药物不良反应

药物不良反应2024/5/412024/5/42ADR的概念 发生的原因 疾病对ADR的影响 严重不良反应 不良事件 不良反应的分类不良反应的流行病学 不良反应的识别方法 不良反应监测和防治内容2024/5/43ADVERSEDRUGREACTION

Aresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyusedinmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunctions.——WHOTechnicalReport(1972)2024/5/44AdverseDrugReaction,ADR合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应排出用药过量、用药不当、药物滥用和治疗错误所致的药物反应是伴随正常药物治疗的一种风险2024/5/45按照药品不良反应发生机率评价，全国5000万住院病人中，约有10%~30%的病人会发生各种用药不良反应，至少有250万病人发生较为严重的药品不良反应，其中因药品不良反应造成死亡的达到20万人2024/5/46药品不良反应的范畴药品引起的各种类型的过敏反应疑因药品引起的人体各系统、器官、组织的功能和形态方面的异常疑因药品引起的癌症、畸胎或突变反应非麻醉药品引起的药物依赖性疑为药品间不良相互作用导致的反应疑因药品致残、丧失劳动能力、危及生命或引起死亡的药物反应其它一切意外的药物反应2024/5/47药物不良反应发生频率国际医学科学组织委员会(CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，CIOMS)推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率>10%：十分常见(verycommon)

≧1%,<10%：常见(common,frequent)≧0.1%,<1%：偶见(uncommon,infrequent)

≧0.01%,<0.1%：罕见(rare)<0.01%：十分罕见(veryrare)2024/5/48临床前毒理学研究局限性的原因实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应毒理试验动物数量有限，发生率低的毒性反应，难以经小样本实验得以发现所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药物的反应性多较单一2024/5/49人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性，以致产生在临床前毒性试验中难以观察到的毒性现象

人与实验动物在药物代谢动力学方面的差异，亦会造成人与实验动物对药物毒性反应的差异2024/5/41060年代初，德国镇静药沙利度胺(thalidomide,反应停)作为控制妊娠早期反应的治疗药物，造成胎儿短肢畸形在欧洲的流行，社会为之震惊2024/5/411药物方面的原因1）药理作用：长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症2）药物的杂质：药物生产中可能混入微量高分子杂质，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的药物不良反应发生的原因2024/5/4123）药物的污染：4）药物的剂量：5）剂型的影响：不同剂型的同一药物，由于制造工艺和用药方法的不同，生物利用度有所不同6）药物的质量问题：同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等2024/5/413机体方面的原因1）种族和民族：日本人、爱斯基摩人中慢乙酰化者很少；欧美白种人，慢乙酰化者>50%，我国人群中慢乙酰化者占26.5%

吡嗪酰胺引起肝脏损害的发生率在非洲黑人中约为3.6%，在香港人群中达27.3%

2）性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性(3:2)；西咪替丁可引起男性乳房发育；保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，女性比男性高3倍2024/5/4143）年龄：老年人存在着不同程度的脏器功能退化、药物代谢速度慢、血中血浆蛋白含量降低等，药物不良反应的发生率一般较高；成年人青霉素的半衰期为0.55小时，老年人为1小时婴幼儿的脏器功能发育不健全，对药物作用的敏感性高，药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物容易通过血脑屏障，所以不良反应的发生率较高2024/5/4154）个体差异：约有2/3的病人在总量为6.5~13.0g水杨酸钠治疗时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有少数病人出现反应；个别病人在总量达30.0g时才出现反应巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人引起焦躁不安、不能入睡吗啡对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用2024/5/4165）病理状态：腹泻时，口服药的吸收差，作用小；肝肾功能减退时，显著延长或加强许多药物的作用，甚至引起中毒患便秘者，口服药物在消化道内停留的时间长，吸收量多，容易引起不良反应2024/5/4175）病理状态：患脑膜炎或脑血管疾病时，容易诱发神经系统的不良反应有中耳炎病史的，小剂量的氨基糖苷类抗生素即可引起的听神经损害患慢性气喘病的患者中，对阿司匹林的过敏反应发生率达28%2024/5/4186)血型：女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多见7）营养状态：维生素B6缺乏状态时，异烟肼引起的神经损伤较正常情况更严重7）其它： 给药方法 用药持续时间 药物相互作用 减药或停药2024/5/419肝脏疾病对药物不良反应的影响

