造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗

1造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024目录一、造血系统相关心血管疾病诊疗二、血液化疗相关心血管疾病诊疗2造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024贫血性心脏病

定义：各种原因引起血红蛋白（Hb）＜70g/L所致慢性贫血，导致心排血量增加、心脏增大或心功能不全称为贫血性心脏病（Anemiaheartdisease）

临床表现：心悸、劳力性气促、阵发性呼吸困难、端坐呼吸和肺水肿征象，颈静脉怒张、肝肿大和下肢浮肿。高龄者可有心绞痛表现。3造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024查体：心动过速、心尖搏动强烈，心脏轻度扩大，心尖区可有Ⅱ~Ⅲ级收缩期吹风样杂音，也可有奔马律，心尖区舒张期杂音，左、右房室瓣区有收缩期杂音辅助检查：心电图：心动过速、窦性心律不齐、ST段改变、T波低平或倒置等。影像学：心脏增大4造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024

治疗

1、贫血病因治疗

铁剂、叶酸、维生素B12等2、输血少量多次输入，每次输注3～5ml/kg，速度要慢

3、药物治疗

利尿剂、血管扩张剂，如上述无效，少量洋地黄药物，避免中毒（血液载氧量下降，心肌处于缺氧状态下，加上利尿所致的低血钾，易产生洋地黄中毒）,ACEI/ARB,β-受体阻滞剂5造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024

预后

若病因属可逆性，早期诊断，积极治疗，愈后良好。6造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024血液化疗相关心血管疾病诊疗一、分类、机制、不良反应评价二、蒽环类7造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024目录化疗药物致心肌及血管疾病严重程度大致分类不可逆性损伤药物治疗效果不一EuropeanHeartJournal(2013)34,1102–1111

可逆性损伤病理机制细胞丢失（凋亡/坏死）病理机制细胞功能障碍表现心肌病/心衰/心梗/血栓形成诊断损伤标志物进行性收缩功能障碍心肌重塑表现短暂收缩功能障碍/血栓痉挛/高血压诊断无损伤标志物释放心肌收缩功能受损可逆血压升高可逆8造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024化疗药物致血管疾病机制高血压/心梗/血栓形成CanadianJournalofCardiology,2016,852-8629造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024目录化疗药物致血管疾病Circulation,2016,133:1272–128910造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024化疗药物引起ACS

Hodgkin’s患者化疗后引起ACSCardiovascularRadiationMedicine,2004,38–4311造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024化疗致肺栓塞

AJRAMJRoentgenal,2014,203:1353-6212造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024心脏不良反应评价标准13造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/202414造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/202415造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/202416造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/202417造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024

二、蒽环类药物心脏毒性

分类发病机理心脏毒性的诊断检测心肌损伤方式防治

18造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024Meta分析，18项研究纳入，共49017例肿瘤患者，使用蒽环类治疗的有22815例，其心脏毒性结果如下表所示：

中位随访9年结果蒽环类药物心脏毒性发病率高类别发病率95%可信区间临床心毒性6%3%-9%亚临床心毒性18%12%-24%研究结果表明：尽管化疗方案不断改良，心脏毒性发病率依然高，尤其是亚临床心毒性，其发病率是临床心毒性的3倍，更应得到临床医生的关注。LotrionteM.AmJCardiol.2013112(12):1980-1984.19造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）左图：心肌纤维化，坏死；右图：心肌细胞空泡化典型病例20造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024蒽环类心脏毒性分类急性心脏毒性给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数病例表现为心包炎和急性左心衰慢性心脏毒性在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰迟发性心脏毒性在化疗后数年发生，表现为心衰、心肌病和心律失常21造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关1。近来的研究显示低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性。因此，并没有绝对的安全剂量2，可能个体差异性有关Congestiveheartfailureinpatientstreatedwithdoxorubiein：aretrospectiveanalysisofthreetrials[J]．CancerChronicprogressivecardiacdysfunctionyearsafterdoxorubicintherapyforchildhoodacutelymphoblasticleukemia[J]，22造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024蒽环类心脏毒性的机理蒽环类药物诱导心脏毒性的确切机制尚不清楚，现有的研究证据揭示可能与产生的自由基直接有关。蒽环类药物更易在心肌细胞停留，因为心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱。23造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024有关学说自由基损伤学说酶途径：蒽环类药物在代谢过程中，在体内产生大量的氧自由基。蒽环类还能与一氧化氮合酶结合，从而导致活性氮，尤其是过氧化亚硝酸盐自由基的产生。非酶途径：蒽环类药物与体内Fe3+螯合产生ANT-Fe3+

