11第十一讲：组合化学开发原创技术的希望省公开课金奖全国赛课一等奖微课获奖课件

第十一讲

组合化学在催化领域中应用,5,3011/128主要内容组合化学起源组合化学定义组合化学在催化中应用合成高通量筛选数据库22/128组合化学发展几个阶段第一阶段60年代创始第二阶段90年代成长第三阶段二十一世纪发展33/128第一阶段组合化学创始起源：Merrifiled，1963年代创造固相多肽合成法，所以获诺贝尔奖（1984年）合成多肽中一致且可靠反应条件使用高分子聚合物固相载体，从而使产物与试剂易于分离44/128Houghten,1985年提出“茶叶袋”法Furka，1988年提出混合裂分方法；并在一次科学会议上第一次提出组合化学概念Furka、Lam和Houghlen，1991年三个研究小组发表了相关组合化学3篇主要文章98年被Science列为科学研究九大突破之一组合化学诞生55/128第二阶段组合化学成长久从制药工业开始一个新药研制一位合成化学家一年可制备100个新化合物，年薪5万美圆制备每个新化合物费用达5000美圆从数千到一万个新化合物中可能产生一个新药耗时6--10年耗资一亿美圆以上66/128组合化学--在制药开发中掀起一次革命主要应用于肽、核苷酸、糖、脲等合成奇迹-----三天合成247万个化合物可高通量筛选药品活性找出先导化合物大大缩短新药研制时间和经费世界各大制药企业纷纷投入研制成为国外风险投资热点之一77/128第三阶段组合化学发展期从最初合成多肽扩展到有机小分子、催化、材料等学科药品合成、液相组合合成、固相组合合成1995年加州大学伯克利分校等在SCIENCE发表文章为标志，组合化学由药品合成向其它学科发展88/128组合化学发展期

99年投资预算及项目Bayer $68million,3years Catalysts,polymers,andelectronicmaterials, Celanese$20million,3years Heterogenouscatalystsforcommoditychemicals DowChemical$18million,3years Polyolefincatalystsystems BASF $4million,2years PolymersforindustrialformulationsCiba $2.2million,2years Pigments Unilever Notdisclosed,2years Polymersforhomeandpersonalcareformulations 99/128组合化学发展期第一批包括组合化学部分企业及产品Agfa; X-rayphosphor

Albemarle MatallocenecatalystactivatorAppliedBiosystems; DNAseparationpolymerBASF; Pesticideformulation

Celanese; Heterogeneouscatalysts

Ciba DiscoveryTechnologiesAntimicrobial

DowChemical; Matallocenecatalyst

GE;AveryDennison Plasticcoating

Siemens; Lightingphosphor

Unilever, Personalcarepolymer

UOPNonlinearDynamicsHeterogeneouscatalysis

UOP;Sintef Zeolitecatalyst

1010/128学术研究显著增加1111/1281212/128组合化学意义挑战传统有机合成化学传统化学几步合成出一个化合物；全部化合物必须纯化与表征；得到单一纯净化合物；组合化学建立在高效平行合成之上，合成步骤有限，但生成化合物库包含大量化合物；简单有效纯化方法得到混合物或单一化合物；大大提升制备能力，到达十年前所梦想不到水平；包含一系列化学技术；1313/128组合化学定义

(CombinatorialChemistry)是一个将化学合成、计算机辅助分子与合成设计，以及机器人结成一体技术，能够在短时间内将不一样结构基础模块（buildingblock)以共价键系统地、重复地进行连接，从而产生大批相关化合物（化合物库chemicallibrary),然后进行性能筛选，再证实含有目标性能（或活性）化合物结构。（最早定义）利用组合论思想和理论，将构建单元，经过有机合成，无机合成和其它化学伎俩，产生分子多样性群体，并进行优化选择科学。工业应用学术研究

1414/128组合化学内容组合合成固相组合合成液相组合合成新材料合成高通量筛选（HighthroughputScreening)信息处理和化合物库管理计算机辅助分子与合成设计在已经有知识和经验基础上从分子角度理论上设计计算化学、计算机模拟技术受体垂钓虚拟组合化学1515/128组合化学在多相催化中应用

关键问题构建催化剂库快速有效平行评价伎俩高效反应器高效分析检测方法数据处理合成氨催化剂开发：2500个催化剂6500次试验7年实现工业化1616/128组合合成1717/128组合合成设计传统合成A+BA-B+CA-B-CA1B1A2B2组合合成A3+B3AiBj（I=1—n,j=1—n’）A4B4n

n’个产物AnBn

传统合成方法和组合方法比较1818/128组合合成设计目标有效得到某一反应全部产物反应产物结构多样化1919/128组合合成设计R1=F,Cl,Br,甲基，乙基…….R2=甲基，乙基，苯基…….R3=甲基，乙基，苯基…….R4=甲基，乙基，苯基…….每个位置取100个构建单元，将有R1

