新型蒽环类药物脂质体阿霉素在淋巴瘤的应用

脂质体阿霉素在淋巴瘤中的应用蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤

的基石类药物！急性髓细胞白血病急性淋巴细胞白血病霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤乳腺癌胃癌骨肉瘤软组织肉瘤……治疗实体肿瘤和血液肿瘤的蒽环类药物柔红霉素（DNR）去甲氧柔红霉素（IDA）盐酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素药物心脏毒性并非小概率事件药物种类具体药物心脏毒性发生概率蒽环类药物多柔比星3.0%～26.0%表柔比星0.9%～3.3%伊达比星5.0%～18.0%抗微管药物紫杉/多西紫杉2.8%～8.0%单克隆抗体贝伐单抗1.7%～3.0%曲妥珠单抗2.0%～28.0%小分子激酶抑制剂拉帕替尼1.5%～2.2%伊马替尼0.5%～1.7%达沙替尼2.0%～4.0%舒尼替尼2.7%～11.0%阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累积剂量心衰发生率VonHoffDDSwainSM400mg/m23%5%550mg/m27%26%700mg/m218%48%Ann.Intern.Med.1979;91:710-717.Cancer2003;97:2869-2879.急性传统蒽环类药物概述--心脏毒性分类慢性蒽环类的药物心脏毒性迟发性发生在给药后的几小时或几天内常表现为心内传导紊乱和心律失常极少数表现心包炎和急性左心室衰竭发生在化疗的1年内表现为左心室功能障碍，最终导致心衰发生在化疗后数年表现心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等Drugs2005;65:1005-1024AmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.Circulation1997;96:2641-2648.慢性及迟发性心脏毒性与累积剂量正相关低剂量也可引起心脏毒性对心脏的损害从第1次应用即可出现AmJCardiol2013;112:1980-1984关注传统蒽环类药物的远期心脏毒性2013年的一篇meta分析：1979-2011年的18项研究49017例癌症报告中22815例接受过传统蒽环类药物治疗的患者，随访的中位时间为9年对于可以获得长期生存的患者，需要更加关注蒽环药物远期心脏毒性。新型蒽环类药物——聚乙二醇脂质体阿霉素，不失为一种更好的选择机理复杂，尚未完全阐明：主要机制是形成含蒽环类药物－三价铁复合物的自由基

ATP、GTP生成↓干扰Ca++转运膜结构改变酶活性改变……

自由基→线粒体损伤

蒽环类药物心脏毒性的机理ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.PharmacologicalReports2009;61:154–171.蒽环类药物提高心脏毒性的危险因素ClinicalLymphoma&Myeloma,2008(8):21-32如何预防蒽环类药物心脏毒性预防蒽环类药物心脏毒性的方法包括：限制累积剂量改变用药方式及时间药物预防：右丙亚胺新剂型：如脂质体阿霉素蒽环类药物的最大累积剂量蒽环类药物推荐最大累积剂量阿霉素（ADM）550mg/m2(放射或合并用药，<350-400mg/m2)表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2(用过ADM,<800mg/m2)柔红霉素（DNR）600mg/m2去甲氧柔红霉素（IDA）93mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg(用过ADM<800mg)米托蒽醌（MIT）160mg/m2(用过ADM等药物，<120mg/m2)ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.新型蒽环类药物--聚乙二醇脂质体阿霉素增加阿霉素对肿瘤的靶向作用不经过多耐药蛋白转运，可克服B-NHL中MDR表达造成的耐药防止阿霉素在体内运转过程中过早失活使阿霉素从载体上缓慢释放改进治疗方案可以透过血脑屏障、血睾屏障减少阿霉素对正常组织的毒性，特别是对骨髓和心肌的毒性，减少脱发的发生脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）平均粒径90nm具有被动靶向性—向肿瘤组织富集多美素在肿瘤组织富集多美素在心脏细胞中浓度很低减少脂质体渗漏到正常增强脂质体渗漏到肿瘤组织完整血管内皮细胞多美素‘渗漏’血管内皮细胞脂质体在血管内流动多美素心肌组织浓度较常规多柔比星降低30-40%特定直径--提高肿瘤靶向性要达到肿瘤的靶向，脂质体的粒径必须限制在一定范围内。正常组织上皮细胞肿瘤部位新生血管孔径大小2-6nM100nM-2µM立幸®直径-100nM作用特点保护正常组织透过肿瘤新生血管，直达肿瘤细胞TheM109mousewaseuthanized48hoursafterI.V.injectionofPLD20mg/kg.(A)Notethered

orangecolorofdoxorubicinaccumulatinginthetumorandperitumoralarea(halo)andthedruglevelsmeasuredintumorversusnormalskin.(B)Notethestrongtumorfluorescenceobservedwithultravioletlightconfirmingthepresenceoflargeamountsofdoxorubicin.ClinicalLymphoma&Myeloma,2008(8):21-32具有具有更长的血浆半衰期ClinicalLymphoma&Myeloma,2008(8):21-32聚乙二醇脂质体阿霉素与

