胰岛素及其他降血糖药

讲授目录第一节胰岛素第二节口服降血糖药第三节其他新型降血糖药思考题11胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第一节胰岛素一、胰岛素的作用23调节脂肪代谢2调节蛋白质代谢1调节糖代谢2胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第一节胰岛素3二、胰岛素分泌的调节3激素的作用2氨基酸和脂肪酸的作用1血糖的浓度3胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第一节胰岛素体内过程口服无效，应注射给药。普通制剂：T1/210min，作用可维持数小时。主要在肝、肾灭活

4胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第一节胰岛素5胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第一节胰岛素药理作用1

脂肪代谢：增加脂肪酸的转运，促进脂肪的合成和贮存；抑制脂肪的分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。

2糖代谢：促进糖原的合成和贮存加速葡萄糖的氧化和酵解促进葡萄糖转变为脂肪抑制糖原分解和糖异生降低血糖6胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第一节胰岛素3蛋白质增加氨基酸的转运和核酸；蛋白质的合成；抑制蛋白质的分解。4加快心率，加强心收缩力，减少肾血流7胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第一节胰岛素作用机制

胰岛素受体为跨膜糖蛋白，由2个α，2个β亚单位构成。胰岛素+α亚基激活酪氨酸蛋白激酶（TPK）催化自身受体及胞内其它蛋白酪氨酸残基磷酸化启动磷酸化级联反应8胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第一节胰岛素临床应用

1胰岛素注射剂

主要用于：1）1型糖尿病；2）2型糖尿病经饮食控制或用口服降糖药未能控制者；3）发生各种急性或严重并发症的糖尿病；4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病；5）细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖合用可促进钾内流。

2胰岛素吸入剂9胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第一节胰岛素不良反应

1低血糖症

2过敏反应

3胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（InsulinResistance，IR）指胰岛素效应器官或部位对其生理作用不敏感的一种病理生理状态，是2型糖尿病最主要的发病机制.

4脂肪萎缩10胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第二节口服降血糖药口服降血糖药抑制肠道葡萄糖吸收的药物促进外周组织增加葡萄糖利用的药物促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂胰岛素增敏剂噻唑烷酮类磺酰脲类降糖药（SUs）餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）双胍类（二甲双胍）α-糖苷酶抑制剂11胰岛素及其他降血糖药5/9/2024思考题1试述噻唑烷酮类、磺酰脲类药物的药理作用、作用机制。12胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第二节口服降血糖药噻唑烷酮类是一类具有2，4-二酮噻唑结构的化合物，包括罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、曲格列酮及恩格列酮等。主要特点：增加机体对胰岛素的敏感性，因此又称为胰岛素增敏剂。药理作用1改善胰岛素抵抗、降低高血糖；2改善脂肪代谢紊乱；3对2型糖尿病血管并发症的防治作用；4改善胰岛B细胞功能。胰岛素增敏剂13胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第二节口服降血糖药作用机制：与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体γ（PPARγ），调节胰岛素反应性基因的转录有关。

1）活化的PPARγ与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加了脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；

2）增强胰岛素信号传递；

3）降低脂肪细胞瘦素（Leptin）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α

）的表达4）改善胰岛素B细胞功能；

5）增加外周组织葡萄糖的转运体1、4等的转录和蛋白合成。胰岛素增敏剂14胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第二节口服降血糖药临床应用：胰岛素抵抗和2型糖尿病。不良反应：嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状；肝毒性

