促红细胞生成素

促红细胞生成素EPO5/9/20241促红细胞生成素引言细胞因子生长因子（GF）白细胞介素（IL）肿瘤坏死因子（TNF）干扰素（IFN）集落刺激因子（CSF）Multi-CSFGM-CSFG-CSFM-CSFEPO······5/9/20242促红细胞生成素机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽因子，它们能调节多种细胞生理功能，称为细胞因子（Cytokines）。细胞因子5/9/20243促红细胞生成素细胞因子的生物学作用

刺激造血及免疫细胞分化发育介导固有免疫介导适应性免疫神经—内分泌—免疫网络等

5/9/20244促红细胞生成素按功能分:白细胞介素（IL）肿瘤坏死因子（TNF）干扰素（IFN）

集落刺激因子（CSF）生长因子（GF）趋化因子（Chemokine）细胞因子的分类5/9/20245促红细胞生成素在进行造血细胞的体外研究中，发现一些细胞因子可刺激不同造血干细胞，在半固定培养基中形成细胞集落，这类因子被命名为集落细胞因子（CSF）集落刺激因子5/9/20246促红细胞生成素5/9/20247促红细胞生成素5/9/20248促红细胞生成素促红细胞生成素5/9/20249促红细胞生成素

定义：促红细胞生成素(erythropoietin,Epo)是特异性作用于红系祖细胞的糖蛋白激素。

基因：人类Epo基因定位于7号染色体长臂22区(7q22)。由4个内含子和5个外显子组成。

结构：天然存在的EPO分为两种类型,α型含35%的糖基

，β型含26%的糖基。两种类型在生物学特性、抗原性及临床应用效果上均相同。人类EPO含有166个氨基酸,相对分子质量为34400，hEPO上有4个半胱氨酸(7,29,33,161)，在7—161，29—33之间以二硫键相连,这对维持hEPO的生物学活性有重要作用。

EPO—基本概念5/9/202410促红细胞生成素产生细胞：1993年Maxwell等通过免疫双标记和免疫电镜证实，Epo生成细胞是肾间质中位于毛细血管与耗氧小管之间的形态学定义的Ⅰ型细胞，Ⅰ型细胞包括两种不同的细胞群即成纤维细胞和树枝状细胞。肝脏是胎儿时期Epo合成的主要器官，也是成人肾外合成Epo的主要器官。大约90%的EPO由肾小管旁间质细胞分泌。正常人血浆EPO水平维持在15-20IU/L。EPO

的生成5/9/202411促红细胞生成素调节因素：EPO的产生由组织的氧合状态调节，低氧可刺激Epo的产生从而调节红细胞的生成。最主要的调节因子是低氧诱导因子-1α(HIF-1α)，它是至少20个与红细胞生成和血管发生有关基因的转录激活子，包括EPO、转铁蛋白、血管内皮生长因子(VEGF)以及一系列葡萄糖代谢的重要基因。EPO在机体缺氧时由转录因子复合物-HIF诱导上调,以调节红细胞生成,从而使机体适应低氧状态(如高原、贫血等)。而钴、锰、镍等过渡元素的离子、铁的螯合剂也能刺激Epo的产生。5/9/202412促红细胞生成素调节红细胞生成

促进红系祖细胞的增殖、分化和成熟。早期红系祖细胞(BFU-E)增殖受Epo、IL-3、M-CSF多种因子的调控；晚期红系祖细胞(CFU-E)的增殖分化主要由Epo调节。此外，Epo还有抗氧化稳定红细胞膜的作用，改善红细胞膜脂流动性和蛋白质构象，促进膜Na-KATP酶的活力，维持膜内外正常渗透压。抗凋亡作用抗炎作用抗氧化作用促血管生成作用调节人体免疫系统功能促细胞生成素的生物学作用5/9/202413促红细胞生成素基因重组人促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）

EPO是最早发现并首先运用于临床的造血生长因子，1985年成功表达了重组人促红细胞生成素(rhEPO)。rhEPO成为当前研究开发最成功的基因工程药物。生产流程：以胎肝染色体DNA或胎肝mRNA，逆转录合成cDNA文库，进行文库筛选，得到人红细胞生成素基因，将人红细胞生成素基因与表达质粒重组，导入哺乳动物细胞，经筛选得到表达人红细胞生成素的细胞株，克隆并提纯rhEPO。常用的宿主细胞为中国仓鼠卵巢细胞系（CHO）。5/9/202414促红细胞生成素种类第一代ESA：即重组人红细胞生成素，目前国内临床上常用的有重组人红细胞生成素α和重组人红细胞生成素β两种类型。α：益比奥、佳林豪、济脉欣、怡宝、利血宝；β：罗可曼第二代ESA：达依泊汀α。Aranesp第三代ESA：持续型EPO受体激活剂CERA。新一代的ESA具有半衰期长，给药次数减少等优势。5/9/202415促红细胞生成素益比奥1ml/10000IU佳林豪1ml/3000IU济脉欣1ml/3000IU/6000IU怡宝1ml/4000IU省中医门诊EPO种类5/9/202416促红细胞生成素促红细胞生成素临床应用肾功能衰竭所致的贫血癌性贫血结缔组织病贫血骨髓增生异常综合征贫血5/9/202417促红细胞生成素用途医疗用途：增加红血球的数目，用于贫血、组织断离、早产儿，用在癌学和血液学方面。体育用途(兴奋剂)：增加训练耐力和训练负荷，属于国际奥委会规定的违禁药物。5/9/202418促红细胞生成素

