新药研究概论

新药研究概论引言Introduction先导化合物产生Leaddiscovery先导化合物优化Leadoptimization新药研究概论第1页Introduction

新药研发R&DofNewDrugs

新药新药研发过程新药研发包括学科新药研发特点

药品分子设计MolecularDrugDesign

概念及内容

先导化合物LeadCompound新药研究概论第2页NewDrugs

新药系指我国未生产过药品。按审批管理要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批方法）新化学实体NCEnewchemicalentities

首次成为药品新化学结构新药研究概论第3页新药研发过程1、制订研究计划，设计试验方案并实施之，取得潜在NCE2、临床前研究，取得IND（investigationalnewdrug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）新药研究概论第4页新药研发过程3、临床试验（或临床验证），取得NDA（newdrugapproval）PhaseI:20－30例健康受试者PhaseII:不少于100例经典患者PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，临床药理一类试生产期，PhaseIV:>例新药研究概论第5页新药研发是一项系统工程，包括多个学科分子生物学分子药理学生物信息学药品化学计算机科学药品分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学新药研究概论第6页新药研究概论第7页发觉I期II期III期IV期政府审批临床前研究临床试验平均约15年新药研究概论第8页新药研究概论第9页新药研究概论第10页AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole新药研究概论第11页新药研发特点投资高周期长风险高利润高竞争激烈新药研究概论第12页Introduction

新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发包括学科新药研发特点药品分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound新药研究概论第13页药品作用三个主要相给药剂量剂型崩解药品溶出可被吸收药品药品利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用药品生物利用度药品与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相新药研究概论第14页Moleculardrugdesign药品基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药品化学结构所决定药品分子设计是实现新药创制主要路径和伎俩经过科学构思和理论规划，构建含有预期药理活性新化学实体分子操作。新药研究概论第15页Moleculardrugdesign创制新药四要素生物靶标选择检测模型确实定先导化合物发觉先导化合物优化新药研究概论第16页Moleculardrugdesign药品分子设计由多学科相互穿插，交替进行药品设计学分子生物学结构生物学基因组生物信息学数学统计学药品化学有机药品化学计算机科学计算化学分子药理学普通药理学新药研究概论第17页Introduction新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发包括学科新药研发特点药品分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound新药研究概论第18页先导化合物

Leadcompound简称先导物（Lead），是指新发觉对某种靶标和模型展现明确药理活性化合物。应与hit相区分新药研究概论第19页LeadcompoundsAleadisarepresentativeofacompoundserieswithsufficientpotential(asmeasuredbypotency,selectivity,pharmacokinetics,physicochemicalproperties,novelty,andabsenceoftoxicity)toprogresstoafulldrugdevelopmentprogram.新药研究概论第20页药品分子设计策略基础分子多样性、互补性和相同性组成了设计方法策略基础分子多样性（diversity）是先导物发觉物质基础分子互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合基础和推进力分子相同性（similarity）在不一样层次上有不一样含义新药研究概论第21页先导物发觉先导物优化互补性相同性多样性包容性反相同性不相同性新药研究概论第22页Leaddiscovery分子多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子互补性基于生物大分子结构和作用机理药品分子设计反义寡核苷酸新药研究概论第23页Leaddiscoveryandoptimization分子相同性基于内源性配体分子药品设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药品合成中间体基于代谢转化新药研究概论第24页天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质起源广泛植物动物微生物海洋生物矿物新药研究概论第25页新药研究概论第26页天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质特点新奇结构类型（分子多样性）独特药理活性资源有限及地域性差异有效成份含量很低大多数结构复杂，作用强度不一样新药研究概论第27页天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度较低复发率高新药研究概论第28页天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树Camptothecaacuminata拓扑替康Topotecan水溶性较差，毒性大新药研究概论第29页天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉Taxus紫杉特尔Taxotere新药研究概论第30页天然生物活性物质作为先导物局麻药可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普鲁卡因Procaine新药研究概论第31页天然生物活性物质作为先导物抗生素类天然抗生素微生物培养液半合成抗生素新药研究概论第32页天然生物活性物质作为先导物他汀类降脂药美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicilliumcitrinum氟伐他汀Fluvastatin新药研究概论第33页天然生物活性物质作为先导物动物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药品蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药品新药研究概论第34页组合化学

