帕金森病【可编辑的文档】

帕金森病

—锥体外系疾病（一）陈玲中山一院神经科2013.01.17锥体外系疾病▲锥体外系疾病源于基底节功能紊乱▲

基底节的组成壳核、尾核、苍白球、丘脑底核和黑质▲

纹状体的组成新纹状体:壳核和尾核旧纹状体:苍白球▲疾病分类

1.肌张力降低―运动过多舞蹈症、手足徐动症、扭转痉挛

2.肌张力增高―运动减少帕金森病(PD)基底节的三个重要神经环路▲皮质—皮质环路

大脑皮质→尾状核、壳核→内侧苍白球→

→丘脑→大脑皮质▲

黑质—纹状体环路黑质与尾状核、壳核间往返联系纤维▲纹状体—苍白球环路尾状核、壳核→外侧苍白球→丘脑底核→内侧苍白球

核团或环路病变与运动障碍疾病的产生有关锥体外系基底节组成

壳核尾核苍白球丘脑底核黑质新纹状体:壳核和尾核旧纹状体:苍白球锥体外系基底节组成壳核尾核苍白球丘脑底核

黑质锥体外系基底节组成壳核尾核苍白球丘脑底核

黑质锥体外系基底节组成壳核尾核苍白球

丘脑底核黑质帕金森病

(Parkinson’sdisease,PD)肌张力增高运动减少病因病因未明原发性PD发病机制★环境因素

乡村生活,农作方式,露天井水,坚果除草剂,农药,杀虫剂

MPTP→MPP+→黑质细胞的线粒体→ATP↓

吸烟者发病率↓或发病时间延迟★遗传因素

10%~15%家族史,小于50岁常显,基因突变(α–共核蛋白,α–Synuclein,4号染色体;Parkin蛋白,6号染色体)

遗传易感性

(黑质线粒体复合物Ⅰ基因缺陷)★其它

脂质过氧化(氧自由基↑及羟自由基↑)

兴奋性氨基酸

细胞内钙超载病理(一)黑质致密区含色素的DA能神经元缺失50%以上(出现症状时达70%~80%)残余细胞变性,黑色素减少,胞浆中出现Lewy小体病理(二)黑质多巴胺神经元减少黑质色素变淡病理标志Lewybody生化病理(一)

锥体外系中的递质平衡

多巴胺(DA)←→乙酰胆碱(ACH)DA↓→帕金森病

多巴胺(DA)←→γ-氨基丁酸(GABA)GABA↓→遗传性舞蹈病

5-羟色胺(5-HT)功能障碍与PD有关去甲肾上腺素(NA)功能障碍与PD有关生化病理(二)

黑质—纹状体系统DA↓,ACh相对↑

左旋酪氨酸(血)

↓3氧甲基多巴←左旋多巴↓（可通过BBB）

(假性递质,可通过BBB)

↓

多巴胺↓（不能通过血脑屏障）↓

高香草酸(HVA)↓

↓

排出细胞临床表现(一)

多于50岁以后发病,两性分布差异不大患病率近160/10万(>65岁1.7%，60岁1%，200多万)

发病率和患病率随年龄的增加而增加起病隐袭,缓慢发展,逐渐加重首发症状:震颤(60%~70%)

步行障碍(12%)

肌强直(10%)

运动迟缓(10%)临床表现(二)1.震颤(tremor)

一侧上肢远端→同侧下肢→对侧肢体(N)

后期才出现下颌、唇、舌、头的震颤静止性,节律性,4-6次/秒,“搓丸样”激动、紧张时加重,睡眠时消失有的病人不出现震颤(70岁以上)临床表现(三)2.肌强直(rigidity)

肢体肌张力增高,齿轮样或铅管样“面具脸”(面肌强直)“路标征”(腕关节强直)

特殊的屈曲体态(颈部、躯干和四肢肌强直)

讲话缓慢,声音单调、低沉、不清严重时吞咽困难

路标征

正常路标临床表现(四)3.运动迟缓(bradykinesia)

随意运动减少始动困难动作缓慢

(翻身、起床、步行、方向变换等日常活动)“小写症”手指精细动作困难(扣钮扣、系鞋带)临床表现(五)4.姿势步态异常站立:屈曲体态行走:患侧上肢协同摆动动作消失患侧下肢拖曳早期小步态(碎步)

