G 菌感染的药物选择策略

G+菌感染的药物选择策略G+球菌是ICU患者感染主要致病菌且耐药严重2010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出率为51.7%21、VincentJLetal.JAMA.2009;302(21):2323-2329

2、汪复等。中国感染与化学杂志。2010;10(5):325-334。2010年1月-12月收集我国不同地区14所医院临床分离的47850株细菌，了解临床分离菌株对常用抗菌药物的耐药性。采用K-B法按统一方案进行细菌耐药监测，按CLSI2009判断结果。共分离到13568株阳性菌，占28.4%；阴性菌34282株，占71.6%。检出率(%)北京医院甘肃省人民医院安徽医科大学附属第一医院北京协和医院上海儿童医院上海华山医院昆明医科大学附属第一医院武汉同济医院上海瑞金医院重庆医科大学附属第一医院浙江医科大学附属第一医院广州医科大学附属第一医院复旦大学附属儿童医院G+球菌已成为ICU患者感染主要致病菌，其检出率高达46.8%1G+球菌46.8%一项对75个国家1265个ICU机构的14414例ICU患者进行的研究，结果显示：G+球菌已成为ICU患者感染主要致病菌，其检出率高达46.8%INICC*报道的院内MRSA

检出率

INICC搜集了2003-2008年全球173个综合医院ICU中155,358例患者的院内感染监测数据显示：MRSA是全球院内感染重要致病菌*INICC国际院内感染监控协会检出率(%)(N=155,358)InternationalNosocomialInfectionControlConsortium(INICC).AmericanJournalofInfectionControl.2010;2(38):95-106.MRSA感染死亡率明显高于MSSA死亡率(%)18/3222/548/328/5431.3%CarmenGonazalezetal.ClinicalInfectiousDiseases.1999;29:1171-1177.一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示同济医院连续3年耐甲氧西林葡萄球菌发生率05年～09年MRSA/MSSA分布TJ-data

ICU呼吸内科神经内科血液内科肾内科脏器受累，药物在全身各组织的穿透力原发疾病、药物相互作用脏器受累，药物在肺组织的穿透力经验性抗感染治疗ICU患者的特点感染率高G+菌耐药率高肝肾功能异常呼吸存在问题循环存在问题药物在肺组织的穿透性药物在全身各组织的穿透性肝肾功能的安全性呼吸和循环功能下降会导致组织灌注不足，从而影响药物在感染组织的有效浓度分布。组织灌注的不足，机体优先保证心、脑的血供，导致肝肾功能受累。呼吸存在问题循环存在问题AKI的诊断标准2012年KDIGO（kidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes)发布了最新的、全球统一的AKI诊断及分期标准AKI的诊断标准：具有以下任一情况，可诊断为AKI：在48小时内，SCr(血清肌酐）增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)或，已知或推测在之前的7天内，SCr增加到基线值的≥1.5倍（即：增加基线值的50%及以上）尿量<0.5ml/kg/h,持续达6小时单独应用尿量的改变作为诊断标准时，需要除外尿路梗阻或其他可导致尿量减少的原因KDIGOAKI指南AKI流行病学发生率逐年上升

院内3.2-20%(7%)ICU22-67%(30%)死亡率高

ICU透析病人>50%预后不佳

ICU透析病人即使存活，25%在3年内进展至ESRD重症病人主要器官功能损伤的发生率MuruganR,KellumJA.NatRevNephrol.2011AKI的危险因素当患者暴露于AKI的损伤因素下或AKI易感性因素增加，使得患者发生AKI的风险明显增加1具有AKI损伤因素和或易感因素的患者为高风险患者具体的AKI损伤因素和易感因素如下：导致非特异性AKI的损伤因素和易感因素1HA-MRSA对常见抗菌药物的平均MIC值

NicholKAetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2011;69:320–325.抗耐药阳性菌药物的组织穿透比较1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

美国IDSA指南对使用万古霉素的建议万古霉素在肺组织药物浓度远低于血清浓度给药6h后，血清中浓度为6.87mg/L，肺组织药物浓度为2.44mg/kgCrucianiMetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.肺组织浓度血清浓度仅为0.36万古霉素治疗MRSA所致院内肺炎失败率高达40％以上

ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005万古霉素在肺组织中的穿透性MRSA对万古霉素的MIC值高漂01020304050607080901000.1250.150.250.380.50.7511.5234MIC

(mg/L)百分比(%)200120032005(年)SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-94万古霉素对金葡菌MIC≥1ug/mL比例日益增加WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886年近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值≥1µg/mL*分离菌株的百分比(%)*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)MRSA对万古霉素MIC越高，

