1 晚期内分泌解救治疗的现在与将来（徐兵河）

晚期内分泌解救治疗的现在与将来主要内容内分泌治疗在晚期乳腺癌中的地位与现状1一线内分泌治疗对晚期乳腺癌生存改善的作用2内分泌治疗联合靶向药物作为克服耐药的策略3内分泌治疗已成为激素受体阳性晚期乳腺癌

首选的一线治疗晚期乳腺癌患者的全身治疗主要以延长患者的生存、提高其生活质量为目的，而非治愈性因此，应优先选择疗效好且不良反应尽可能轻的治疗方案现有指南/共识建议内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者首选的一线治疗方案ANNHP,etal.JClinOncol2014;32(29):3307-3329.CardosoF,etal.Breast2014;23(5):489-502.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志2015;25:692-754.荷兰真实世界数据表明：激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗PFS/OS获益均显著优于化疗当前指南推荐的晚期乳腺癌内分泌治疗药物1绝经后患者234雌激素受体调变剂:他莫昔芬托瑞米芬雌激素受体下调剂：氟维司群其他：孕酮类药物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)、大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志2015;25:692-754.芳香化酶抑制剂：非甾体类：阿那曲唑和来曲唑甾体类：依西美坦1绝经前患者23雌激素受体调变剂:他莫昔芬其他：孕酮类药物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)、大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)LHRH类似物：戈舍瑞林亮丙瑞林晚期乳腺癌内分泌治疗的适用人群的变化CardosoF,etal.Breast2014;23(5):489-502.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志2015;25:692-754.当前各大指南共同推荐指征传统的观念内分泌治疗指征2014年ASCO指南和ESO-ESMOABC-2共识以及2015中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范ER和(或)PR阳性的复发或转移性乳腺癌骨或软组织转移灶无症状的内脏转移复发距手术时间较长，一般大于2年如果是受体不明或受体为阴性的患者，如临床病程发展缓慢，也可试用内分泌治疗仅对激素受体阳性的局部复发、淋巴结以及骨、软组织转移的患者会首先使用内分泌治疗HR+晚期乳腺癌一线治疗药物类型的选择标准化疗更好不确定内分泌治疗更好无病间期<1年1-2年>2年内脏转移较大负担(内脏危象)中度负担轻度负担症状严重中度轻微或无SiniV,etal.CritRevOncolHematol2016;100:57-68.中国晚期乳腺癌患者选择内分泌治疗的比例

不及欧洲的一半欧洲晚期乳腺癌确诊后内分泌治疗率高达69%；而中国晚期乳腺癌选择内分泌治疗的病人并不多，仅占29%欧洲1中国2晚期乳腺癌患者中选择内分泌治疗的比例(%)1.AndreF,etal.2012ISPOR15thAnnualEuropeanCongress.AbstractPCN59.2.中国妇女报健康周刊晚期乳腺癌治疗路径

HR+mBC患者若无明显症状内脏转移，应使用内分泌治疗NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.Version12016.ER和/或PR阳性;HER2阴性或阳性（1年内）接受过内分泌治疗绝经前

绝经后有明显症状的内脏转移卵巢去势/抑制，再按绝经后给予内分泌治疗ER和/或PR+

HER2-bER和/或PR+HER2+b考虑开始化疗卵巢去势/抑制，再按绝经后给予内分泌治疗或SERM绝经前

绝经后有明显症状的内脏转移芳香化酶抑制剂或SERM，SERD考虑开始化疗（1年内）未接受过内分泌治疗继续内分泌治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒副反应连续3个内分泌治疗方案后无获益或出现有症状的内脏转移是否化疗试用新的内分泌治疗不论HR+mBC患者的HER2及月经状态如何，只要无明显症状的内脏转移，均应使用内分泌治疗

CBCS2015：内分泌一线治疗的人群以及药物

内分泌一线治疗针对的人群接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者未接受辅助内分泌治疗的患者中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志.2015;25(9):641-703.他莫昔芬芳香化酶抑制剂氟维司群氟维司群另外一类芳香化酶抑制剂他莫昔芬氟维司群芳香化酶抑制剂——内分泌一线治疗的选择主要内容内分泌治疗在晚期乳腺癌中的地位与现状1一线内分泌治疗对晚期乳腺癌生存改善的作用2内分泌治疗联合靶向药物作为克服耐药的策略3AI时代：HR阳性的MBC总生存改善不显著Dawoodetal,2008ASCOAbstract1018.Sundquist,etal.EBCC2010Abstract#453.晚期乳腺癌患者经现有内分泌药物治疗后

