枸橼酸抗凝在血液净化中的应用

枸橼酸抗凝在血液净化中的应用临床问题患者男，78岁，60kg，规律性肝素抗凝血液透析患者，昨日透析后24h昏迷，入院后查APTT>180s，PT>120s，头颅CT提示颅内出血，转入神经ICU保守治疗，血钾6.4mmol/L，临床问题：A颅内出血的原因是什么？B是否立即床旁CRRT治疗？C如何避免及承担CRRT相关出血风险？D采用何种抗凝方式？E是否采用IHD从而减少出血风险？CRRT如何？CRRT抗凝背景CRRT的传统抗凝CRRT的枸橼酸抗凝目录CONTENTS滤器管路凝血一直让临床医师左右为难滤器管路凝血是导致CRRT暂停及剂量不能完成的主要原因（74%）常见CRRT抗凝模式抗凝模式枸橼酸

低分子肝素

肝素无肝素抗凝

阿加曲班水蛭素前列环素

丝氨酸蛋白酶抑制剂CRRT的抗凝原则为使用最小剂量的抗凝剂，保证CRRT得以正常运行，并且不影响膜的生物相容性，避免出血并发症的发生。内源性凝血外源性凝血凝血级联反应凝血过程复杂，多种机制参与血栓形成1.MannKG.ThrombHaemost1999;82:165-742.WeitzJI.NEnglJMed1997;337:688-98IXIXaXXaII(凝血酶原)IIa(凝血酶)I(纤维蛋白原)纤维蛋白血栓VIIaXTFPI组织因子内源性通路组织损伤TFPITFPIvWF+VIIITFPI,tissuefactorpathwayinhibitor;vWF,vonWillebrandfactorCa2+肝素抗凝电镜图片首剂1000U/维持1000U/h低分子肝素抗凝电镜图片首剂85U/kg枸橼酸抗凝电镜图片枸橼酸钠50mmol/h肝素●肝素是目前最常用的抗凝剂●它可与抗凝血酶III结合，使之构型改变，活性增强，从而灭活凝血酶●静推肝素3分钟后，均匀分布于血浆，起到抗凝作用肝素

用法首剂30U/kg，维持5-10U/kg/h

监测方式APTT/ACT>1.5-2倍优势疗效明显价格低廉监测方便代谢速度较快可被鱼精蛋白中和劣势HIT出血发生率高药代动力学多变（90min-3h）受ATIII水平干扰

●肝素是目前最为常用的经典抗凝方式

●

ICU患者常见的低ATIII水平限制了肝素的抗凝效果

●APTT/ACT并不能准确的预测抗凝效果

●局部肝素化抗凝（静脉端泵入鱼精蛋白）并不推荐，大量的鱼精蛋白输注导致血小板功能异常、炎症反应加重及低血压事件●滤器寿命并不理想（30h）从肝素到低分子肝素ABC裂解酶化学过程分离天然的肝素(UHF)平均分子量:15000道尔顿解聚过程LMWH平均分子量:4500道尔顿LMWH的生产过程低分子肝素

用法首剂15-30U/kg，维持5-10U/kg/h

监测方式抗Xa浓度0.25-0.35U/ml优势HIT发生率低更强的抗X因子活性更加稳定的药代动力学更加稳定的抗凝效果劣势价格较贵代谢时间较长潜在出血风险较大不易被鱼精蛋白中和抗X因子活性不易检测

●与肝素相比，低分子肝素并没有体现出独特的抗凝优势；

●低分子肝素蛋白结合率较低，其药代动力学较为稳定；●对于合并低蛋白血症的重症患者，低分子肝素可能优于肝素抗凝；●仅部分可被鱼精蛋白中和，CRRT结束后滞后的抗凝效果可长达4h。无肝素抗凝

用法肝素2000-3000U预冲管路定时生理盐水冲洗管路滤器优势出血风险低劣势滤器寿命短血液丢失多超滤不能达标治疗时间不能达标护士工作强度大还有别的优势吗？

●适用于合并出血或存在出血风险的高危人群●推荐采用前稀释的治疗方式●推荐给与足够的血流速度（>200ml/min)鸡肋，鸡肋，食之无味，弃之可惜枸橼酸抗凝无钙置换液枸橼酸钙剂无钙透析液枸橼酸抗凝

用法4%枸橼酸钠140-190ml/h(3-4mmol/L)

监测方式滤器后游离钙0.25-0.35mmol/L优势不易出血抗凝效果稳定持久滤器管路寿命较长抗凝监测方便增加生物相容性劣势操作复杂代谢性碱中毒高钠血症存在枸橼酸蓄积风险枸橼酸抗凝注意事项●1分子枸橼酸转化为3分子碳酸氢钠●10ml枸橼酸钠（4%）相当于7ml碳酸氢钠（5%）●血流量越低抗凝效果越好（100-180ml/min)●补充的钙剂并不是枸橼酸结合的钙●外周血游离钙反应安全性，滤器后游离钙反应有效性●抗凝效果欠佳时，可降低血流量或增加枸橼酸用量●对PT/APTT并无影响，ACT可明显延长●总钙/游离钙>2.5可作为判断枸橼酸蓄积的参考有氧代谢枸橼酸抗凝应用的相对禁忌危险区域肝功能衰竭TB>60umol/L不可逆的低血压<90/60mmHg不可逆的低氧血症<60mmHg枸橼酸将成为CRRT的主流抗凝模式