R2

R3

R4=100，000，0002020/128组合合成设计2121/1282222/128组合合成固相有机合成（微克级用量）混合裂分法是利用线性有机反应特点，将一系列固相反应物分组平行反应，所得产物混合到分组后再进行下一步平行反应。平行合成法：同时合成一系列单个分子茶叶袋法液相有机合成（微升级用量）多组分液相合成法官能团转换法：从“化学库”合成“化学库”新材料合成：气相沉积法为基础薄膜库制备技术2323/128混合裂分法2424/128固相合成载体：树酯珠交联聚苯乙烯聚酰胺树脂可控孔度玻璃TentalGel树酯磁性树脂珠多针载体圆片2525/1282626/128组合合成平行合成法Ai+BjC2727/128组合合成2828/1282929/128组合合成应用于催化剂合成分子筛合成负载型催化剂合成3030/128分子筛合成3131/128组合合成用于ALPO合成3232/128多元方法用于分子筛合成

研究体系:MFI分子筛合成因子设计多反应器合成逐步线性甄别分析:XRDＭＦＩ合成导向剂ＳＤＡ3333/1283434/128反应器3535/128反应器３９个反应釜，１５ｍｌ容器，可振动3636/128统计分析结果７２个样品纯ＭＦＩ样品２３个不纯ＭＦＩ样品１５个无ＭＦＩ样品３４个3737/128用于组合合成催化材料制备设备3838/1283939/128催化剂(硝酸盐)浸渍在γAl2O3上

4040/1284141/128一个改造自动化系统用于干法湿法浸渍法制备催化剂

4242/1284343/128研究实例：Mo-V-Nb-W-O/Al2O3应用体系Mo-V-Nb-W-O/Al2O3评价反应：选择性氧化丙烷主要考查制备效果,重现性4444/1284545/128高通量筛选4646/128高通量筛选原理活性：生物活性反应：模型反应方法：已经有分析方法伎俩：微区、平行、自动目标：快速筛选先导化合物4747/128高通量筛选先导化合物：含有某种生物活性或物理性质或化学性质以及符合设计要求化合物。抗原-抗体反应、蛋白G-MHC筛选、凝血酶、抗菌素受体配基筛选、胰蛋白酶功效超导体、发光材料、磁性材料、太阳能电池用无规硅半导体，抗磁材料，磷光材料，介电材料，铁电材料，催化剂，沸石和聚合物及其复合材料其它：护肤品、润滑油等4848/128高通量筛选技术与设备气相色谱-质谱（GC-MS）红外热谱紫外-色谱X射线衍射扫描瞬息微波显微镜（SEMM）激光解吸/电离飞行时间MS高压液相色谱/质谱（HPLC/MS）新、更各种分离分析技术联用4949/128高通量筛选产物纯化和分离固液分离---过滤液液分离---高压液相色谱技术5050/128组合化学与催化：反应钯催化偶联反应Mitsunobu偶联反应杂环合成环加成反应烯醇烷基化反应Ugi反应5151/128快速筛选反应器反应物与催化剂充分接触在催化剂内部和外部不存在传质和传热限制在绝热条件下，一定时间分布内，能很好描述反应特征催化剂样品用量少效率高、安全廉价5252/128多路平行反应器5353/1281、多路平行反应器平行排列多个普通固定床反应器各个反应器进样组成和温度相同每个反应器空速、压力、催化剂不一样加紧了催化剂性能测试和动力学研究设备简单、轻易制造样品用量比较多5454/1282、高通量批式反应器5555/128高通量批式反应器5656/128高通量批式反应器5757/128高通量批式反应器适合液相反应分子筛合成液相氧化、加氢各个反应器温度相同每个反应器催化剂、物料不一样加紧了催化剂性能测试和动力学研究5858/1283、微通道反应器由一摞金属框架组成多个平行微型反应器每个微型反应器内镶嵌一个微观结构催化剂固定在微通道壁上催化剂量少，热量、质量传递快对爆炸和危险性反应很适合5959/1284、开放式反应器催化剂以二维方式排布在石英基体上用二氧化碳激光加热到反应温度三层同心管用于反应气体进出气体产物经过毛细管在催化剂上采样后进入检测器反应系统不密封用于乙烷脱氢反应，2小时内可筛选144个催化剂6060/1285、芯片反应器芯片反应器模型由硅玻璃制成芯片反应器模型包含大量微通道每个微通道装有一个催化剂反应气经过芯片上分叉微通道均匀地分布到催化剂上从芯片后面小孔排出产物由扫描质谱分析应用于甲烷氧化6161/128高效分析检测方法样品用量少检测速度快6262/128红外摄影技术许多催化反应都是放热反应催化剂活性高，反应量大，温升高使用红外温度统计技术检测反应过程中温度改变，识别催化剂活性优点：催化剂用量少、速度快缺点：不能检测催化剂选择性6363/128荧光酸碱检测技术将反应产物某种特征转化为荧光信号，最强荧光信号显示为最好催化剂活性实施例甲醇燃料电池阳极催化剂环己烷脱氢制苯催化剂氧化铝负载三元贵金属催化剂6464/128快速扫描质谱质谱仪上增加自动采样装置采样装置能够自由调整在三维空间位置某一微通道内反应产物经与之相连毛细管被四极杆质谱检测6565/128应用色谱检测技术实例6666/128应用实例：