普通阿霉素的对比临床研究O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.无进展生存时间（PFS）无差异总生存时间（OS）无差异聚乙二醇脂质体阿霉素与阿霉素疗效相当PLD组（254人）：50mg/m2，每4周1次ADM组（255人）：60mg/m2，每3周1次一线治疗转移性乳腺癌3期临床，509例患者心脏事件发生率显著低于多柔比星心脏事件与累积剂量的关系O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.风险比(HR)=3.16(95%CI:1.58-6.31);P<0.00140%11%阿霉素出现心脏毒性的危险性比脂质体阿霉素高7倍显著降低脱发、恶心呕吐、中性粒细胞减少等不良反应O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.其他不良反应对比其他不良反应显著降低ClinicalLymphoma&Myeloma,2008(8):21-32脂质体阿霉素在淋巴瘤中的应用发病率增高多见于60-70岁患者老年NHL患者可能患有严重的合并症（如冠心病、糖尿病等），

使治疗的选择更加复杂恶性淋巴瘤流行病学年间发病率1988-1992年2-5/10万1993-1997年3-6/10万1997-2012年6.68/10万NHL的发病率脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）HL常用一线治疗方案为ABVD，治疗效果较好，远期生存率也较高，到目前治愈率可达80%以上NHL治疗常用一线方案为CHOP及类CHOP方案B细胞淋巴瘤CHOP+R10年的总体生存（OS）率可达68%，部分患者可达到临床治愈淋巴瘤的治疗--蒽环类药物仍广泛用于临床

治疗时首要考虑的因素是平衡疗效与如何减少其长期治疗的毒性，尤以心脏损伤为重。纵隔放疗和蒽环类药物的化疗是发生心脏疾病的最高危险因素，患者在初期可能无明显症状，但这种心脏毒性通常在治疗结束5-10年后方表现出来。脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）NCCN推荐DLBCL患者的一线治疗选择推荐R-CDOP作为弥漫性大B细胞淋巴瘤伴左心功能不全患者的一线治疗方案之一方案病例数中位年龄近期疗效远期疗效文献资料CDOP+R3069ORR76%CR59%2年EFS：65.5%2年OS：68.5%Leukemia&Lymphoma20062579ORR100%CR52%TTP:26月中位生存期32月AnticancerRes20023374ORR64%(CR49%;)1年OS55%Hematologica2002PLD在初治DLBCL循证文献ORwas67.5%,withCRin47.5%(95%CI,31.5to63.9).Of19CR,84%hadextranodaldiseaseIntJClinExpMed2015;8(12):22497-22502ClinicalLymphoma,Myeloma&Leukemia,2015(15)3:152-8NCCN推荐MF/SS患者的一线治疗选择推荐聚乙二醇脂质体阿霉素、吉西他滨、色瑞替尼和低剂量的普拉曲沙

作为MF/SS患者的一线治疗方案之一JClinOncol2012;30:4091-4097.NCCN推荐复发/难治HL患者的二线治疗选择推荐GVD方案（吉西他滨、长春瑞宾、聚乙二醇脂质体阿霉素）作为复发/难治HL患者的二线治疗方案之一BritishJournalofhaematology,2013,162,842–862Twenty-fourpatientsweretreatedwithPLDincombinationwithMOPPn=10;GVDn=11,BEACOPPn=2,VELBEn=1foramedianofsixcycles(range3–8cycles).PLDwasgivenaloneafterHDTasanon-curativetreatmentformultiplerelapsesin23patients.Thedosegivenwasafixeddoseat60mgevery21d;dosewasreducedto40mgincaseofanytoxicityovergrade3MVDP方案治疗难治复发HL有效而安全脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）MVDP方案治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤临床研究中国人民解放军总医院301医院杨清明等改良MOPP方案，脂质体阿霉素替代甲基苄肼，共入组36例患者既往接受过平均12周期的化疗，并伴有多脏器受累结果显示，总有效率为66.7%，其中7例获得CR（19.4%），17例获得PR（47.2%），中位随访时间为9.6个月（1.8～21.4个月），中位PFS为10个月主要不良反应为骨髓抑制，可能与患者均为复发难治，多脏器受累，既往多次化疗，部分行骨髓自体移植及放疗，影响造血相关脂质体阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松（CDOP）±利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床研究高玉环1