生存仍不容乐观晚期乳腺癌患者经现有内分泌药物治疗后的中位OS仍然仅有2-3年ReinertT,etal.TherAdvMedOncol2015;7(6):304-320.研究nORR[%]CBR[%]中位TTP或PFS[月]中位OS[月]ANAVS.TAM35321175946115.63332LETVS.TAM907322150389.46.03432EXEVS.TAM39146-9.95.83743FUL250VS.TAM57831.633.954.3626.88.336.938.7FUL250VS.TAM40017.517.542.236.15.43.4-CONFIRM：氟维司群500mgvs250mg

二线ET(AI后42.5%;AO后57.5%)PFS(主要分析)04812162024283236401.00.80.60.40.20.0生存与无进展患者比例氟维司群500mg(n=362)氟维司群250mg(n=374)HR=0.80

95%CI(0.68,0.94)

p=0.006时间(月)OS

(75%成熟度的最终分析)0.10.00.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832364044485256606468727680时间(月)总生存率HR=0.81

95%CI(0.69,0.96)

数值上p=0.016氟维司群500mg(n=362)氟维司群250mg(n=374)CONFIRM,ComparisonofFaslodexinRecurrentorMetastaticBreastCancer;

PFS,无进展生存;OS,总生存;AI/AO后,接受芳香化酶抑制剂/抗雌激素药物作为末次内分泌治疗DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.DiLeoA,etal.JNatlCancerInst2014;106(1):djt337.FIRST：氟维司群500mgvs.阿那曲唑一线

研究设计雌激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者随机化(1:1)、开放性一线治疗

(目标受试者数

n=200)至进展时间随访进展氟维司群500mg(第0、14，以及28天500mg肌肉注射

，此后每隔28天重复给药)进展至进展时间随访阿那曲唑1mg(1mg/日，口服)

总生存期随访总生存期随访OS：总生存期RobertsonJFR,etal.JClinOncol2009;27:4530-4535.RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.氟维司群组至疾病进展时间优于AI

显著延长无疾病进展时间10.3个月氟维司群

500mgn=102阿那曲唑

1mgn=103进展患者数(%)63(61.8)79(76.7)中位时间

(月)23.413.106121824303642480.00.20.40.60.81.0

无进展存活患者比例时间(月)102746552453420601036955393021820氟维司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.6695%CI(0.47,0.92)p=0.01氟维司群500mg阿那曲唑1mg风险患者数：012184248月3630246主要数据截止期后，进展由研究者确定RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.FIRST与ABC一线内分泌治疗III期研究的比较

氟维司群显著延长无疾病进展时间FIRST

(n=205)AnaF50013.123.4Bonneterreetal.

Cancer

2001

(n=1021)Mouridsenetal.

JClinOncol2001

(n=916)Paridaens

etal.

JClinOncol

2008(n=371)AnaLetExe中位TTP(月)8.59.49.9TamTamTam7.06.05.8ABC,晚期乳腺癌;Ana,阿那曲唑;Exe,依西美坦;F500,氟维司群500mg;Let,来曲唑;Tam,他莫昔芬BonneterreJ,etal.Cancer2001;92:2247-2258.MouridsenH,etal.JClinOncol2001;19:2596-2606.ParidaensRJ,etal.JClinOncol2008;26:4883-4890.RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.FIRST：氟维司群500mg组总生存期

达54.1个月，优于AI组氟维司群

500mgn=102阿那曲唑

1mgn=103死亡数(%)63(61.8)74(71.8)中位总生存期((月)54.148.4061218243036421080.00.20.40.60.81.0存活患者比例

时间(月)氟维司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.7095%CI(0.50,0.98)p=0.04148546066727884909610210290847757473124103908072493921140121824364860728496月氟维司群500mg阿那曲唑1mg423929处于风险中的患者数

：死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.FIRST与ABC一线内分泌单药III期研究的比较

氟维司群显著延长晚期乳腺癌患者总生存Nabholtz

etal.

EurJCancer2003

(n=1021)Mouridsenetal.

JClinOncol

2003(n=916)Paridaens

etal.