高通量筛选--四极质谱6767/1286868/1286969/128应用实例

高通量筛选--红外热谱7070/1287171/128高通量筛选（红外热谱）7272/128高通量筛选（指示剂法）7373/128组合化学与催化：催化剂筛选SYMYX企业利用小型传感器来监测反应产物进行催化筛选，在催化变换反应提升选择性上取得成功，他们在Rh-Pd-Pt组合库中进行筛选，并发觉用廉价铜来局部取代，1

1Cu-Rh催化活性在400℃时与纯铑催化剂相同。7474/128组合化学与催化挪威Akporiaye应用自制聚四氟乙烯多试样高压釜，在200℃下可同时进行100种分子筛合成平行试验，产物可在现场清洗分离，然后人工取出，采取常规X射线衍射仪分析。Akporiaye还研究了Li2O-TMA2O-Na2O-Al2O3-SiO2和Cs2O-TMA2O-Na2O-Al2O3-SiO2相图7575/128组合化学与催化Maier等采取微型化设备进行中孔材料水热合成，水热反应量从500微升降到2微升，并进行自动X射线衍射测试。该研究体系为钛硅分子筛TS-1，产物量1-10mgX射线衍射相图与传统方法相同。7676/128组合化学与催化Bein等研究了磷酸铝组合化学合成，每块试样板上有8-19个反应釜，每个反应釜反应体积为150-300uL，每次可同时将六块板进行试验，产物用自制离心方法回收，采取通常X射线衍射仪或用旋转阳极X射线衍射仪采取CCD探测器进行检测，该项研究对模板剂和结构导向剂进行了筛选，并在混合模板剂下合成得到纯AFI型结构。7777/128组合化学与催化Gavalas等采取平行合成法非有机溶剂合成ZSM-5分子筛膜，一次可同时得到20个产物，每次反应40uL溶液所得到产物与传统方法10-150mL相同，经过筛选得出最正确试验方案。7878/128组合化学与催化UOP企业Holmgren等应用组合化学进行中孔固体材料商业性开发研究。他们研制了一套End–To-EndSM组合催化剂开发系统。7979/128组合化学与催化该企业以Al-Si-O体系相图为研究对象来检验组合化学，发觉组合化学研究数据量大，使得遗失关键结果几率大大减小，而微升级反应效果可与常规125mL相比。研究进度大大提升，以前研究10个化合物需要6个月，采取组合化学只要两天。8080/128组合化学与催化在Zn-Cu-V-O体系组合化学研究中，该研究小组发觉了一个新氢氧化钒酸铜，说明因为组合化学能更详细地研究，可从已知研究体系中寻找出遗漏新材料。该研究小组还对M-Al-P-O体系进行了组合化学研究，在环戊基铵存在下生成纯新材料SAPO-34还未见报道。8181/128组合化学与催化UOP企业还应用组合化学对扩大试验和商业化试验进行研究，研究体系为新型硅酸锆，经过研究在两周时间内筛选到最正确配方，从而大大缩短了该产品走向商业化时间。8282/128组合化学与新材料虽屈指可数，但已显无法比拟优越性极大加速新材料开发速度：在直径3英寸基片上一小时合成1000个不一样化合物能够降低材料开发费用：微克级，降低浪费和对环境污染在高技术产业化和商业化应用有巨大潜在价值可显著增加开发中意外发觉有利于材料结构--功效关系理论研究可有于材料开发中先导化合物发觉及优化全过程8383/128组合化学与新材料磷光体：照明、成像、显示技术基本材料Symyx--发光点库用自动薄膜合成技术，在3英寸基片上合成含2万5千个化合物材料薄膜库，Sr2CeO4-新型发光材料，含有特殊一维链式结构从另一个含25000个化合物薄膜库中找到新型红色磷光体Y0.845Al0.07La0.06Eu0.025VO4，其量子效率优于商用磷光体伯克利LBNL研究意外发觉：Gd3Ga5O12/SiO2，在紫外光下发蓝光8484/128组合化学与新材料巨磁阻（GMR）半导体、超导、磁学钙钛矿型锰氧化物新一族信息储存材料伯克利SHULTZ用组合方法研究LnxMyCoOz系列含128个化合物磁阻材料薄膜库，发觉三种展现巨磁阻效应物质-LaxMyCoOz以前一直认为只有锰基化合物含有巨磁阻8585/128信息处理和化合物库管理数据库管理反应数据分析数据结构定性数据生物活性数据编码技术统计编码和合成中相关信息化合物库管理8686/128组合化学与人工智能8787/128三篇文件DiscoveryofnewparaffinisomerizationcatalystsbasedonSO42-/ZrO2andWOx/ZrO2applyingcombinatorialtechniquesA.Corma,J.M.Serra,A.ChicaFeedforwardneuralnetworksincatalysis—Atoolfortheapproximationofthedependencyofyieldoncatalystcomposition,andforknowledgeextractionM.Holena,M.BaernsHolographicresearchstrategyforcatalystlibrarydesign–DescriptionofanewpowerfuloptimisationmethodL.Vegvari,A.Tompos,S.Gobolos,J.Margitfalvi8888/128组合化学技术与催化剂设计理想大量合成、高通量筛选催化剂从而能够由少许试验提取规律性知识深入建立催化剂库，实现催化剂设计组合化学技术两大问题：高通量试验/筛选和数据处理量变质变8989/128组合方法提供了一个快速测试大量新材料路径平行反应或测试比传统反应规模小GA：遗传算法能够容忍相当量噪音使用一群点作研究，恰好适合用于THE技术用最少许试验得到最大空间内近似选择C5-C7临氢异构化反应为研究对象组合技术通常忽略催化作用本身信息，本文将对催化剂表征数据与评价结果进行关联DiscoveryofnewparaffinisomerizationcatalystsbasedonSO42-/ZrO2andWOx/ZrO2applyingcombinatorialtechniques