晚期慌张步态转弯:平衡障碍明显,连续小步使躯干与头一起转弯临床表现(六)5.其他症状—非运动症状自主神经症状脂颜(皮脂腺分泌亢进)

多汗(汗腺分泌亢进)

顽固性便秘(消化道蠕动障碍)

直立性低血压(交感神经机能障碍)

睡眠障碍：夜尿多、浅睡易醒和白天倦睡晚期认知功能减退、抑郁和视幻觉6.无下列体征:锥体束征,小脑征,颅神经损害表现等辅助检查

生化检测

HPLC：脑脊液及尿中HVA含量↓

基因检测分子生物学方法：基因突变

功能显像检测

PET或SPECT

脑内DAT功能显著↓

DAD2R疾病早期超敏上调、后期下调

fMRI

帕金森病患者(单侧)帕金森病患者(双侧)诊断(一)中国帕金森病的诊断标准

2006

(一)符合帕金森症的诊断1运动减少:

启动随意运动的速度缓慢。疾病进展后,重复性动作的运动速度及幅度均降低。2至少存在下列1项特征:(1)肌肉僵直;(2)静止性震颤4～6Hz;(3)姿势不稳(非原发性视觉、前庭、小脑及本体感受功能障碍造成)。诊断(二)中国帕金森病的诊断标准

2006

(二)支持诊断帕金森病必须具备下列3项或3项以上的特征1单侧起病;2静止性震颤;3逐渐进展;4发病后多为持续性的不对称性受累;5对左旋多巴的治疗反应良好(70%～100%);6左旋多巴导致的严重的异动症;7左旋多巴的治疗效果持续5年或5年以上;8临床病程10年或10年以上。诊断(三)中国帕金森病的诊断标准

2006

(三)必须排除非帕金森病下述症状和体征不支持帕金森病,可能为帕金森叠加症或继发帕金森综合征。1反复的脑卒中发作史,伴帕金森病特征的阶梯状进展;2反复的脑损伤史;3明确的脑炎史和(或)非药物所致动眼危象;4在症状出现时,应用抗精神病药物和(或)多巴胺耗竭药;51个以上的亲属患病;6CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水;7接触已知的神经毒类;诊断(四)中国帕金森病的诊断标准

2006

(三)必须排除非帕金森病下述症状和体征不支持帕金森病,可能为帕金森叠加症或继发帕金森综合征。8病情持续缓解或发展迅速;9用大剂量左旋多巴治疗无效(除外吸收障碍);10发病3年后,仍是严格的单侧受累;11出现其他神经系统症状和体征垂直凝视麻痹、共济失调,早期即有严重的自主神经受累,早期即有严重的痴呆,伴有记忆力、言语和执行功能障碍,锥体束征阳性等。(四)诊断帕金森病的金标准:随访观察

鉴别诊断

1.继发性帕金森综合征脑卒中后,

脑炎后,脑肿瘤,外伤性,药物性,中毒性,动脉硬化性2.原发性震颤3.神经系统变性疾病

弥散性路易体病肝豆状核变性亨廷顿(Huntington)舞蹈病多系统萎缩:纹状体黑质变性(SND)Shy-Drager综合征(SDS)

橄榄桥脑小脑萎缩(OPCA)4.进行性核上麻痹(PSP)5.皮质基底节变性(CBGD)6.抑郁症

治疗(一)中国帕金森病治疗指南（第二版）2009

综合治疗原则

应采取综合治疗,包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗及护理等。其中药物治疗是首选且是主要的治疗手段，手术治疗是药物治疗的有效补充手段。目前的治疗手段，无论药物或手术，只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此,治疗不能仅顾及眼前,而不考虑将来。治疗(二)中国帕金森病治疗指南（第二版）2009用药原则

坚持“剂量滴定”的用药原则；以“最小剂量达到满意效果”;

遵循一般原则与个体化特点相结合：不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点,而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状,并尽可能延长症状控制的年限,同时尽量减少药物的副作用和并发症。左旋多巴不突然停药（左旋多巴撤药恶性综合症）生化病理

黑质—纹状体系统DA↓,ACh相对↑

左旋酪氨酸(血)

↓酪氨酸羟化酶（细胞内）

3氧甲基多巴←

COMT

←左旋多巴减少（可通过BBB）(假性递质）↓多巴脱羧酶

↓多巴胺减少（不能通过血脑屏障）

可通过BBB

↓B型单胺氧化酶(MAO-B)↓儿茶酚胺邻甲基转移酶(COMT)