Combinatorialchemistry同时制备含众多分子化合物库以代数级数增加构建块数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughputscreening,HTS）技术结合，可极大地加紧先导物发觉和优化速度新药研究概论第35页组合合成

Combinatorialsynthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成八学期选修课“组合化学与新药研究”新药研究概论第36页组合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆各种变异酶系各种非天然天然物质新药研究概论第37页聚酮合酶催化合成红霉素新药研究概论第38页组合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化各种人工天然化合物新药研究概论第39页岩白菜内酯生物催化组合库

新药研究概论第40页基于临床副作用观察产生先导物

作用与作用分离新药研究概论第41页异丙嗪镇静作用Promethazine异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）新药研究概论第42页磺胺家族发展新药研究概论第43页单氨氧化酶抑制剂发觉新药研究概论第44页格鲁米特芳构酶抑制作用新药研究概论第45页筛选发觉先导物随机与非随机筛选Random/nonrandomscreening高通量筛选High-throughputscreening(HTS)虚拟筛选Virtualscreening新药研究概论第46页Virtualscreening用计算机筛选方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知识滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准化合物。这些滤片包含类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体互补性或与配体相同性等，是经过数据库搜寻和计算化学实现。新药研究概论第47页Virtualscreening新药研究概论第48页类药性Lipinski归纳“类药5规则”(RuleofFive)，概括了类药最低标准，即分子量在500以下；氢键给体不超出5个；氢键接收体不超出10个；计算分配系数(正辛醇-水系统)clogP值不超出5。上述标准只限于化合物经被动扩散机理吸收。化合物柔性不宜过强。不然会存在许各种构象化合物不得含有重金属和反应活性基团。新药研究概论第49页新药研究概论第50页药代动力学性质临床试验被终止淘汰候选药品40%是因为药代动力学不合理造成决定药品能够穿越细胞膜并在胞浆中转运性质是分子化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键数目等药品代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P4502D6和3A4催化中心三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物代谢命运。经过分析化合物三维结构与半衰期相关性，能够来预测未知物代谢模式

新药研究概论第51页毒性预测基于已经有化合物毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到模型，可用来预测未知物毒性。基于知识教授系统(knowledge-basedsystem)软件如DEREK，可批处理化合物致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识教授系统是HazardExpert程序，经过输入化合物名称、给药路径、剂量和用药时程，程序可给出结果。新药研究概论第52页基于结构设计在受体结构信息已知情况下，可依据结合部位三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高化合物，可预计有较强亲和力。若不知受体三维结构，可依据药效团特征筛选虚拟库，并以不一样程度限制条件，“滤除”与药效团无相同性分子。新药研究概论第53页知识产权预测化合物具备自主知识产权和专利保护前景，是开发决议主要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权化合物。所以，完备化合物检索查新系统可确保化合物结构新奇性。新药研究概论第54页Leaddiscovery分子多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子互补性基于生物大分子结构和作用机理药品分子设计反义寡核苷酸新药研究概论第55页基于生物大分子结构

和作用机理设计先导物合理药品设计Rationaldrugdesign合理药品设计即以药品作用靶点三维结构和生物化学作用机制为基础进行药品设计方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign新药研究概论第56页Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受体）三维结构，尤其是与配体分子形成复合物三维结构，是前提大分子与小分子结合模式是基础各种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建新药研究概论第57页HIVprotease新药研究概论第58页ComplexofHIVproteaseanditsinhibitor新药研究概论第59页Interactionsbetweenenzymeandsubstratepeptide新药研究概论第60页PeptidomimeticHIVproteaseinhibitorsP1P1’H-bonddonor/acceptor8.5-12.0Å3.5-6.5Å3.5-6.5Å新药研究概论第61页HIVproteaseinhibitors新药研究概论第62页HIVproteaseinhibitorsInteractionsbetweenenzymeandinhibitors新药研究概论第63页HIVproteaseinhibitorsCHH4.1-6.1Å4.4-6.4Å1.8-3.8Å新药研究概论第64页HIVproteaseinhibitorsIC50=0.32mol/L新药研究概论第65页由受体结构特点设计活性化合物新药研究概论第66页作用于同一受体药品活性构象分析