治疗MRSA感染失败率越高(10/21)(12/17)(23/25)治疗失败率(%)0.512MIC,µg/mLMoise-BroderPA,etal.ClinInfectDis.2004Jun15;38(12):1700-5美国IDSA指南对使用万古霉素的建议

万古霉素谷浓度*≥15µg/mL疗程超过14天22治疗医院获得性MRSA感染21†*谷浓度：体内药物的最低浓度按照指南建议使用万古霉素需要面对的问题大剂量、长疗程使用万古霉素可明显增加肾毒副反应20.HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;116:2138-2144.21.Lee-SuchSCetal.2006ICAAC.AbstractL-1298.肾毒副反应发生率(%)万古霉素11/63万古霉素的肾脏毒性替考拉宁的血药浓度WhitehouseT,etal.JAntimicrobChemother.2005r;55:333-40给药后时间(小时)血浆平均药物浓度(mg/L)24681012给药一次后血药浓度不到3小时，血药浓度低于10mg/L替考拉宁替考拉宁在组织中浓度较低替考拉宁说明书替考拉宁在组织中的穿透性他格适说明书替考拉宁的肝肾安全性糖肽类药物与AKI发病的关系糖肽类肾毒性机制，虽没有完全阐明，但有许多研究进行了探索，以万古霉素为例：1.动物研究:通过万古霉素的积聚，导致近端肾小管细胞坏死2.动物研究:氧化应激可能是万古霉素诱导的肾毒性发病机制的基础3.研究发现:在万古霉素诱导的肾毒性与补体激活之间有关联4.糖肽类的肾脏毒性，不仅限于近端肾小管，也包含肾单位的髓质部分1.A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.2.DieterichCetal.ToxicolSci.2009Jan;107(1):258-69.3.Epub2008Oct16.4.LeMoyecLetal.CritCareMed.2002，Jun;30(6):1242-5.糖肽类药物与AKI发病的关系最新版希氏内科学(24版),认为万古霉素肾毒性与急性间质性肾炎相关66，LeeGoldman,ANDREWISCHAFER,CECILMEDICINE24th.万古霉素肾毒性增加的危险因素万古霉素治疗时间是诱发肾毒性的重要因素另有研究发现：当万古霉素达到高谷浓度（15-20mg/l）时，随着万古霉素治疗时间的延长，肾毒性的风险递增：≤7天，肾毒性发生率6%；8-14天，肾毒性发生率：21%；>14天，肾毒性发生率30%有研究显示：超过10天的治疗，肾毒性发生率由12%增加至22%其它情况万古霉素诱发肾毒性的危险因素包括：万古霉素大剂量使用高谷浓度水平入住ICU高APACHE(急性

生理学和慢性健康)

॥评分应用血管加压药肥胖ICU多种危险因素伴随情况下万古霉素毒性增加与其用药剂量有关：

来自各种研究的回顾性数据显示：共307例患者被评估，在没有其它肾毒性危险因素情况下，应用大剂量万古霉素的患者，肾毒性发生率为6.6%，应用标准剂量万古霉素的患者肾毒性发生率为2%没有其它肾毒性危险因素的情况下

现有研究提示,万古霉素肾毒性风险增加的因素如下：A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.糖肽类药物与AKI关系临床研究显示：万古霉素和替考拉宁治疗MRSA感染，两组患者均有AKI发生，且万古霉素发生率高于替考拉宁7总病例数N=33例AKI发生率：45.5%总病例数N=157例AKI发生率：17.2%一项由台北医学院WAN-CHENSHEN,等人进行的研究，目的是根据RIFLE标准评估万古霉素和替考拉宁的肾毒性．研究纳入2003-2008年MRSA菌血症患者，33例接受万古霉素，157例接受替考拉宁治疗．结果如图。AKI发生率%AKI发生率%万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）Tim(h)0510152025012345678健康受试者脓毒血症患者休克患者血浆浓度ThallingerC,etal.JAntimicrobChemother.2008;61:173-6临床有效率(%)32/3712/1515/227/1015/1611/1413/169/1413/148/1310/14P<0.06C.Tascini.etal.JournalofChemotherapy.2009;21:311-316.斯沃®为全新作用机制的噁唑烷酮类合成抗菌药斯沃®在体内代谢为肾与非肾双通道排泄有研究证明：斯沃®在肾功能不全时的主要PK（药代动力学）参数没有明显变化.AlasdairP.MacGowan.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2003)51,Suppl.S2,ii17–ii25.抗菌药相关肾损伤发生率％RodriguezColomoO,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2011May;30(5):635-43.WunderinkRGetal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-29.老年人、不同性别：无需调整剂量孕妇及哺乳期妇女用药应慎用于哺乳期妇女。只有潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时，才建议妊娠妇女应用。儿童患者：儿童用药的疗效和安全性已