高香草酸(HVA)减少

↓

排出细胞治疗(三)治疗原理:

恢复纹状体DA和ACh两大递质系统平衡1.抗胆碱能药物对震颤和强直有一定效果适用于震颤突出且年龄较轻的患者

安坦

副作用:口干、视物模糊、二便困难

禁用:闭角型青光眼、前列腺肥大

慎用:65岁以上的老年患者治疗(四)

2.金刚烷胺促进DA在神经末梢的释放；抗病毒

对震颤、强直和少动均有轻度改善作用；

对异动症有效

末次应在下午4时前服用

副作用:少见(幻觉,不宁,神志模糊,下肢网状青斑,踝部水肿)

禁用:哺乳期妇女慎用:肾功不全,癫痫,严重胃溃疡,肝病

治疗(五)

3.左旋多巴(L-Dopa)及复方左旋多巴—替代治疗

治疗PD的最基本最有效药物

对震颤、强直和运动迟缓均有较好疗效

复方左旋多巴(L-Dopa:外周脱羧酶抑制剂=4:1)

美多巴(L-Dopa

∕苄丝肼),息宁(L-Dopa

∕卡比多巴

)

标准片,控释片,（水溶片）;

服药时间，与食物关系

副作用

周围性—恶心、呕吐、低血压、心律失常中枢性―症状波动(剂末,开关)、异动症、精神症状

禁用:狭角型青光眼,精神病

慎用:活动性消化道溃疡治疗(六)

4.多巴胺受体激动剂

疗效不如复方左旋多巴

目前多推崇为首选药物

,尤其早期年轻患者

麦角类:溴隐亭,培高利特(协良行),克瑞帕

非麦角类:泰舒达森福罗

长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜多巴胺受体产生“脉冲”样刺激,做到“持续多巴胺能刺激（CDS)”,预防或减少运动并发症副作用:与复方L-Dopa相似，体位性低血压和精神症状发生率较高治疗(七)

5.B型单胺氧化酶（MAOB)抑制剂

阻止DA降解成HVA,增加脑内DA含量

与复方L-Dopa合用有协同作用延缓“开关现象”的出现,改善运动症状波动神经保护？司来吉兰(咪多吡，金思平)雷沙吉兰

应早、中午服用,勿在傍晚应用

副作用:口干,纳差,位置性低血压

禁用:禁与5-羟色胺再摄取抑制剂合用

慎用:胃溃疡治疗(八)

6.儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂

抑制L-Dopa在外周代谢(COMT抑制剂不入BBB),使血浆L-Dopa浓度稳定,增加L-Dopa进脑量

阻止DA降解成HVA,增加脑内DA含量

与复方L-Dopa合用可增强L-Dopa疗效,单用无效

治疗初合用复方左旋多巴,可预防或延迟运动并发症？

珂丹(恩他卡朋)

答是美(托卡朋)

stalevo(卡比多巴+左旋多巴+恩他卡朋)

副作用:增加L-Dopa的副作用，转氨酶↑，尿色黄

注意:用药期间监测肝功能治疗(九)

7.保护性治疗

有没有药有保护性作用？

①

B型单胺氧化酶抑制剂？②多巴胺受体激动剂？③辅酶Q10（1200mg/d

）？④维生素E?治疗帕金森病的新手段药物治疗

贴剂胃、十二指肠灌注早期帕金森病治疗策略图疾病的分期治疗(十)疾病早期:主动运动,无需服药用药时机症状影响日常生活和工作能力,则应开始服药首选药物原则1.老年(≥65岁)患者,或伴认知障碍:

首选复方左旋多巴可加用DR激动剂、MAOB抑制剂或COMT抑制剂

2.老年前期(<65岁),不伴认知障碍首选非复方左旋多巴3.老年前期(<65岁)患者,出现认知功能减退首选复方左旋多巴疾病的分期治疗(十一)中期(Hohn-Yahr