药物代谢合成减少，可使药物的清除速率降低，使药物的血浆半衰期延长蛋白合成作用减弱，血中血浆蛋白含量减少，与药物的结合力降低，游离药物浓度升高肝硬化患者地西泮的半衰期由正常的46.6小时延长至105.6小时；哌替啶由3.8小时延长至7小时肝病患者地高辛7天内经胆汁排泄由30%降至8%2024/5/420

肾脏疾病对药物不良反应的影响

水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、5－羟色胺、苯乙胺、胰岛素等在肾小管内进行代谢

蛋白质可因蛋白尿而丢失，使药物与血浆蛋白的结合减少在肾脏疾病时，伴有机体脂肪丢失，使药物在脂肪库中的贮存减少2024/5/421血中酸性代谢产物增加，使酸性药物(巴比妥类、磺胺类、苯妥英、保泰松、水杨酸、呋塞米、华法林及氨苄西林等)与血浆蛋白的结合率降低肌注卡那霉素7mg/kg时，半衰期约为1.5小时，肾功能衰竭者可达25小时以原形经肾排泄的药物排出速度下降，导致药物在体内蓄积2024/5/422乙醇是许多药物代谢酶的诱导剂少量的饮酒可以使消化道血管扩张长期饮酒可引起肝功能损害雷尼替丁减少胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃粘膜损害甲硝唑抑制乙醛脱氢酶的作用，加重乙醇的中毒反应饮酒和食物对药物不良反应的影响2024/5/423富含脂肪的食物能增加机体对脂溶性药物的吸收，在较短时间里达到较高的血浓度长时间的低蛋白饮食或营养不良，可使肝细胞微粒体酶活性下降维生素B6缺乏时，可加重异烟肼引起的神经系统损害富含酪胺的食物如奶酪、啤酒、腌鱼、鸡肝等能促进去甲肾上腺素的释放，引起血压升高2024/5/4241．引起死亡

2．致癌、致畸、致出生缺陷

3．对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残

4．对器官功能产生永久损伤

5．导致住院或住院时间延长药品不良反应的后果2024/5/425

FDA关于药物对胎儿危险度的分类类别临床对照观察动物致畸试验举例A未见胎儿损害未见胎仔损害维生素CB缺乏资料未见胎仔损害青霉素未能证实胎损对胎仔有损害磺胺C缺乏资料对胎仔有损害阿糖腺苷缺乏资料缺乏资料氯喹D有损害报道——苯妥英钠X已证实有胎儿损害——甲氨喋呤2024/5/426药品严重不良反应SeriousADR

2024/5/427严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应(WHO)：

导致死亡；威胁生命；导致住院或住院时间延长；导致人体永久的或显著的伤残2024/5/428药物引起的不良反应持续时间较长，或程度较重，造成某种疾病状态，或组织器官发生持续的功能性、器质性损害而出现一系列临床症状和体征包括药物的用量和用法错误所造成的损害DrugInducedDiseases2024/5/429ADR与药源性疾病的关系

特性 ADR药源性疾病反应程度 可轻可重均较重持续时间可长可短均较长发生条件 正常剂量/用法 正常/超量/误服/错用2024/5/430药物治疗期间发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系不良事件在时间上与药物有关联，尚未确定因果关系，为降低用药风险，可疑即报，以便检测药物不良事件Adversedrugevent,ADE2024/5/431Newclinicalincidentsand/oradversereactionAnyantowardmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithapharmaceuticalproductbutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment2024/5/432药物引起的不良反应在性质和严重程度上与说明书或上市批文不一致；或根据药物的特性无法预料类似不良反应这种不良反应在临床试验中未被认识，在上市以后造成损害非预期不良反应UnanticipatedAdverseReaction2024/5/433不良反应的分类发生时间（Onset）程度(Severity)类型(Type)药理学，发生机制根据ADR与剂量有无关系分类根据ADR的性质分类2024/5/434一、ADR发生时间分类从最后一次给药至首次出现ADE的时间急性：0~60分钟；占4.3%亚急性：1~24小时；占86.5%潜伏性:大于2天；占3.5%2024/5/435二、根据ADR程度分类轻度(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理中度(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理重度(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理2024/5/436三、根据ADR的药理学分型