---A.Corma,J.M.Serra,A.Chica9090/128步骤1：依据文件选出催化剂组步骤2：用GA（遗传算法）生成催化剂组成步骤3：高通量测试催化剂活性步骤4：与表征结果关联，找出催化剂性质与活性内在联络步骤5：在传统反应器上以工业原料进行评价针对SO42-/ZrO2andWOx/ZrO2体系

找到新C5-C7异构化催化剂9191/128步骤1：依据文件选出催化剂组按催化剂组成按其作用分成三个部分：金属氧化物载体：r-Al2O3,ZrO2,TiO2酸性增强组份：SO42-,BO33-,PO43-(0.5-6wt%),WOx(0.5-36wt%)助剂：Pt,Ce,Pd,Sn,Ni,Mn,Nb(0.5-6%)每个催化剂一定含有Pt和另外一个金属助剂9292/128步骤2：用GA（遗传算法）生成催化剂组成首先用GA生成24个（占从头计算空间0.167%）催化剂组成合成催化剂测试并筛选出优异催化剂依据优异催化剂组成再次用GA生成新一代催化剂组成循环三次9393/128GeneticAlgorithm：遗传算法遗传算法是一个借鉴生物界自然选择和进化机制发展起来高度并行、随机、自适应搜索算法。因为其含有健壮性,尤其适合于处理传统搜索算法处理不好复杂和非线性问题。以遗传算法为关键进化算法已与含糊系统理论、人工神经网络等一起成为计算智能研究中热点,受到许多学科共同关注。