Ш级）及

晚期(Hohn-YahrⅣ～Ⅴ级）

处理：

①剂末恶化②异动症③“开－关”现象④非运动症状

长期左旋多巴治疗的疗效改变Obesoetal.2000持续多巴胺能刺激理论

（ContinuousDopaminergicStimulation,CDS）

持续而非脉冲式的多巴胺能受体的刺激

推迟或阻止与长期左旋多巴治疗相关的运动障碍剂末恶化的治疗（2009我国指南）增加复方多巴制剂的服药次数或单次用量换用复方左旋多巴控释片(息宁)加用多巴胺受体激动剂（森福罗,泰舒达）加用COMT抑制剂（珂丹）加用MAO-B抑制剂（司来吉兰，雷沙吉兰）STN-DBS避免饮食(蛋白质)对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响剂峰异动症的治疗

（2009我国指南）减少复方多巴制剂单次用量若在使用复方左旋多巴控释片，则应换用标准片，避免控释片的累积效应。加用多巴胺受体激动剂（森福罗,泰舒达）加用金刚烷胺加用COMT抑制剂（珂丹）STN-DBS“开－关”现象的处理（2009我国指南）很困难！加多巴胺受体激动剂（森福罗,泰舒达）；微泵持续输注左旋多巴甲酯、乙酯或多巴胺受体激动剂。姿势步态的治疗（2009我国指南）目前缺乏有效的治疗措施！调整药物剂量或添加药物偶尔有效；康复锻炼可能有益（听口令，跨越实物等）帕金森病EBM文献复习更新（国际）运动障碍协会（MDS）200220052011MDS证据更新(2011)：

帕金森病运动症状的治疗ExpertopinionPhysicianExperienceHealthResourceandAvailabilityPatientPreferenceFinalTeatmentDecisionEBMReview多巴制剂(MDS2011)比较itemsPrevention/delayofclinicalprogressionSymptomaticmonotherapySymptomaticadjuncttolevodopaPrevention

ofmotorcomplicationsTreatmentofmotorcomplications美多芭EfficacyInsufficientevidenceEfficaciousN/ANonefficacious(F,D)Efficacious(F)Insufficientevidence(D)SafetyAcceptableriskwithoutspecializedmonitoringPracticeimplicationInvestigationalClinicallyusefulN/ANotuseful(F,D)Clinicallyuseful(F)

Investigational(D)息宁EfficacyInsufficientevidenceEfficaciousN/ANonefficacious(F,D)Insufficientevidence(F,D)SafetyAcceptableriskwithoutspecializedmonitoringPracticeimplicationInvestigationalClinicallyusefulN/ANotuseful(F,D)Investigational(F,D)F:MotorFluctuation运动波动

D:Dyskinesia异动症

N/A:notapplicable不适用多巴胺受体激动剂(MDS2011)比较itemsPrevention/delayofclinicalprogressionSymptomaticmonotherapySymptomaticadjuncttolevodopaPreventionofmotorcomplicationsTreatmentofmotorcomplications泰舒达EfficacyInsufficientevidenceEfficaciousEfficaciousInsufficientevidence(F,D)Insufficientevidence(F,D)SafetyAcceptableriskwithoutspecializedmonitoringPracticeimplicationInvestigationalClinicallyusefulClinicallyusefulInvestigational(F,D)Investigational(F,D)森福罗EfficacyInsufficientevidenceEfficaciousEfficaciousEfficacious(F,D)Efficacious(F)Insufficientevidence(D)SafetyAcceptableriskwithoutspecializedmonitoringPracticeimplicationInvestigationalClinicallyusefulClinicallyusefulClinicallyuseful(F,D)Clinicallyuseful(F)F:MotorFluctuation症状波动

D:Dyskinesia异动症

COMT抑制剂(MDS2011)比较itemsPrevention/delayofclinicalprogressionSymptomaticmonotherapySymptomaticadjuncttolevodopaPrevention

ofmotorcomplicationsTreatmentofmotorcomplications恩他卡朋EfficacyInsufficientevidenceN/AEfficacious（a）Nonefficacious(b)Nonefficacious(F,D)Efficacious(F)Insufficientevidence(D)SafetyAcceptableriskwithoutspecializedmonitoringPracticeimplicationInvestigationalN/AClinicallyuseful(a)Notuseful(b)Notuseful(F,D)Clinicallyuseful(F)

Investigational(D)托卡朋EfficacyInsufficientevidenceN/AEfficaciousInsufficientevidence(F,D)Efficacious(F)Insufficientevidence(D)SafetyAcceptableriskwith

specializedmonitoringPracticeimplicationInvestigationalN/APossiblyusefulInvestigational(F,