与药物剂量有关(A型反应、量变型异常)反应的出现与否或严重程度与药物剂量成正比，是药物药理作用的延伸，具有可预见性可根据患者主要脏器的机能状态调整药物剂量2024/5/437与药物剂量无关(B型反应、质变型异常)反应的出现与否或严重程度与药物剂量无关，是个体对药物敏感性增高所致，表现与正常药物作用无关，较难预测患者可能具有遗传药理学变异或为药物引起的变态反应药物的过敏反应、特异质反应、致癌、致畸、致突反应均属B型反应2024/5/438A、B型不良反应的特点类型A型B型符号含义augmentedbizarre剂量相关性dose-relatednondose-related可预见性有无发生频率高低死亡率低高肝肾功能障碍毒性增加无影响预防调整剂量避免用药治疗调整剂量停止用药2024/5/439其他分型C型(Chronic):与长期用药相关涉及剂量蓄积如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性2024/5/440D型(delayed)迟发效应（不依赖于剂量）致癌（免疫抑制剂）致畸性：苯妥英钠(二苯乙内酰脲)引起的胎儿乙内酰脲综合症)2024/5/441根据不良反应的性质分类副作用 sideeffect毒性作用 toxiceffect后遗效应 residualeffect依赖性 dependence特异质反应 idiosyncraticreaction变态反应 allergicreaction致癌作用 carcinogenesis致畸作用 teratogenesis致突作用 mutagenesis2024/5/442与A型不良反应有关的因素药物动力学因素药效学因素患者的个体差异药物因素2024/5/443与A型不良反应有关的因素吸收非脂溶性药物口服后吸收不完全，个体差异大胍乙啶的剂量范围是10mg~100mg/d，较高的剂量给予吸收率较高的患者即可造成A型不良反应药物动力学因素2024/5/444分布器官血流量—心衰时利多卡因的消除速率下降血浆蛋白结合率—低蛋白血症时苯妥英钠的游离浓度增加与组织的特殊亲和力—四环素与钙新生骨的螯合、氯喹与黑色素的结合2024/5/445代谢药物的代谢速率主要取决与遗传，具较大个体差异如苯妥英钠和异烟肼的代谢肝脏功能的影响停用肝药酶诱导剂或加用抑制剂导致不良反应排泄心肾功能下降，导致药物t1/2延长，血药浓度增高2024/5/446药物作用靶器官的敏感性增高(低钾与强心苷)老年人组织器官功能减退个体间受体的敏感性受到疾病状态和联合用药的影响支气管哮喘患者

的气道高反应性使Propranolol引起严重的哮喘发作重症肌无力患者使用streptomycin或kanamycin后可出现呼吸抑制诺乙雄龙增强warfarin对受体的亲和力，使其抗凝作用增强药效学因素2024/5/447种族差异性别因素年龄因素妊娠状态肝脏疾患肾脏疾患患者的个体差异2024/5/448立体异构体的代谢和药效差异l-verapamil是产生负性肌力和负性频率作用的主要对映体，首过消除明显；在静脉给药时作用增强药物相互作用竞争结合血浆蛋白、药物对S-warfarin代谢和作用的影响药物因素2024/5/449与B型不良反应有关的因素药物有效成分的分解药物化学合成中出生的杂质药物的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋型剂药物异常性2024/5/450先天性异常阿托品引起的眼内压增高多种药物对G-6-PD缺乏者引起溶血变态反应与各种类型的变态反应机制有关特异质反应口服避孕药引起的胆汁郁积性黄疸患者异常性2024/5/451新的ADR分类方法A类(augmented)反应：扩大的药物反应可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知，停药或剂量减少时则可部分或完全改善B类(bugs)反应：由促进某些微生物生长引起的不良反应在药理学上是可预测的，其直接的和主要的药理作用是针对微生物体，如含糖药物引起的龋齿；抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长(药物致免疫抑制而产生的感染不属于B类反应)2024/5/452

C类(chemical)反应：化学反应药物或赋形剂的化学性质(不是药理学性质)引起，以化学刺激为基本形式。反应的严重程度与起因药物的浓度有关(不是剂量)；典型的反应包括外渗物反应、静脉炎、注射部位疼痛、接触性皮炎。这些反应不是药理学可预知的，但了解起因药物的化学特性是可以预测的

2024/5/453

D类(delivery)反应：给药反应因特定的给药方式引起，不依赖于制剂成份的化学或药理性质，给药方式不同，反应特性也不同。共同特点是：改变给药方式，不良反应即可停止发生。如注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞、干粉吸入剂后的咳嗽等2024/5/454

E类(exit)反应：撤药反应是生理依赖的表现，只发生在停止给药或剂量突然减小后(再次使用时可使症状改善)反应发生的可能性更多与给药时程有关而不是剂量常见的可引起撤药反应的药物有阿片类，苯二氮卓类，三环类抗抑郁药和可乐定、尼古丁等

