、中间体或原料药，用来生产一个原料药，而且以主要结构片段形式被结合进原料药结构中。原料药起始物料普通来说有特定化学特征和结构。原料药起始物料的选择专家讲座第7页起始物料关键特点化学名称、组成和结构明确API关键结构组件有商业起源理化性质明确，稳定性满足工艺要求有公认制备方法可查，质量可控越靠近API起始原料质控应该越严格原料药起始物料的选择专家讲座第8页怎样定义原料药起始物料：结合ICHQ7指南，在注册资料申报前，技术、质量和注册部门应定义出大家一致认可起始物料。所以在注册和企业内部文件中，起始物料定义应相同。起始物料决议树可为怎样定义起始物料提供一个有用思绪。当被定义起始物料非常靠近原料药本身时，监管部门有理由要求企业提供起始物料合成工艺和分析控制方法。

原料药起始物料的选择专家讲座第9页一样，在供给原料药起始物料商业协议中，应确定变更控制相关要求。当起始物料工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重大变更时，生产商应通知客户并得到客户同意。当原料药起始物料不需要按照ICHQ7定义GMP要求进行生产时，中间体或原料药制造商应有一套系统来评定物料供给商，原料药起始物料供给商应具备适当资质。原料药起始物料的选择专家讲座第10页原料药是否经过化学合成或半合成是是否有最终中间体在判别,含量和杂质分析方面充分受控足够论据（参考ICH原料药杂质指南）针对最终中间体前一步中间体问与上述一样问题针对再往前一步中间问上述一样问题直到得到答案“是”为止直到得到答案“是”为止最终中间体前一步中间体为原料药起始物料此中间体为原料药起始物料此物料为原料药起始物料最终中间体为原料药起始物料原料药是否是经发酵直接生产出详细描述生产操作、菌种和培养基组成及标准，找出以主要结构单元被结合进原料药组份作为起始物料原料药是否是经天然源（动、植物源或草药）提取而来原料药是否是由矿石提炼而来？描述纯化操作和/或基于科学原理（包含风险评定）确定原料药起始物料过程是否否否是是是否否否是是是原料药是否经过化学合成或半合成是是否有最终中间体在判别,含量和杂质分析方面充分受控足够论据（参考ICH原料药杂质指南）针对最终中间体前一步中间体问与上述一样问题针对再往前一步中间问上述一样问题直到得到答案“是”为止直到得到答案“是”为止最终中间体前一步中间体为原料药起始物料此中间体为原料药起始物料此物料为原料药起始物料最终中间体为原料药起始物料原料药是否是经发酵直接生产出详细描述生产操作、菌种和培养基组成及标准，找出以主要结构单元被结合进原料药组份作为起始物料原料药是否是经天然源（动、植物源或草药）提取而来原料药是否是由矿石提炼而来？描述纯化操作和/或基于科学原理（包含风险评定）确定原料药起始物料过程是否否否是是是否否否是是是原料药起始物料的选择专家讲座第11页ICH

为了严格管理药品,对药品研制、开发、生产、销售、进口等进行审批，形成药品注册制度。美国、日本和欧盟三方政府药品注册部门和制药行业在1990年发起了人用药品注册技术要求国际协调会议。

(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）原料药起始物料的选择专家讲座第12页

ICH是由指导委员会、教授工作组和秘书处组成。秘书处设在日内瓦。

ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。原料药起始物料的选择专家讲座第13页质量（Quality，包含稳定性、验证、杂质、规格等），以“Q”表示，现已制订12个文件；我们在医药行业常提到Q7就是其中一项。安全性（safety，包含药理、毒理、药代等试验），以“S”表示，现已制订11个文件。原料药起始物料的选择专家讲座第14页有效性（Efficacy，包含临床试验中设计、研究汇报、GCP等），以“E”表示，现已制订10个文件。综合学科（Multidisciplinary，包含术语、管理通讯等），以“M”表示，现已制订8个文件。原料药起始物料的选择专家讲座第15页起始原料选择依据1.含有“巨大非药用市场”起始原料指在一个化合物全部市场中，用于原料药制备市场份额仅占很小部分，即该化合物在“药用起始原料”之外市场中已被广泛接收。假如该化合物作为“非药用起始原料”具备质量不足于确保原料药质量要求，需要对其进行了纯化处理以提升质量，那么该化合物纯化过程应该与原料药生产工艺过程资料一并提交。原料药起始物料的选择专家讲座第16页2、不含有“巨大非药用市场”起始原料(1)该起始原料仅用于原料药生产；(2)为制备临床研究用原料药，生产商必需亲自（或委托另一家企业）合成该起始原料；(3)现有起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临床试验对原料药需求；(4)该起始原料制备方法由原料药生产商提供并委托其它企业进行生产。原料药起始物料的选择专家讲座第17页不含有“巨大非药用市场”起始原料

选择标准I工艺长度FDA并未明确到底保留几步反应是能够接收，而是强调----

工艺步骤越长，起始原料质控安全范围越宽；并能够大大降低起始原料对原料药质量控制和安全性可能带来风险。

原料药起始物料的选择专家讲座第18页II分离和纯化作为起始原料化合物应该是经过分离纯化物质。与未经处理粗品相比，经过分离纯化起始原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成负面影响。

原料药起始物料的选择专家讲座第19页III杂质引入作为起始原料化合物不应成为原料药杂质主要起源。判定标准为----

起始原料、起始原料中所含杂质、以及杂质衍生物在原料药中含量均不得大于0.1%原料药起始物料的选择专家讲座第20页IV结构复杂程度从质量控制角度出发，起始原料化学结构应该轻易与其异构体或类似物相区分。而且，结构复杂化合物（如含有多个手性中心化合物）普通需要经过复杂合成工艺制得，所以也会增加原料药质量风险。基于以上原因，作为确定起始原料，其化学结构中能够形成异构体或类似物结构和官能团不宜过多！原料药起始物料的选择专家讲座第21页原料药生产有机试剂选择原料药起始物料的选择专家讲座第22页有机溶剂分类第一类溶剂第二类溶剂第三类溶剂原料药起始物料的选择专家讲座第23页第一类溶剂

是指已知能够致癌并被强烈怀疑对人和环境有害溶剂。在可能情况下，应防止使用这类溶剂。假如在生产治疗价值较大药品时不可防止地使用了这类溶剂，除非能证实其合理性，残留量必须控制在要求范围内。如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。

原料药起始物料的选择专家讲座第24页第二类溶剂

是指无基因毒性但有动物致癌性溶剂。按每日用药10克计算每日允许接触量以下表。原料药起始物料的选择专家讲座第25页溶剂名称浓度（ppm）2－甲氧基乙醇50氯仿601，1，2－三氯乙烯801，2－二甲氧基乙烷1001，2，3，4－四氢化萘1002－乙氧基乙醇160环丁砜160嘧啶200甲酰胺220正己烷290原料药起始物料的选择专家讲座第26页氯苯360二氧杂环己烷380乙腈410二氯甲烷600乙烯基乙二醇620N，N－二甲基甲酰胺880甲苯890N，N－二甲基乙酰胺1090甲基环己烷11801，2－二氯乙烯1870甲醇3000二甲苯2170环己烷3880N－甲基吡咯烷酮4840原料药起始物料的选择专家讲座第27页第三类溶剂

是指对人体低毒溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂长久毒性或致癌性数据。在无需论证情况下，残留溶剂量不高于0.5％是可接收，但高于此值则须证实其合理性。原料药起始物料的选择专家讲座第28页

这类溶剂包含：

戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3－甲基－1－丁