胰岛素增敏剂15胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第二节口服降血糖药

通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果。磺酰脲类临床使用已有数十年的历史，种类较多。SU是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物之一。常用：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲（优降糖）、格列喹酮（糖适平）较新：格列吡嗪、格列齐特、格列波脲、格列美脲。促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂-磺酰脲类降糖药16胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第二节口服降血糖药体内过程：1.吸收快、完全；2.与血浆蛋白结合率高；3.多数在肝内氧化成羟基化合物；4.由尿排泄新型药T1/2长，药效持续十几-几十小时促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂-磺酰脲类降糖药17胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第二节口服降血糖药药理作用：1.降血糖作用：对正常人、胰岛功能尚存者（有功能β细胞数大于30%）有作用2.抗利尿：促进抗利尿激素的分泌。格列本脲、氯磺丙脲3.对凝血功能的影响促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂-磺酰脲类降糖药18胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第二节口服降血糖药作用机制：胰岛B细胞上有磺脲受体D+R→DR→阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外流→膜去极化→钙通道开放→钙内流↑→触发胞吐作用，↑胰岛素释放。临床应用：1.饮食、运动治疗不能控制，且胰岛功能尚存者的2型糖尿病；2.尿崩症：氯磺丙脲。氯磺丙脲能促进抗利尿素释放促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂-磺酰脲类降糖药19胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第二节口服降血糖药不良反应1.消化道反应2.黄疸、肝损害（尤氯磺丙脲）3.偶见骨髓抑制4.低血糖（尤氯磺丙脲），新型药少见

促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂-磺酰脲类降糖药20胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第二节口服降血糖药药物相互作用：1）与血浆蛋白竞争结合的合用，游离药物↑→低血糖如水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素类、甲氨蝶呤等。2）与有肝药酶抑制作用的合用，T1/2↑如氯霉素、保泰松等。3）降低磺酰脲类降糖作用的如氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药等。促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂-磺酰脲类降糖药21胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第二节口服降血糖药Repaglinide(瑞格列奈)；Nateglinide(那格列奈)作用机制：与SU类似，作用位点也是胰岛β细胞膜的特异性受体，促使与受体偶联的ＡＴＰ敏感的钾离子（Ｋ+ＡＴＰ）通道关闭，刺激胰腺β细胞释放胰岛素与SUR1的结合部位与SU不同，结合和解离速度更快、作用时间更短，药物吸收速度更快恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低。最大的优点是促进糖尿病患者胰岛素生理性分泌曲线的恢复。餐时血糖调节剂22胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第二节口服降血糖药适应症：正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者；不能固定进食时间的患者。餐时血糖调节剂23胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第二节口服降血糖药用法及用量“进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药方式；它可以单独使用，也可与除SU外的其它口服降糖药或胰岛素合用。初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总的最大剂量为不超过16mg。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。餐时血糖调节剂24胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第二节口服降血糖药阿卡波糖药理作用：肠内竞争性抑制α-葡萄糖苷酶，阻止1,4-糖苷键水解，使葡萄糖产生、吸收减慢，血糖峰值降低。应用：轻、中型NIDDM。不良反应：碳水化合物肠内滞留，酵解产气，腹泄。α-葡萄糖苷酶抑制剂25胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第一节胰岛素胰岛素是由51个氨基酸组成的蛋白质激素。含有A、B两条多肽链。A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，两链之间由两个半胱氨酸的二硫链连接。26胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第一节胰岛素1调节糖代谢

胰岛素可以促进全身各种组织对葡萄糖的摄取和利用。促进葡萄糖进入肌细胞和脂肪细胞，促进葡萄糖在肌细胞中转变为肌糖原，在肝细胞中转变为肝糖原以及在脂肪细胞中转变为脂肪，并抑制糖原分解。同时能抑制氨基酸、甘油等非糖物质转化为葡萄糖——即抑制糖异生。27胰岛素及其他降血糖药5/9/2024第一节胰岛素2调节蛋白质代谢胰岛素能促进蛋白质合成与贮存，从而有利于机体生长。促进蛋白质合成主要通过以下几个环节：1）促进氨基酸进入细胞的主动转运过程；2）直接作用于核糖体，加速翻译过程，使转录和复制过程加快，增加DNA与RNA的生成；3）抑制肝脏的糖异生，使血中的氨基酸不用于糖的异生而用于蛋白质合成；4）抑制蛋白质分解。在胰岛素的共同作用下，生长激素才能发挥其合成蛋白