2024/5/455

F类(familial)反应：家族性反应家族性遗传因子决定的代谢障碍，如苯丙酮酸尿，G-6-PD缺陷、镰状细胞性贫血等西方人群

10％以上缺乏细胞色素P450

2D6，使用奎宁时可能会出现溶血，而其它个体即使奎宁用量很大也决不会发生2024/5/456G类(genetotoxcity)反应：基因毒性反应许多药物能引起人类的基因损伤H类(hyPersensitivity)反应：过敏反应不是药理学上可预测的也不是剂量相关的，减少剂量通常不会改善症状，必须停药U类(unclassified)反应：未分类反应为机制不明的反应，如药源性味觉障碍、辛伐他汀的肌肉不良反应，气体全麻药物的恶心呕吐等2024/5/457世界卫生组织关于不良反应的分类1991年9月(1)副反应(sideeffect)药物常用剂量引起的与药理学特性有关的但非用药目的的作用(2)不良事件(adverseevent／adverseexperience)在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，它不一定与治疗有因果关系(3)不良反应(adversereaction)发生在作为预防、诊断、治疗疾病或改变生理功能使用于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的的药物反应2024/5/458(4)意外不良反应(unexpectedadversereaction)为药物的一种不良反应(adversereaction)，其性质和严重程度与标记的或批准上市的药物的不良反应不符，或者是未能预料的不良反应(5)信号(signal)被报告一种不良事件(adverseevent)与药物可能有因果关系的信息，这种关系在以前是未知的，或者是在文献中未能完全证实的2024/5/459不良反应的流行病学不良反应在人群、地域、用药、病情、病程、器官、气候等诸方面均存在流行病学的规律2024/5/460男性47.3%，女性52.7%15岁以下14.3%；16~30岁11.6%31~45岁18.8%；46~60岁20.5%61岁以上34.8%除61岁以上组外，各年龄段均为女性略高于男性不良反应的性别、年龄分布2024/5/461住院患者ADRs发生率明显高于门诊患者（2.5:1)可能与住院患者往往病情危重、合并用药较多、且给药途径多为静脉注射、易于发现等因素有关大多数门诊患者对ADRs的了解有限，且无法追踪，不易被医护人员发现不良反应的门诊、住院分布2024/5/462ADRs主要发生于注射和口服给药注射给药ADRs发生率高于口服给药（2.16:1)注射给药时药物直接进入人体，无肝脏的首过效应，作用及不良反应较口服给药迅速而强烈药物制剂的质量也与ADRs的发生密切相关建议临床医生在制定给药方案时，能采用口服给药的应避免注射给药不良反应的给药途径、剂型分布2024/5/463药物分类品种数(%)例数(%)

-内酰胺类1117.23125.8喹诺酮类46.31714.2氨基糖苷类57.854.2大环内酯类34.743.3其他类812.51815.0不良反应的药品品种分布2024/5/464药物分类品种数(%)例数(%)循环系统药物1015.61411.7CNS药物34.765.0呼吸系统药物34.732.5消化系统药物34.765.0其他药物1421.91613.3不良反应的药品品种分布2024/5/465皮肤、粘膜反应 57/112神经系统反应 39/112药物热 21/112消化系统反应 19/112心血管系统反应 6/112血液系统反应 7/112泌尿系统反应 4/112不良反应的器官系统分布2024/5/466临床合并用药占>82.1%其中2~4种药物合用者为最多，个别用到6种以上合并用药发生ADRs明显高于单独用药(4.6:1)5种药物并用时，ADRs发生率为4.2%6~10种药物并用时，ADRs发生率7.4%20种药物并用时，ADRs发生率为40%不良反应的合并用药分布2024/5/467不良反应的识别药物治疗与药物不良反应的出现在时间上有合理的先后关系(潜伏期)符合药物的药理学特征，并可排除药物以外因素造成的可能性A型—区别症状B型—原有的基础疾病、其他疗法、药物－药物或药物－食物的相互作用有该药物相关不良反应的文献报道2024/5/468去激发试验(Dechallenge)观察停药后药物不良事件是否消失。当撤药后，药物不良事件的严重程度有明显减轻，即为去激发阳性再暴露(再激发，Rechallenge)当有可能进行且为伦理道德所接受时，应尽可能进行激发试验，尤其在认为药物为病人所必需时如可能造成不可逆转的损害，就不能进行该项试验2024/5/469