宋玉琴2

薛宏伟3

金洁4

侯明5

邵宗鸿6朱军2

1河北医科大学第四医院血液内科2北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科3青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科4浙江大学医学院附属第一医院血液科5山东大学齐鲁医院血液科6天津医科大学总医院血液肿瘤科脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）方案ORRCR/CRu%%R-CDOP（n=60）91.7%94.9%(老年患者)75.0%74.4%(老年患者)CDOP（n=25）72.0%68.8%(老年患者)56.0%50.0%(老年患者)总计（n=85）85.9%87.3%(老年患者)69.4%67.3%(老年患者)脂质体阿霉素有效治疗弥漫大B细胞淋巴瘤计划入组300例，已入组171例，老年患者（≥60岁）63.8%，患心血管

疾病74.5%，多数难以耐受标准CHOP方案老年患者的疗效并未受年龄影响，与标准CHOP±R方案疗效相当本研究结果与国外类似临床研究结果相似脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）骨髓抑制：3-4级发生率43.6%，但仅4.1%的化疗周期治疗延迟输注反应4例，口腔黏膜炎3例，但均未影响后续治疗通过LVEF和心电图检测心脏毒性，未发现明显心脏功能受损未出现手足综合征，可能与多美素剂量较低以及糖皮质激素的使用有关无治疗相关死亡事件脂质体阿霉素不良反应明显降低脂质体阿霉素替代标准CHOP方案中的传统蒽环类药物治疗初治DLBCL的疗效显著，不良反应明显降低脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）MVDP方案治疗难治复发HL有效而安全脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）MVDP方案治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤临床研究中国人民解放军总医院301医院杨清明等改良MOPP方案，脂质体阿霉素替代甲基苄肼，共入组36例患者既往接受过平均12周期的化疗，并伴有多脏器受累结果显示，总有效率为66.7%，其中7例获得CR（19.4%），17例获得PR（47.2%），中位随访时间为9.6个月（1.8～21.4个月），中位PFS为10个月主要不良反应为骨髓抑制，可能与患者均为复发难治，多脏器受累，既往多次化疗，部分行骨髓自体移植及放疗，影响造血相关DEP是一种有效的用于难治性HLH的挽救治疗方案，可能成为诱导治疗向病因治疗过渡的桥梁Blood;Volume126(19):2186-2192;November5,2015.DEP方案治疗难治复发HLH的挽救方案临床研究北京友谊医院王昭等人DEP方案(脂质体阿霉素+依托泊苷+甲强龙)，该研究入组病人63例，其中29例为淋巴瘤相关噬血细胞综合症（HLH）总反应率为76.2%（淋巴瘤相关HLH总反应率为75.7%），完全缓解率为27%，部分缓解率49.2%，中位生存期为28周目前还没有关于脂质体阿霉素最佳剂量的临床研究，特别是在联合化疗方案中因为脂质体阿霉素与传统阿霉素体内分布与代谢发生根本性改变，二者没有标准换算关系，导致不能根据传统阿霉素的用量换算脂质体阿霉素的用量为了探索脂质体阿霉素联合治疗的最佳剂量，郭晔、曹军宁等设计了剂量爬坡试验。目前已经完成Ⅰ期研究，正在进行Ⅱ期研究聚乙二醇脂质体阿霉素的使用剂量脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）聚乙二醇脂质体阿霉素剂量爬坡试验结果30mg/m235mg/m240mg/m245mg/m2脂质体阿霉素剂量组病例数21例n=3例0例DLTn=3例0例DLTn=3例0例DLTn=3例2例DLTn=3例1例DLTN=60例DLT常见不良反应：

中性粒细胞下降（19例，90.4%）

口腔粘膜炎（8例，38.1%）

皮疹（2例，9.5%）

输液相关反应（3例，14.3%）

血红蛋白下降（4例，19.0%）3度口腔黏膜炎肺炎伴4度粒缺在CDOP方案中，多美素最大耐受剂量是40mg/m2脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）推荐聚乙二醇脂质体阿霉素适用人群脂质体阿霉素替代传统化疗方案中的阿霉素：体力状态评分较差患者（ECOG≥2）器官功能低下，纽约心脏协会（NYHA）评分认定

II级以下（尤其伴有左心室功能不全的患者或具有心脏毒性风险高危因素）的患者≥60岁的老年患者要注意远期毒性反应及需要保护心脏功能的儿童青少年患者评估可以获得长期生存，需注意远期心脏毒性对未来生活影响的患者伴有髓外肿块

的患者根据患者意愿，特别要求保留头发的患者淋巴瘤治疗方案1)非霍奇金淋巴瘤R±CHOP方案：Q3W脂质体阿霉素：30-40mg/m2，＞1h，IVd1环磷酰胺：750g/m2，IVd1长春新碱：1.4mg/m2（最高2mg/m2），IVd1泼尼松：100mg/d，po，d1-5±利妥昔单抗：375mg/m2，IVd0聚乙二醇脂质体阿霉素的临床应用脂质体阿霉素