JClinOncol

2008(n=371)AnaLetExe中位OS(月)39.23437.2FIRST

(n=205)AnaF50048.454.1TamTamTam40.13043.3ABC,晚期乳腺癌;Ana,阿那曲唑;Exe,依西美坦;F500,氟维司群500mg;Let,来曲唑;Tam,他莫昔芬BonneterreJ,etal.Cancer2001;92:2247-2258.MouridsenH,etal.JClinOncol2001;19:2596-2606.ParidaensRJ,etal.JClinOncol2008;26:4883-4890.RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.正在进行中的III期临床研究：FALCON进展氟维司群500mg

+安慰剂生存期之前未接受任何激素疗法的表现为雌激素受体阳性和/或孕激素受体阳性的转移性乳腺癌绝经后妇女进展生存期阿那曲唑+安慰剂无进展生存期分析在进展事件数为306例时进行总生存期分析在死亡率为50%时进行随机化1:1(n=450)FALCON：在未经激素治疗的晚期乳腺癌方面比较氟维司群和阿那曲唑的临床试验。政府标识号：NCT01602380

LA/MBC：局部晚期/转移性乳腺癌ER阳性晚期乳腺癌：只有氟维司群的临床研究得到了OS差异试验名称治疗样本量OS结果(月)ConfirmFas500mgvs.Fas250mg73626.4vs.22.3FirstFasvs.ANA20554.1vs.48.4三个AI，双膦酸盐，地诺单抗的晚期临床试验均未得到OS差异主要内容内分泌治疗在晚期乳腺癌中的地位与现状1一线内分泌治疗对晚期乳腺癌生存改善的作用2内分泌治疗联合靶向药物作为克服耐药的策略3内分泌耐药内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌有效的治疗方式，然而其有效性通常受到耐药的制约1约

20％的HR+晚期乳腺癌患者对一线内分泌治疗耐药，即使起始治疗显效者也会最终出现获得性耐药2AI耐药的标志3生长因子相关的信号传导通路及其辅助因子的相互作用、ER表达缺失、ER基因突变、细胞周期交替等是导致耐药发生的潜在机制1

1.FanWetal.FutureMedChem.2015Aug;7(12):1511-9.2.MurphyCG,etal.EndocrRelatCancer2016;23:R337-52.3.MaCXetal.NatRevCancer.2015May;15(5):261-75.第二信使PI3K通路(如在PIK3CA,PTEN和AKT1的突变)MAPK通路AI耐药ER通路ER表达缺失ESR1突变，扩增或易位ER共调节因子的异常表达或突变细胞凋亡和衰老TP53突变MDM2扩增↑BCL-2和存活素

↑端粒酶细胞周期部件RB，p16和p18缺失CCND1扩增EMT和CSCNotch,Hedgehog，WNT和TWIST肿瘤休眠生长因子受体通路HER2,IGF1R和EGFR过表达，突变和扩增肿瘤微环境ECM：纤连蛋白，胶原蛋白细胞间组成：TAM(M1,M2),CAF,MSC,MDSC,TH1细胞、TH2细胞,B细胞,树突状细胞,NK细胞,细胞毒性T细胞,破骨细胞，成骨细胞和血小板内分泌耐药机制(1)1.FanWetal.FutureMedChem.2015Aug;7(12):1511-9.2.MurphyCG,etal.EndocrRelatCancer2016;23:R337-52.在乳腺癌治疗耐药中ER缺失仅占15%~20%ER状态和功能可能受到其他因素的影响。ER缺失已被证实与CpG岛异常甲基化相关，后者位于ER基因5’调节区，其甲基化导致ER基因转录失活，诱发内分泌耐药；此外，组蛋白脱乙酰作用也可导致ER沉默ER表达缺失1