WHO的可疑不良反应因果关系分级 1.certain(definite) 2.probable/likely 3.possible 4.unlikely(doubtful) 5.conditional/unclassified 6.unassessible/unclassifiable7.(nopossible)2024/5/470CERTAIN

Aclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,occurringinaplausibletimerelationshiptodrugadministration,andwhichcannotbeexplainedbyconcurrentdiseaseorchemicals.Theresponsetowithdrawalofthedrug(DECHALLENGE)shouldbeclinicallyplausible.Theeventmustbedefinitivepharmacologicallyorphenomenological,usingasatisfactoryRECHALLENGEprocedureifnecessary.2024/5/471PROBABLE/LIKELY

Aclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,withareasonabletimesequencetoadministrationofthedrug,unlikelytoconcurrentdiseaseorotherdrugsorchemicals,andwhichfollowsaclinicallyreasonableresponseinwithdrawal(dechallenge).Rechallengeinformationisnotrequiredtofulfilthisdefinition.2024/5/472

POSSIBLE

Aclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,withareasonabletimesequencetoadministrationofthedrug,butwhichcouldalsobeexplainedbyconcurrentdiseaseorotherdrugsorchemicals.Informationondrugwithdrawalmaybelackingorunclear.2024/5/473

UNLIKELY

Aclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,withatemporalrelationshiptodrugadministrationwhichmakesacausalrelationshipimprobable,andinwhichotherdrugs,chemicalsorunderlyingdiseaseprovideplausibleexplanations.2024/5/474CONDITIONAL/

UNCLASSIFIED

Aclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,reportedasanadversereaction,aboutwhichmoredataisessentialforaproperassessmentortheadditionaldataareunderexamination.2024/5/475UNASSESSIBLE/

UNCLASSIFIABLEAreportsuggestinganadversereactionwhichcannotbejudgedbecauseinformationisinsufficientorcontradictory,andwhichcannotbesupplementedorverified.2024/5/476不良反应的判断标准标准肯定很可能可能可疑不可能合理的时间顺序YYYYN已知的药物反应类型YYYNN去激发可以改善YYy/ny/n

N再激发重现Yy/n

y/ny/n

N其他因素可解释NN

y/ny/nY2024/5/477药品不良反应监测

ADR的发现、报告、评价和控制过程目的研究ADR的因果关系和诱发因素；有利于尽早发现ADR；使药监部门及时了解有关ADR的情况；并采取必要的预防措施，以保障公众用药安全2024/5/478药品不良反应

报告和监测管理办法药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应国家鼓励有关单位和个人报告药品不良反应药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告2024/5/479药品不良反应监测管理规定

国家实行药品不良反应报告制度药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应2024/5/480发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地药品监督管理部门和卫生行政部门报告对已确认发生严重不良反应的药品，药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并组织鉴定，鉴定结论作出之日起15日内依法作出行政处理决定2024/5/481ADR监测的必要性新药临床试验的局限性：

设计－toosimple

范围－toonarrow

人数－toosmall

受试者－toomiddle

时间－tooshort2024/5/482药品不良反应监测的目的（1）尽早发现药品不良反应的信号（2）寻找药品不良反应的诱发因素（3）探究药品不良反应的发生机理（4）定量性地进行药品的利弊分析（5）反馈药品不良反应监测的信息（6）为政府管理部门决策提供依据2024/5/483重点药品监测

Intensive

Medicines

Monitoring主要是对一部分上市新药加强监测，以利于及时发现一些未知的或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统