D)Possiblyuseful(F)Investigational(D)a:withmotorcomplications;b:withoutmotorcomplicationsF:MotorFluctuation运动波动

D:Dyskinesia异动症

N/A:notapplicable

不适用

MAO-B抑制剂(MDS2011)比较itemsPrevention/delayofclinicalprogressionSymptomaticmonotherapySymptomaticadjuncttolevodopaPrevention

ofmotorcomplicationsTreatmentofmotorcomplications司来吉兰EfficacyInsufficientevidenceEfficaciousInsufficientevidenceInsufficientevidence(F)Nonefficacious(D)Insufficientevidence(F,D)SafetyAcceptableriskwithoutspecializedmonitoringPracticeimplicationInvestigationalClinicallyusefulInvestigationalInvestigational(F)Notuseful(D)

Investigational(F,D)雷沙吉兰EfficacyInsufficientevidenceEfficaciousEfficaciousInsufficientevidence(F,D)Efficacious(F)Insufficientevidence(D)SafetyAcceptableriskwithoutspecializedmonitoringPracticeimplicationInvestigationalClinicallyusefulClinicallyusefulInvestigational(F,

D)Clinicallyuseful(F)Investigational(D)F:MotorFluctuation运动波动

D:Dyskinesia异动症

其它(MDS2011)比较itemsPrevention/delayofclinicalprogressionSymptomaticmonotherapySymptomaticadjuncttolevodopaPrevention

ofmotorcomplicationsTreatmentofmotorcomplications金刚烷胺EfficacyInsufficientevidenceLikelyefficaciousLikelyefficaciousInsufficientevidence(F,D)Insufficientevidence(F)Efficacious(D)SafetyAcceptableriskwithoutspecializedmonitoringPracticeimplicationInvestigationalPossiblyusefulPossiblyusefulInvestigational(F)Notuseful(D)Investigational(F)Clinicallyuseful(D)氯氮平EfficacyInsufficientevidenceInsufficientevidenceInsufficientevidenceInsufficientevidence(F,D)Insufficientevidence(F)

Efficacious(D)SafetyAcceptableriskwithspecializedmonitoringPracticeimplicationInvestigationalInvestigationalInvestigationalInvestigational(F,

D)Investigational(F)

Possiblyuseful(D)F:MotorFluctuation运动波动D:Dyskinesia

异动症

非运动症状的治疗（2009我国指南）精神障碍的治疗原则：首先依次渐减或停用如下药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、多巴胺受体激动剂，最后减左旋多巴。认知障碍和痴呆：胆碱酯酶抑制剂，如石衫碱甲、多奈哌齐、利伐斯明或加兰他敏幻觉和谵妄：可选用氯氮平、奥氮平、喹硫平等抑郁：

1.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；

2.加用多巴胺受体激动剂，尤其普拉克索。

易激惹状态：劳拉西泮，地西泮非运动症状的治疗（2009我国指南）自主神经功能障碍的治疗原则（一）：便秘：增加饮水量和高纤维含量的食物；停用抗胆碱能药；乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶。泌尿障碍：减少晚餐后的摄水量；

尿频、尿急：外周抗胆碱能药（奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等）

逼尿肌无反射：胆碱能制剂（吡啶斯的明）（会加重PD的运动症状，慎用）尿潴留：导尿，前列腺手术非运动症状的治疗（2009我国指南）自主神经功能障碍的治疗原则（二）：体位性低血压：增加盐和水的摄入量睡眠时抬高头位穿弹力裤不要快速地从卧位起来

α-肾上腺素能激动剂米多君（管通）

非运动症状的治疗（2009我国指南）睡眠的治疗原则：与夜间的PD症状相关:加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂异动症引起:将睡前服用的抗PD药物减量正在服用司来吉兰或金刚烷胺，尤其在傍晚服用者，首先需纠正服药时间

选用短效的镇静安眠药

伴有RLS和PLMS的PD患者:在入睡前2小时内选用多巴胺受体激动剂治疗，或用复方左旋多巴。

外科治疗

外科治疗的适应症

1原发性帕金森病诊断明确2多巴制剂治疗有效3无明显的痴呆和严重的焦虑、抑郁4药物疗效已逐渐下降或出现副作用（剂末现象、异动症等）5疾病已影响正常的工作和生活

6病程5年以上

7头MRI基本正常手术方法神经核毁损术（不提倡）脑深部电刺激术