ER突变1,2

编码ERα的基因ESR1突变被证实在既往接受过治疗的ER+晚期乳腺癌中常见，在既往AI治疗患者中突变率达29%，而在SoFEA研究的既往AI敏感性患者中的突变率高达39%，可见其主要与AI获得性继发耐药相关2内分泌耐药机制(2)生长因子受体包括FGFR1,HER2,HER3,EGFR和IGF1R的过表达和/或扩增与内分泌耐药相关；这些生长因子受体聚集在PI3K/AKT/mTOR和RAF/MEK/ERK通路上达40%的人乳腺癌中存在PIK3CA基因突变，约70%的乳腺癌存在PI3K细胞内信号传导通路异常ER+乳腺癌中生长因子受体信号传导,PI3K,MAPK,ER和p53–RB通路1生长因子受体,PI3K/AKT/mTOR和RAF/MEK/ERK通路激活1.MaCXetal.NatRevCancer.2015May;15(5):261-75.2.MurphyCG,etal.EndocrRelatCancer2016;23:R337-52.内分泌耐药机制(3)ER&生长因子受体通路之间的交叉效应FanWetal.FutureMedChem.2015Aug;7(12):1511-9.一种雌激素相关基因，见于半数ER+乳腺癌有研究证明，多个乳腺癌生长因子可通过抑制下游的PI3K/AKT/mTOＲ和ＲAS/MAPK/EＲK信号通路，抑制PR水平，同时减少ER表达和活性ER+乳腺癌中PR缺失是内分泌治疗转归的预测因素，PR-肿瘤vs.PR+肿瘤HER1&HER2表达水平明显更高(与他莫昔芬耐药相关)，对内分泌治疗的反应更差体外研究和临床研究均显示，HER2过度表达意味着对抗雌激素治疗耐药，甚至是在存在激素受体的情况下；约30%转移性乳腺癌患者存在HER2过度表达Benz研究发现HER2转染至激素依赖性乳腺癌细胞MCF-7可调控他莫昔芬耐药，亦有体外研究显示将ER+乳腺癌MCF-7细胞长期暴露于他莫昔芬会产生耐药克隆，其磷酸化水平增加，EGFR/HER2以及下游ERK1/2表达增强ER&EGFR/HER2间交叉效应PR内分泌耐药机制(4)

MurphyCG,etal.EndocrRelatCancer2016;23:R337-52.许多肿瘤通过多种机制例如p16失活、CDK4扩增、CDK4突变和INK4结合缺失、细胞周期蛋白D1易位/扩增或过表达来增强细胞周期蛋白D依赖活性，进而带来衰老逃逸临床前模型显示，CDK4/6抑制在ER+乳腺癌细胞(包括雌激素敏感和耐药模型)中具有特殊作用细胞周期蛋白D1扩增在ER+乳腺癌中较常见，见于58%的luminalB肿瘤和29%的luminalA肿瘤巨自噬(此后自吞噬)是一种细胞内过程，可导致受损或多余亚细胞细胞器降解肿瘤细胞基底自吞噬水平持续较高研究发现，在临床前内分泌耐药乳腺癌模型中，抑制自吞噬与内分泌敏感性恢复相关，并促进凋亡细胞死亡细胞周期检查点异常自吞噬增强克服/延缓耐药发生的策略

内分泌治疗联合内分泌治疗BerghJ,etal.JCO2012;30:1919-1925MehtaRS,etal.NEnglJMed2012;367:435-444.FACT&SWOG0226研究：氟维司群+阿那曲唑vs.阿那曲唑单药FACT&SWOG0226：亚组分析SWOG试验中联合用药组获益最多的是以往没有接受过他莫昔芬治疗的患者BerghJ,etal.JCO2012;30:1919-1925MehtaRS,etal.NEnglJMed2012;367:435-444.启示：将氟维司群联合阿那曲唑用在未接受过内分泌治疗的患者可能获益更多内分泌治疗联合靶向药物