伸展型构象平面伸展型构象新药研究概论第67页从酶作用发觉先导物

ACE抑制剂ACE功效将AngiotensinI从羧基端水解掉二肽，活化成AngiotensinII将Bradykinin从羧基端水解掉二肽失活天然ACE底物及一些肽类天然ACE抑制剂每克分子ACE含有一克原子Zn++新药研究概论第68页Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管担心素原AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管担心素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管担心素IIAngiotensinII血管收缩血压升高醛固酮Aldosterone

血容量增加肾素Renin血管担心素转化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒缓激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降ACE血管舒张新药研究概论第69页HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseA新药研究概论第70页HypotheticalbindingofinhibitorstoACE新药研究概论第71页血管担心素转化酶抑制剂新药研究概论第72页ACE抑制剂ACE功效羧肽酶A作用模式肽类抑制剂结合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等新药研究概论第73页Mechanism-baseddrugdesignGABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸酶过渡态类似物抑制剂新药研究概论第74页GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin新药研究概论第75页GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin新药研究概论第76页GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin新药研究概论第77页GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin新药研究概论第78页GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin新药研究概论第79页GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin新药研究概论第80页反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸转录或翻译功效，阻止与病理过程相关核酸或蛋白质生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合互补链称作反义寡核苷酸。新药研究概论第81页反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides基因治疗主要用于由基因组缺点或在转录或翻译过程中失常而发生疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。碱基配对是反义核酸作用基础新药研究概论第82页Commonbuilding-blocksofnucleicacids新药研究概论第83页反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides反义核苷酸作为药品条件制备方法简便、经济含有一定稳定性含有较强细胞通透性能在靶细胞内保持一定浓度能与靶细胞内特定位点作用不与其它生物大分子反应新药研究概论第84页反义核苷酸

AntisenseoligonucleotidesmRNA反义核酸新药研究概论第85页反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides反义寡核苷酸分子大小是设计主要步骤12－25范围，15－20较佳反义核苷酸类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（PNA等）新药研究概论第86页反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides新药研究概论第87页福米韦生Fomivirsenlowercase,deoxyribose(DNA);s,phosphorothioatelinkage新药研究概论第88页PeptideNucleicAcids(PNA)新药研究概论第89页smallinterferingRNAs(siRNAs)ITALIC,2’-O-methylribose新药研究概论第90页Leaddiscoveryandoptimization分子相同性基于内源性配体分子药品设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药品合成中间体基于代谢转化新药研究概论第91页从内源性活性物质发觉先导物酶反应过程：酶抑制剂酶结构底物、过渡态、产物结构ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抗代谢物：酶抑制剂，致死合成与受体作用过程：激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药品、胆碱能药品、甾体药品等新药研究概论第92页5－羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引发偏头痛变换结构以提升对5-HT1受体选择性激动活性5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛新药研究概论第93页H2受体拮抗剂类抗溃疡药

选定靶点－组胺H2受体确立研发目标－抑制胃酸分泌药品建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化新药研究概论第94页H2受体拮抗剂类抗溃疡药新药研究概论第95页H2受体拮抗剂类抗溃疡药新药研究概论第96页H2受体拮抗剂类抗溃疡药新药研究概论第97页肽模拟物蛋白酶抑制剂新药研究概论第98页肾素过渡态类似物抑制剂羟基亚乙基等排体新药研究概论第99页Replacementofthescissilebondwithvarioustransitionstateanaloguescaffoldsinthedesignofasparticproteaseinhibitors新药研究概论第100页PeptidomimeticHIV-1proteaseinhibitors新药研究概论第101页腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷ConformycinDeoxyconformycin新药研究概论第102页IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂血栓形成关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。被IIb/IIIa受体识别和相互作用主要区段是纤维蛋白原三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。蛇毒或水蛭素中含有RGD线形或环状肽，是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集药效团。含有或模拟RGD结构肽或拟肽可作为纤维蛋白原拮抗剂，是创制抗血栓药品一个新路径。新药研究概论第103页IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂RGDSibrofibanRoxifiban新药研究概论第104页生物电子等排Bioisosterism1919,Langmuir，无机化学原子总数相同，电子总数相同，电子排列状态相同分子或原子团，叫做电子等排体Isosteres，或译同电异素物同电异素物物理性质有惊人相同之处N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-