●与传统肝素与低分子肝素相比，枸橼酸具有出血风险小、滤

器管路寿命长的优势；●对于具有出血风险的患者尤为适用；●枸橼酸抗凝同时存在高钠血症、酸碱代谢紊乱的风险；●枸橼酸抗凝操作复杂，需要医护人员具有熟练的实践经验。KDIGO的AKI指南的抗凝推荐2012年3月见刊于《KidneyInternational》

KDIGO的AKI指南的抗凝推荐对于CRRT的抗凝，推荐对于无枸橼酸禁忌的患者采用枸橼酸抗凝，而非肝素（2B）对于存在枸橼酸使用禁忌的患者，应选择肝素或低分子肝素，而非其他抗凝药物（2C）对于存在出血风险的患者，优先选择枸橼酸抗凝，而不是无肝素抗凝，并应避免采用局部肝素化（血精蛋白中和）抗凝方式（2C）对于出现HIT的患者，建议采用阿加曲班或低分子肝素（1A）首选枸橼酸次选肝素无肝素抗凝是最后选择传统枸橼酸抗凝存在的问题需配置专门的无钙置换液需持续泵入钙剂需时刻判断“钙”的平衡

30multiFiltrateCi-Ca®Cassette:真正的枸橼酸抗凝和同步补钙治疗

SafeandEasyHandlingAdjustedlinelengthsand

colourcoding:

•citrateingreen

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Clearassignment

ofcomponentsCitratelineguidedonthecassette

Intuitiveinsertionintoupperpump

31真正的枸橼酸抗凝和同步补钙治疗ControlledbyIntegratedinbalancesystemCoupledwithblood&filtrateflowNocitratestopduringDialysatebagchangesmoduleGuidancetocontrol/adjustduringtreatment

新型枸橼酸治疗模式新型枸橼酸抗凝模式（专利号201020226345）

枸橼酸封管液(已获得7项发明）

基础含钙置换液（转化及上市）

新型简易含钙置换液的枸橼酸抗凝

使用商品化的含钙置换液不需维持性补钙维持生理钙水平简化输注装置提高上机效率

ZhangLing.FuPingJArtifOrgans2012

新型简易含钙置换液的枸橼酸抗凝

Unpublisheddata滤器寿命

61±22h（14-122h）外周血游离钙0.96-1.02mmol/L滤器后游离钙0.34-0.38mmol/L枸橼酸输注速度26-31mmol/h枸橼酸浓度2.3±0.1mmol/h

新型自动化枸橼酸抗凝模式平均滤器寿命61h

无禁忌的常规患者，特别是有出血倾向的高危人群枸橼酸肝素/AN69ST枸橼酸使用禁忌、血栓性疾病、高凝状态低分子肝素枸橼酸使用禁忌、血栓性疾病、高凝状态联合抗凝枸橼酸联合肝素/低分子肝素无肝素抗凝出血倾向同时存在枸橼酸禁忌的患者CRRT抗凝方式的临床实施个体化的选择尤为重要华西医院的CRRT抗凝方式枸橼酸低分子肝素或肝素

联合抗凝

无抗凝剂78%12%7%3%SLED的概念和特点1、血流动力学较IHD稳定2、溶质清除比CRRT迅速3、对抗凝要求较CRRT低4、费用相对更低，易于维护持续性低效率透析（SLED）1988年首次由堪萨斯医科大学提出。SLED是将传统IHD与CRRT“杂合”，形成一种介于二者之间的新型持续性血液净化模式。SLED抗凝的模式目前尚无行业标准SLED肝素低肝枸橼酸盐水冲洗前列环素

枸橼酸抗凝应用于SLED研究模式抗凝效果副作用时间30例观察8小时SLED无管路凝血无治疗中断无碱中毒、高钠血症200820例观察24小时的C-SLED6例管路凝血无高钠血症无严重并发症200534例观察GeniusSLED良好PH上升钙离子轻微降低2008ClarkJA.ClinJAmSocNephrol,May2008,3(3):736-742.FinkelKW.RenFail,2005,27(5):541-545.SchneiderM.Jan2008,31(1):43-48SLED枸橼酸抗凝的华西流程ARRTPlus张凌.中华内科杂志2013临床问题患者男，78岁，60kg，规律性肝素抗凝血液透析患者，昨日透析后12h昏迷，入院后查APTT>180s，PT>120s，头颅CT提示颅内出血，转入神经ICU保守治疗，血钾6.4mmol/L，临床问题：A颅内出血的原因是什么？B是否立即床旁CRRT治疗？C如何避免及承担CRRT相关出血风险？D采用何种抗凝方式？E是否采用IHD从而减少出血风险？CRRT如何？肝素封管液应该，脱水/降钾/肾脏替代避免出血并发症枸橼酸抗凝+枸橼酸封管CRRT血液透析仍然是目前的主流透析模式超过90%的ESRD患者选择血液透析血液透析仍然是目前的主流透析模式USRDS2011ADRPercentdistributionofprevalentdialysispatients,bymodality,2009Datapresentedonlyforcountriesfromwhichrelevantinformationwasavailable;“.”signifiesdatanotreported.Allratesunadjusted.^UK:England,Wales,&NorthernIreland(Scotlanddatareportedseparately).DataforBelgium&England/Wales/NorthernIrelanddonotincludepatientsyoungerthan20&18,respectively.*Argentina(2005–2007,2009),Bangladesh,Brazil,CzechRepublic(2005–2008),Japan,Luxembourg&