可能是克服耐药的有效方法对内分泌耐药机制的研究使人们认识到内分泌药物与一些靶向药物联合使用可能是克服耐药的有效方法内分泌耐药潜在靶点Yamamoto-IbusukiM,etal.BMCMed.2015Jun9;13:137.主要的靶向药物Yamamoto-IbusukiM,etal.BMCMed.2015Jun9;13:137.HER2/EGFR抑制剂HDAC抑制剂其他…mTOR抑制剂PI3K抑制剂/Akt抑制剂CDK抑制剂靶向药物mTOR抑制剂联合内分泌治疗研究汇总试验名称临床研究阶段患者情况分组试验结果BOLERO-2IIInsAI治疗失败依西美坦+依维莫司vs.依西美坦中位PFS：10.6vs.4.1个月；中位OS：无差异BOLERO-4II一线来曲唑+依维莫司vs.来曲唑进行中BOLERO-6IInsAI治疗失败依西美坦+依维莫司vs.依西美坦vs.卡培他滨进行中TAMRADII一线他莫昔芬+依维莫司vs.他莫昔芬CBR：61%vs.42%;TTP:8.6vs.4.5个月；中位OS：未达到vs.32.9个月HORIZONIII一线来曲唑+Tensirolimusvs.来曲唑终止，中位PFS无差异NCT02049957I/IIMLN0128+依西美坦vs.MLN0128+氟维司群进行中nsAI:非甾体类芳香化酶抑制剂Yamamoto-IbusukiM,etal.BMCMed.2015Jun9;13:137.mTOR抑制剂的代表性研究BaselgaJ,etal.NEnglJMed2011;366:520-529.Piccart-GebhartMJ,etal.2012ASCOAbstract559.WolffAC,etal.JClinOncol2012;31:195-202.BOLERO-2：依维莫司+依西美坦vs.依西美坦一线治疗HORIZON：替西罗莫司+来曲唑vs.来曲唑一线治疗既往内分泌治疗缓解率：84%既往未接受内分泌治疗：56%10080604020001224364860728496108120时间(周)中心评估患者(%)依维莫司(n=485)：中位11.0个月安慰剂(n=239)：中位4.1个月HR=0.3895%CI=0.31-0.48P<0.0001中位随访18个月CDK抑制剂的代表性研究分层因素：疾病部位(内脏vs仅骨vs其他)无病间期(自辅助治疗至复发>vs≤12个月或原发性晚期疾病RPalbociclib125mgQDa+来曲唑2.5mgQD主要入组标准可测量疾病(RECIST1.0)或仅骨转移疾病ECOGPS0或1足够血计数和器官功能无既往/正有的脑转移来曲唑

2.5mgQD第一部分N=661:1绝经后

ER+,HER2-BC既往未接受针对晚期疾病的治疗RPalbociclib125mgQDa+来曲唑2.5mgQD来曲唑

2.5mgQD第二部分N=991:1a3/1方案绝经后

ER+,HER2-BC且伴有CCND1扩增

和/或p16缺失既往未接受针对晚期疾病的治疗FinnRS,etal.2012SABCSAbstractS1-6.PALOMA-1：Palbociclib联合来曲唑vs.来曲唑单药一线治疗ER+HER2-晚期乳腺癌的随机II期研究PALOMA-1：主要终点－PFS00.20.40.60.81.00481216202428PD991+来曲唑(n=84)：中位26.1个月来曲唑(n=81)：中位7.5个月HR=0.3795%CI=0.21-0.63P<0.001时间(月)PFSFinnRS,etal.2012SABCSAbstractS1-6.PALOMA-1：最终PFS分析时的OS(ITT)PAL+LET(n=84)LET(n=81)事件数(%)30(35)31(35)中位OS,月(95%CI)37.5(28.4,NR)33.3(25.4,NR)HR(95%CI)0.813(0.492,1.345)P值0.2106风险患者数PAL+LET8480787368654735221772LET81767467645937231412511009080706050403020100048121620242832364044时间(月)OS(%)PAL+LETLETFinnRS,etal.2014SABCSAbstractCT101.CDK抑制剂联合内分泌治疗研究汇总AI:芳香化酶抑制剂Yamamoto-IbusukiM,etal.BMCMed.2015Jun9;13:137.试验名称临床研究阶段患者情况分组试验结果PALOMA-1II一线Palbociclib+来曲唑vs.来曲唑中位PFS:20.2vs.10.2个月PALOMA-3IIIHT治疗失败氟维司群+Palbociclibvs.氟维司群中位PFS：9.2vs.4.2