新药研究概论第105页生物电子等排Bioisosterism1921,Hückle1925,Grimm，有机化学含有同数价电子分子或原子团，不论是否包含同数原子或总数相同电子，都叫做电子等排体新药研究概论第106页氢化物置换规则

Hydridedisplacementtheory

从周期表中第四列起，任何一个元素原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团，就化学作用观点说，都能够看成是假原子pseudoatom假原子化学性质，由其所含氢原子数目标不一样而有差异，但都依次与其邻近较高族元素相同新药研究概论第107页Hydridedisplacementtheory新药研究概论第108页生物电子等排Bioisosterism1932,Erlenmeyer，药品化学原子团中只有边界电子boundaryelectrons或外围电子outerelectrons数目是决定电子等排体条件用电子等排体性质相同原理研究药理作用与化学结构关系新药研究概论第109页生物电子等排Bioisosterism50´Friedman,生物电子等排外围电子数目相同或排列相同，含有相同生物活性或拮抗生物活性原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体新药研究概论第110页Friedman’sBioisosteres

I:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3II:OSSeTe;NH;CH2III:NPAsSbBi;CHIV:CSiN+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH--S--O--NH-(inaromaticring)新药研究概论第111页生物电子等排Bioisosterism70´Burger

classicalisosteresnonclassicalisosteres新药研究概论第112页classicalisosteres1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S--Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSR新药研究概论第113页classicalisosteres3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=

b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-新药研究概论第114页nonclassicalisosteres1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-

4.Carbonylgroup新药研究概论第115页nonclassicalisosteres5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroup新药研究概论第116页nonclassicalisosteres8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogen新药研究概论第117页BioisostericreplacementsofthepyridineringinaseriesoffactorXainhibitors新药研究概论第118页Invitroinhibitionofacetylcholinesterase：pyridine,thiadiazole,andtriazinereplacement

ofthepyridazinering新药研究概论第119页Anindicationcouldbegivenbythecomparisonoftheboilingpointsoftheseheterocyclesassumingthatthemoresimilartheboilingpointis,themostappropriatethebioisostereis.Apossibleinterpretationoftheseresultscanbethefactthatintheheterocyclicseries,theboilingpointiscorrelatedtothedipolarmomentofthemoleculeandthat,fortwoheterocyclicringshavingthesamearomaticgeometry,thesimilarityofthedipolarmomentsmayrepresentthedominantfeature.新药研究概论第120页一些官能团等电性、等疏水性、等立体性新药研究概论第121页Topliss决议法新药研究概论第122页类似物改变普通方法剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团引入、去除或置换改变基团电性生物电子等排孪药新药研究概论第123页剖裂物－简化复杂结构新药研究概论第124页剖裂物－简化复杂结构新药研究概论第125页同系物变换

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互为同系物同系物理化性质及生物活性改变无统一规律递变gradation交替alternation翻转inversion新药研究概论第126页abcdea.溶解度mol