螯合物。螯合物通过电子进行巯基化合物到氧分子间的传递，生成O2-、OH。

通过上述途径产生的自由基可损伤各种类型的大分子，从而引起心肌细胞凋亡。24造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024发生机制代谢产物机制

蒽环类药物侧链C-13接受两个电子还原可产生C13醇代谢产物，导致心肌收缩功能的降低。

有研究者认为，心肌内生成的C13醇代谢产物可能是促进早期心脏毒性进展为终末期心肌病、心力衰竭的主要原因。25造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024发生机制对Neuregulin（神经调节蛋白）/ErbB途径的影响。HER-2的抑制在蒽环类药物心脏毒性的发生发展过程中发挥了一定的作用。神经调节蛋白-1（Neuregulin-1）是表皮生长因子受体ErbB的激动剂，动物实验已证实NRG通过活化Neuregulin/ErbB途径可抑制蒽环类引起的心肌的凋亡和坏死。26造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024发生机制蒽环类药物导致的心脏毒性是由多种机制共同引起，其他可能的机制还有：钙超载及能量代谢障碍；抑制核酸、蛋白质的形成；呼吸链蛋白的改变；

线粒体细胞色素C释放增加。但上述所有机制与心脏毒性发生、发展的确切关系目前尚不明确。27造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024心脏毒性的高危因素有高血压病史者原有心血管疾病者既往接受过蒽环类药物治疗既往或目前正进行纵隔放疗年轻或年龄大于65岁患者非洲或美洲后裔女性21-三体综合征患者合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物Bovelli,D.;Plataniotis,G.;Roila,F.AnnOncol;201028造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024心脏毒性的诊断及表现

药物性心脏毒性指接受某些药物治疗的患者，由于药物及其代谢产物对心肌或心电传导系统的毒性作用，引起心律失常、心脏收缩或舒张功能异常甚至心肌肥厚或心脏扩大的心脏病变。29造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024左心室射血分数(LVEF)降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低；充血性心衰(CHF)相关的症状；CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有；LVEF较基线降低至少5％至绝对值<55％，伴随CHF的症状或体征；或LVEF降低至少10％至绝对值<55％，未伴有症状或体征；30造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024检测心肌损伤方式31造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024蒽环类心脏毒性的防治预防蒽环心脏毒性

——右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性减少蒽环心脏毒性

（1）限制蒽环类药物累积剂量（2）改变给药方法（3）使用脂质体蒽环类药物32造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024保护心肌的策略蒽环和蒽烯二酮类似物（如EPI，IDA）聚乙二醇脂质体药物传输系统（PLD）天然抗氧化剂（GSH,VC+VE，辅酶Q10）每周低剂量及延长持续滴注时间钙离子拮抗剂（如维拉帕米）血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）右丙亚胺——可有效预防蒽环类药物心脏毒性33造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024右丙亚胺—有效的蒽环心脏毒性保护剂1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。1999年、2002年、2008年多次进入《美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南》。2007年，美国FDA特批DZR为蒽环药物外渗时的抢救剂。2010-2013年，进入《老年肿瘤NCCN指南》2010-2012年，进入《非霍奇金淋巴瘤NCCN指南》2012年，进入中国白血病诊疗指南34造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024自由基

线粒体蒽环类药物游离态Fe3+

Fe3+蒽环心脏损害及右丙亚胺保护作用机制右丙亚胺水解反应水解反应35造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024右丙亚胺（DZR)降低蒽环心脏不良事件右丙亚胺对转移性乳腺癌接受蒽环化疗的保护作用的多中心随机对照Ⅲ期研究AnnalsofOncology2006;17:614-62236造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024右丙亚胺不影响蒽环类疗效37造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024右丙亚胺提高蒽环累积剂量，降低心衰发生率

本研究CHF发生率仅为1.57%（5个病人）【既往研究：CHF发生率——单纯化疗：8-24%】AmJCardiovascDrug2008;8:257-263

回顾分析了1993至2003年的318名乳腺癌患者38造血系统相关及血液化疗相关心血管疾病的诊疗5/9/2024Cardioprotectiveinterventionsforcancerpatientsreceivinganthracyclines.Meta-analysis8个心脏保护药物的随机对照研究:N-acetylcysteine(1study;54pts),phenetylamines(2studies;100pts),coenzymeQ10(1study;20pts),vitaminE＋C＋N-acetylcysteine

(1study;14pts)L-Carnitine(1study;40pts)Carvedilol(1study;50pts)Amifostine(1study;28pts)Dexrazoxane(10studies;1619pts).

Firstsevenmentionedcardioprotectiveagents：