个月PALOMA-2III一线Palbociclib+来曲唑vs.来曲唑中位PFS：24.8vs.14.5个月PEARLIIIAI治疗失败Palbociclib+依西美坦vs.卡培他滨进行中NONALEESA-2I/II一线LEE011+来曲唑vs.来曲唑进行中NONALEESA-7III绝经前/围绝经期一线LEE011+nsAI/他莫昔芬+戈舍瑞林vs.nsAI/他莫昔芬+戈舍瑞林进行中Monarch3III一线LY2835219+nsAIvs.nsAI进行中HDAC抑制剂的代表性研究YardleyDA,etal.JClinOncol2013;31:2128-2135.ENCORE301：依西美坦+Entinostatvs.依西美坦治疗NSAI治疗后进展的HR+MBC的II期研究HDAC抑制剂联合内分泌治疗研究汇总nsAI:非甾体类芳香化酶抑制剂；HT：激素治疗Yamamoto-IbusukiM,etal.BMCMed.2015Jun9;13:137.试验名称临床研究阶段患者情况分组试验结果ENCOPE301IInsAI治疗失败恩替诺特+依西美坦vs.依西美坦CBR：28.1%vs.25.8%；中位PFS：4.3vs.2.3个月OS：28.1vs.19.8个月NCT02115282IIInsAI治疗失败恩替诺特+依西美坦vs.依西美坦进行中NCT02115594IIIHT治疗失败恩替诺特+氟维司群vs.氟维司群进行中Baselga2012IIHT治疗失败伏立诺他+他莫昔芬CBR：40%NCT00616967IIHT治疗失败伏立诺他+AI进行中PI3K抑制剂的代表性研究FERGI：比较pictilisib(GDC-0941)联合氟维司群与氟维司群联合安慰剂治疗ER+、AI耐药的晚期或转移性乳腺癌的II期研究安慰剂+FLVPictilisib+FLV中位时间(月)5.16.6事件数(n)6159HR0.73895%CI0.515-1.057Log-rankp值0.0959风险患者数安慰剂+FLV79543527222115854210Pictilisib+FLV8963453730262518983221.00.80.40.20.004101420240.626812161822安慰剂+FLV(n=79)Pictilisib+FLV(n=89)时间(月)PFSKropI,etal.2014SABCSAbstractS2-02.ER、PR阳性患者的PFS：

基于肿瘤PIK3CA突变状态PR+及PIK3CA突变型PR阳性及PIK3CA“野生型”1.00.80.60.40.20.02046810121416182022241.00.80.60.40.20.0204681012141618202224时间(月)时间(月)无进展生存概率无进展生存概率安慰剂+FLV中位PFS=3.7个月Pictilisib+FLV

中位PFS=7.8个月HR=0.40895%CI:0.207-0.608安慰剂+FLV中位PFS=3.5个月Pictilisib+FLV

中位PFS=6.6个月HR=0.42695%CI:0.214-0.848KropI,etal.2014SABCSAbstractS2-02.PI3K/Akt抑制剂联合内分泌治疗研究汇总试验名称临床研究阶段患者情况分组试验结果BELLE-2IIIAI失败氟维司群+BKM120vs.氟维司群中位PFS：6.9vs.5.0个月；在PIK3CA突变患者中PFS：7.0vs.3.2个月BELLE-3IIImTOR抑制剂耐药氟维司群+BKM120vs.氟维司群进行中BELLE-4III一线BKM120vs.BKM120+紫杉醇中止，中位PFS无差异NCT02058381II绝经前患者BYL719+他莫昔芬+戈舍瑞林vs.BKM120+他莫昔芬+戈舍瑞林vs.他莫昔芬+戈舍瑞林进行中NCT01082068I/IInsAI治疗失败XL147+来曲唑vs.XL765+来曲唑完成NCT01437566IIAI治疗失败氟维司群+GDC0941vs.氟维司群+GDC0980vs.氟维司群ORR7.9%vs.未知vs.6.3%中位PFS：6.6个月vs.

未知vs.5.1个月MANTAIIAI失败AZD2014+氟维司群vs.依维莫司+氟维司群vs.氟维司群进行中nsAI:非甾体类芳香化酶抑制剂Yamamoto-IbusukiM,etal.BMCMed.2015Jun9;13:137.EGFR/HER2与内分泌联合治疗靶点试验名称临床研究阶段

患者情况分组试验结果EGFR1NCT00570258IIHT治疗失败厄洛替尼+氟维司群vs.氟维司群进行中NCT00811369(ZAMBONEY)IIHR+MBC凡德他尼++氟维司群vs.氟维司群完成(尚无数据报告)HER2TAnDEM2III一线HER2+/ER+曲妥珠单抗+阿那曲唑vs.阿那曲唑中位PFS：4.8vs.2.4个月；OS：无差异Johnston20093III一线拉帕替尼+来曲唑vs.来曲唑CBR：48%vs.29%;中位PFS：8.3vs.3.0个月NCT011602114IIIHR+,HER2+MBC拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI进行中NCT009998044