106/lb.对伤寒杆菌毒性浓度倒数l/mol

106c.降低水表面张力至50达因/cm2浓度mol

106/ld.25

C时蒸汽压mm104

e.水/棉子油中分配系数103正第一醇新药研究概论第127页GradationnEEn新药研究概论第128页活性递增0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993新药研究概论第129页活性递增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7新药研究概论第130页PAF-acether同系物抗凝作用020040012006008001400100059111517193Chainlength新药研究概论第131页GABA拮抗剂与GABAA受体亲和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1新药研究概论第132页AlternationnEnEincompletecomplete新药研究概论第133页氨基喹啉类抗疟活性02040608010045768910％Effectn新药研究概论第134页羟苯乙酮衍生物白三烯拮抗活性10203040506045763n新药研究概论第135页InversionR血压升高血压降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋新药研究概论第136页InversionCarbachol拟胆碱药Dibutoline抗胆碱药新药研究概论第137页引入烯键插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之间电性可经过共轭双键传递。可应用于其它共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。新药研究概论第138页引入烯键在饱和碳链上引入双键，分子构型和构象改变较大，生物活性改变也较大。插烯物与原药品相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间距离。新药研究概论第139页引入烯键新药研究概论第140页引入烯键作用相同，时间缩短新药研究概论第141页合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象研究改变药动学性质，可用于设计前药新药研究概论第142页合环和开环作用增强新药研究概论第143页合环和开环新药研究概论第144页合环和开环新药研究概论第145页合环和开环氯胍前药环氯胍新药研究概论第146页大基团引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大改变,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或快速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药品分布新药研究概论第147页引入大基团往往造成生物活性很大改变新药研究概论第148页引入大基团往往造成生物活性很大改变新药研究概论第149页在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位新药研究概论第150页在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位新药研究概论第151页在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位新药研究概论第152页将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或快速代谢失活，减轻副作用中枢积蓄致惊新药研究概论第153页将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或快速代谢失活，减轻副作用新药研究概论第154页引入极性或离子性基团，可限制药品分布新药研究概论第155页限制药品分布可改变药品作用范围新药研究概论第156页限制药品分布可提升药品选择性作用

新药研究概论第157页改变基团电性诱导效应因为元素电负性不一样，分子内电荷沿着单键移动所产生静电引力共轭效应分子中存在－共轭或p－共轭，因为电子离域化而造成电荷流动新药研究概论第158页诱导效应（+I/-I）负诱导效应吸电子性强弱次序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正诱导效应推电子性强弱次序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-新药研究概论第159页共轭效应（+R/-R）同时含有-R和-I基团-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同时含有+R和+I基团-O-,-S-,-CH3,-CR3同时含有+R和-I基团-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR新药研究概论第160页孪药Twindrugs拼合原理Associationprinciple药理作用类型拼合结构专属性有效剂量拼合方式孪药两个相同或不一样先导物或药品经共价键连接，缀合成新分子，称作孪药。新药研究概论第161页双分子孪药新药研究概论第162页协同孪药新药研究概论第163页双效作用孪药抗溃疡，治疗褥疮新药研究概论第164页经过间隔基相连新药研究概论第165页药效结构拼合新药研究概论第166页药品合成中间体作为先导物抗结核新药研究概论第167页药品合成中间体作为先导物新药研究概论第168页基于代谢转化发觉和优化先导物代谢活化活性代谢物作为先导物前药设计代谢失活软药设计新药研究概论第169页基于生物转化发觉先导物磺胺发觉新药研究概论第170页基于生物转化发觉先导物抗疟药环氯胍新药研究概论第171页保泰松代谢活化新药研究概论第172页前药概念提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出药效潜伏化概念，经过对生物活性化合物化学修饰形成新化合物，后者在体内酶作用下释放出母体化合物而发挥作用。新药研究概论第173页前药概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用化合物。载体连接前药（carrier-linkedprodrug）生物前体（bioprecursor）前药特指将活性药品（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成新化学实体。新药研究概论第174页生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sulindac）还原性生物活化新药研究概论第175页载体连接前药新药研究概论第176页口服氨苄西林前药氨苄西林口服吸收率为40％，其前药几乎能够定量吸收（98－99%）前药在血液中释放氨苄西林速度快（不超出15min）巴氨西林释放出载体是体内存在物质，所以巴氨西林耐受性比匹氨西林更加好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林血药浓度相当前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性新药研究概论第177页前药特征原药与载体普通以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药品前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够药品浓度，并应尽可能减低前药直接代谢。新药研究概论第178页制备前药普通方法醇类：酯、缩醛或缩酮羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐胺类：酰胺、亚胺、偶氮脒类：氨基甲酸酯羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟新药研究概论第179页前药应用增加脂溶性以改进吸收和分布提升作用部位特异性提升化学稳