遗传算法是如此简单，任何人只要用高中时学过生物术语就能够了解。以一群个体为例，它们都有自己DNA。然后衡量每一个个体适应性（把它看作是适合用于个体DNA官能来衡量），而且使那些更适应个体更有可能繁衍。而最不适应个体将会被灭绝。每个幸存者都会有机会繁衍（主要是任何幸存者都可能会繁衍，假如不太适应话，仅仅是降低了可能性）。合并双亲DNA，对合并后DNA应用随机变异以模拟繁衍。理论上说来，新个体是和双亲一样适应，因为变异或增或减会有些微小改变。然后循环会周而复始。9494/128步骤3：高通量测试催化剂活性16路固定床高通量测试装置其压力和温度是独立并受到监测反应尾气在线用气相色谱（Varian3380）分析C5-7烷烃异构化反应：温度：200-240度压力：3MPaWHSV：2.26h-1催化剂：500mg,0.4-0.6mmm9595/128经过三代催化剂衍生，催化剂活性普遍提升9696/128传统研究方法补充组合技术不足步骤4：与表征结果关联，找出催化剂性质与活性内在联络步骤5：在传统反应器上以工业原料进行评价9797/128优选法系统研究Zr-W-Ce-Pt体系找到新高活性配方：硫酸盐，16wt%,1wtCe,0.6wt%Pt,800oC9898/128结论用GA和参数设计研究了低碳烷烃异构化反应催化剂，难点是在初始阶段选择适当组成配方。改进催化剂循环降低了，而且经过这个方法找到了比现有工业催化剂活性更高催化剂。用混合烷烃原料测试了活性最高催化剂配方。9999/128对一适当反应高通量筛选能够大大提升催化剂研发效率实现高通量筛选后，繁重合成工作成为决速步骤，最好能配合高效合成方法高通量筛选能够将催化剂组成与产率直接关联起来，催化剂表征将变得不再象以前那么关键应深入了解GA算法等与组合化学技术配使用数据处理程序100100/128Feedforwardneuralnetworksincatalysis—Atoolfortheapproximationofthedependencyofyieldoncatalystcomposition,andforknowledgeextraction

M.Holena,M.Baerns高通量试验给特定反应发觉对应催化剂材料提供了快捷方法所以产生了大量数据需要处理：催化材料性质催化行为人工神经网络系统不但能够得到近似结果，还能够从中提取相关知识101101/128相关文件[32]Anevolutionaryapproachinthecombinatorialselectionandoptimizationofcatalyticmaterials[33]Fundamentalandcombinatorialapproachesinthesearchforandoptimisationofcatalyticmaterialsfortheoxidativedehydrogenationofpropanetoparopene102102/128FeedforwardArtificialNeuralNetworks(ANNs)

前馈人工神经网络系统输入神经元输出神经元输入信号输出信号隐藏神经元103103/128MultilayerPerceptron(MLP)

多层感知器信号经神经元性线性传导由进行工作一层经过隐藏层最终由输出层输出104104/128对未知催化剂性能与性质间关联进行近似选择适当构架：对于MLP来说就是选择适当隐藏神经元数量或是适当隐藏层数量进行关联，或称为对系统进行“训练”，向每个隐藏神经元和输出神经元线性传递相关最好可能数据Levenberg-Marquardt方法对关联适应性评价，最惯用是“平方差”与测试结果拟合终止训练早期停顿Bayesian整合105105/128提取与催化性能相关知识实际上在受训神经网络构架中已包含有在本质上表现了包含在用以训练它们数据中，知识包含在输入和输出改变间，如在催化剂组成和产率间。不过只在低维关系能够图示。人们通常关心知识：催化剂组成与最正确产率间关系；输出改变与输入改变间逻辑规律。106106/128在丙烷氧化脱氢反应中应用ANN催化剂：氧化铝/B,Fe,Ga,La,Mg,Mn,Mo,V氧化物；丙烯产率作为与催化材料组成对应目标函数；如前图所表示MLP构架：7个输入神经元，1个输出神经元，1个隐藏层（如此操作原因有二）；训练组有216个催化剂，测试组有10个催化剂用Levenberg-Marquardt方法训练网络；分别使用“早期停顿”和Bayesian整合以防止网络过分训练；107107/128得到结果以ANN方法近似得到丙烯产率与催化剂组成关系从中得到逻辑规律:催化剂组成与产率对应关系108108/128结论介绍了人工神经网络系统；这类网络适合用于确立催化剂性质与催化性能间关联；109109/128小结高通量试验技术更适用对于含有多组份催化材料筛选，当前这类材料多以经验性“炒”配方式研究为主利用前馈神经网络系统处理数据结果是，得到规律性认识也是，将催化剂组成与产率直接相关，而与表征结果无关联选择适当数据处理程序是这类研究是否有意义关键110110/128Holographicresearchstrategyforcatalystlibrarydesign–Descriptionofanewpowerfuloptimisationmethod

L.Vegvari,A.Tompos,S.Gobolos,J.Margitfalvi对付组合技术带来大量数据大量可能组成催化剂组份双元、三元或四元组合制备参数改变，需要作大量试验GAStochasticsimulatedannealingalgorithm（随机模拟退火算法）HRS:Holographicresearchstrategy（全息研究策略）111111/128HRS与GA类似，测试n-1代催化剂，生成n代催化剂比GA更全方面