药物化学 第七章 第二节 抗代谢药物

第二节抗代谢药物AntimetabolicAgents抗代谢药物的定义通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物2抗代谢药物PK烷化剂*抑制DNA合成,致肿瘤细胞死亡*与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物3抗代谢物的结构特点抗代谢物的结构与代谢物很相似大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等4分类（掌握）嘧啶类尿嘧啶类氟尿嘧啶；胞嘧啶类阿糖胞苷；嘌呤类巯嘌呤；

叶酸类

甲氨蝶呤；

5氟尿嘧啶（掌握）Fluorouracil，5-FU61、化学名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione）72、结构特点以卤原子代替氢原子（电子等排）

以5-FU抗肿瘤作用最好83、稳定性亚硫酸钠水溶液中较不稳定94、作用机理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解分子水平代替正常代谢物105、抗瘤谱广治疗实体肿瘤的首选药物116、不良反应毒性较大引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用127、Fluorouracil的前药替加氟（Tegafur）和双呋氟尿嘧啶（Difuradin）作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低卡莫氟去氧氟尿苷13盐酸阿糖胞苷（了解）

作用：在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥作用；治疗急性粒细胞白血病；口服吸收差，静脉连续滴注给药；衍生物：棕榈酰阿糖胞苷；环胞苷

14巯嘌呤Mercaptopurine，6-MP1、化学名：6-嘌呤巯醇一水合物152、应用用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效163、结构改造----溶癌呤增加6-MP的水溶性，选择性用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低17巯鸟嘌呤鸟嘌呤的类似物18

甲氨蝶呤（了解）

19结构和化学名L-（+）-N-[对-[[（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸叶酸20稳定性强酸性溶液中不稳定酰氨基水解成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性21叶酸（FolicAcid）核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病22作用机理图亲和力强1000倍23抗癌谱治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有效24第三节抗肿瘤抗生素AnticancerAntibiotics简介抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质现已发现多种抗肿瘤抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板细胞周期非特异性药物26分类一、多肽类抗生素放线菌素D

博莱霉素二、蒽醌类抗生素盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）米托蒽醌27放线菌素D

DactinomycinD更生霉素28结构特点两个多肽酯环由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基缬氨酸（L-Meval）组成与母核通过羧基与多肽侧链相连3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸

29来源从放线菌S.Parvullus和179号菌株培养液中提取出属于放线菌素族的一种抗生素30性状本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭；有引湿性遇光极不稳定在乙醇溶液中显左旋性31作用机制DactinomycinD与DNA结合能力较强，结合的方式可逆抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成结合的方式可能是通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内32博莱霉素

Bleomycin争光霉素33来源为放线菌Streptomyces

verticillus和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素用于临床的是混合物以A-２和B-２为主要成分国产的平阳霉素（Pingyangmycin）是Bleomycin经分离所获的纯品A-５34作用机制

Bleomycin和Pingyangmycin抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成应用对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效与放射治疗合并应用，可提高疗效35二、蒽醌类抗生素七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔红霉素（Daunorubicin）36盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）

DoxorubicinHydrochloride37结构特点易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性。碱性氨基酸性酚羟基脂溶性蒽环配基水溶性柔红糖胺38作用机制主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用结构中的蒽醌嵌合到DNA中每6个碱基对嵌入2个蒽醌环蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向氨基糖位于DNA的小沟处D环插到大沟部位嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解39应用广谱的抗肿瘤药物主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤40米托蒽醌（Mitoxantrone，Novantrone）41作用

Mitoxatrone是细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍，心脏毒性较小用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发42第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物AnticancerCompoundsfromPlantsandtheirDerivatives简介从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分属于天然药物化学的内容44简介在天然药有效成分上进行结构修饰半合成一些衍生物寻找疗效更好的药物近年来发展较快已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分45

R1R2R3

喜树碱：HHH羟基喜树碱：OHHH拓扑替康：OHCH2N(CH3)2H喜树生物碱喜树碱、羟基喜树碱（水溶性差）、拓扑替康（半合成）46喜树47长春碱和长春新碱VinblastinVincristine48长春花49紫杉醇（Taxol）红豆杉→紫杉醇50教学要求：1、掌握烷化剂的分类及代表药物；2、掌握抗代谢药的分类及代表药物；3、掌握环磷酰胺的结构、作用机理；4、掌握氟尿嘧啶、顺铂结构；熟悉性质作用熟悉其他抗肿瘤药物。

51习题1下列哪个抗肿瘤药物是抗代谢物

A顺铂B

塞替派C

环磷酰胺D

白消胺E5-FU2抗肿瘤药环磷酰胺的结构属于

A乙烯亚胺类B亚硝基脲类C氮芥类D叶酸类E嘧啶类3下类抗肿瘤药物中是对肿瘤组织选择性高的前药是

A美法仑B白消胺C环磷酰胺D塞替派E顺铂4属嘧啶拮抗物的是

A

氟尿嘧啶B巯嘌呤

C

阿糖胞苷D甲氨蝶呤E

紫杉醇5、写出烷化剂的结构通式_______