专家咨询委员会根据该药是否为新型药物，其相关药品是否有严重不良反应，并估计该药是否会被广泛应用而决定其能否进入重点药品监测目录2024/5/484药品上市后的安全性监测上市前经过动物试验和临床试验，仍不足以保证药物的安全性1.动物与人存在种属差异，人体上发生的不良反应有些在动物身上不能表现出来2.临床试验由于病例少，试验过程短，对试验对象的要求和用药条件控制严格，试验目的单纯，对ADR发生率低(<1%)及在特殊人群中才能发生的不良反应不易被发现2024/5/485药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专(兼)职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写《药品不良反应/事件报告表》每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告不良反应的报告2024/5/486新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，死亡病例须及时报告新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新的和严重的不良反应2024/5/487药物不良反应的检测方法国家药品不良反应监察中心药物不良反应专家咨询委员会省、自治区、直辖市药品不良反应监察中心监测报告系统的构成2024/5/488通过干预试验判断药物与不良反应的关系反应停从1959年开始上市销售，1960年销售量迅速上升1960~1961年初出生短肢畸形病例数亦随之上升。两条曲线相隔3个季度，销售量曲线与这些病例的母亲怀孕初期相吻合1961年12月对反应停进行干预，从市场撤消，1962年下半年以后出生的儿童很少发生这种畸形。说明此不良反应是反应停所致ADR干预法2024/5/489反应停销售量(占销售总量的比例)585960616220151005短肢畸形例数15010050销售量短肢畸形病例数沙利度安销售情况与短肢畸形发生率的关系2024/5/490自愿报告制度列队研究病例对照研究病例记录联结重点医院监测重点药物监测义务性监测监测报告方法2024/5/491自发呈报系统(spontaneousreportingsystem)优点：药物上市后ADR监测最简单最常用的形式，检测范围广，参与人员多；不受时空限制，是ADR检测的主要信息来源缺点：漏报率高；不能计算ADR的发生率，缺乏暴露人群的资料；报告的随意性易导致资料的偏差2024/5/492缺陷构成的主要原因过度归因(over-ascertainment,本身不是ADR的归属于ADR)低归因(under-ascertainment,本身是ADR的而不认为是ADR)报告的信息不完善难以确定因果关系自发呈报系统2024/5/493基本作用发现ADR信号—发现即报—数量累积，强烈提示某药会引起ADR地位及早发现ADR信号，形成假说，提出警告；对于罕见的ADR，自发呈报是唯一可行的方式条件医务人员对ADR的认识和责任感2024/5/494反应停事件后，提出对药物不良事件(ADE)的报道PEM中的“事件”被确定为： ADR的症状； 怀疑为ADR的症状； 发现症状而到医院就诊； 病历上记载的“发热、皮疹、血压、贫血倾向、黄疸”等处方事件检测prescriptioneventmonitoring,PEM2024/5/495PEM的优点迅速从所有开过监测药物的医生处获得报告非干预性，对医生处方习惯、处方药物无任何影响对所发生的ADR高度敏感基于人群资料，无外源性选择偏倚可探测潜伏期较长的ADR相对于前瞻性队列研究费用较少在一定时期内药物暴露和ADR发生数较为可信2024/5/496用于药物流行病学研究的数据库分3种通过记录链结(recordlinkage)方法建立的大型自动记录数据库收集潜在药源性疾病信息的数据库:出生缺陷、恶性肿瘤、毒物中心的数据库记载用药史的数据库:在荷兰由药房储存的患者用药史数据库自动记录数据库在ADR研究中的应用2024/5/497研究人员根据药物可能引起的ADR(症状)，设计成一定形式的问卷表格发给患者，患者根据服药后的实际情况打电话或问卷回答可能的ADR电话报告通常呈标准化的、计算机驱动的问讯，研究人员根据反馈结果分析评判，最终确定是否为ADR患者ADR自我监测

2024/5/498

列队研究(cohortstudies)定期跟踪随访暴露组与非暴露组ADR的发生率，分析“因”“果”关系回顾性研究：收集过去药物治疗时发生的特定反应前瞻性研究：事先设定用药与不用药人群，有目的的收集全部资料2024/5/499回顾性研究系统收集过去药物治疗时发生的特定反应，并将发生这种反应的病人根据是否用过被监测的药物而分组，然后比较两组病人不良反应发生差异可以收集到用药人数和发生不良反应的人数，以便分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素2024/5/4100前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料

2024/5/4101列队研究的应用广泛用于新药上市后监测于应用临床后数月或数年后，可能出现少见的不良反应或以前未知的药物相互作用如果不良反应发生率很低，列队研究必须收集大量病例才能确定列队研究能估计不良反应发生率，但由于实践的原因，不能发现罕见的不良反应2024/5/4102病例对照研究(case-controlstudies)

调查一组发生了某种“特定疾患”的人群(病例)和过去同时期未发生该“特定疾患”的人群(对照)，比较两组应用药物的差异，判断可疑药物与该疾患的相关性2024/5/4103病例对照研究在怀疑某种ADE是药物的ADR或药源性疾病时，比较被怀疑药物在有这种反应的病人和没有这种反应的病人中的应用情况如不良事件确由这种药物引起，则有这种反应的病人会有更高的该药使用率这种研究是回顾性的，可以提示药物和不良反应的因果关系20