（K/DOQI指南）慢性肾脏病贫血治疗指南解读5/9/202419促红细胞生成素

·定义：WHO的贫血诊断标准：成人女性血红蛋白（Hb）＜12g/dl，成人男性Hb＜13g/dl。

·贫血检查时机：所有慢性肾脏病患者，不论其分期和病因，都应该定期检查Hb。女性Hb＜11g/dl，男性Hb＜12g/dl时应实施贫血检查。

·贫血检查和评估应该在EPO治疗前实施。贫血定义和检查5/9/202420促红细胞生成素

贫血实验室检查内容：

血红蛋白/红细胞压积（Hb/Hct）红细胞指标（红细胞计数、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量、平均红细胞血红蛋白浓度等），网织红细胞计数（有条件提倡检测网织红细胞血红蛋白量），铁参数（血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、血清铁蛋白），大便隐血试验。贫血定义和检查5/9/202421促红细胞生成素对于慢性肾脏病患者，如发现有其它贫血原因，且血清肌酐＞2mg/dl，则贫血最可能的原因是EPO缺乏。如果上述贫血检查提示存在EPO缺乏或缺铁之外的异常，则需要进一步的评估，以除外其它贫血原因（见附录：EPO抵抗原因）。5/9/202422促红细胞生成素纠正慢性肾脏病患者贫血减少慢性肾脏病患者的左心室肥大等心血管合并症改善患者脑功能和认知能力，提高生活质量和机体活动能力能降低慢性肾脏病患者的住院率和死亡率。rHuEPO在慢性肾脏病患者

治疗中的意义5/9/202423促红细胞生成素2007年：Hb水平应不低于11g/dl(Hct大于33%)，但不推荐Hb维持在13g/dl以上。目标值为Hb110～120g/L，建议Hb不超过130g/L2007年：伴有缺血性心脏病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推荐Hb>12g/dl；糖尿病患者，特别是并发外周血管病变患者，需在监测下谨慎增加Hb水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者推荐维持较高的Hb水平。靶目标值应在开始治疗后4个月内达到，并依据患者年龄、种族、性别、生理需求以及是否合并其他疾病情况进行个体化调整对血液透析患者，应在透析前采取标本检测Hb浓度。rHuEPO治疗肾性贫血的靶目标值5/9/202424促红细胞生成素使用时机

透析或非透析的CKD患者，间隔2周或者以上连续2次Hb均低于110g/L，并除外铁缺乏等其它贫血病因，应开始rHuEPO治疗。使用途径

rHuEPO治疗肾性贫血，静脉给药和皮下注射同样有效。皮下注射的药效动力学表现优于静脉注射，并可以延长有效药物浓度在体内的维持时间，节省治疗费用。皮下注射较静脉注射痛感增加。对非透析的患者，推荐选择皮下注射。对血液透析的患者，可以选择静脉给药，也可选择皮下注射。对腹膜透析患者，建议皮下注射。

rHuEPO的临床应用5/9/202425促红细胞生成素解读rHuEPO使用途径：ivvssc皮下注射：药物峰浓度仅为静脉注射的1/10；但半衰期延长(iv4~13h;sc.24h)；等效剂量较静脉注射少21-32%RCT研究208个HD患者1998NEJM120U/kg/w150U/kg/w5/9/202426促红细胞生成素解读第二代ESA使用途径：达依泊汀(darbepoetin)α达依泊汀α的iv或sc注射途径的临床疗效相似Nephrol.Dial.Transplant.2003:3625/9/202427促红细胞生成素使用剂量：初始剂量 皮下给药：100～120IU/Kg/W；静脉给药：120～150IU/Kg/W。初始剂量要考虑患者的贫血程度和贫血原因，对于Hb＜70g/L的患者，应适当增加初始剂量。非透析或残存肾功能较好的透析患者可适当减少初始剂量。血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病的患者应尽可能从小剂量开始使用rHuEPO。5/9/202428促红细胞生成素4.剂量调整

应根据患者Hb增长速率调整rHuEPO剂量初始治疗Hb增长速度应控制在每月10～20g/L范围内稳定提高，4个月达到Hb靶目标值。如每月Hb增长速度＜10g/L，除外其它贫血原因（见附录：EPO抵抗原因），应增加rHuEPO使用剂量25%；如每月Hb增长速度＞20g/L，应减少rHuEPO使用剂量25%～50%，但不得停用。维持治疗阶段，rHuEPO的使用剂量约为诱导治疗期的2/3。若维持治疗期Hb浓度每月改变＞10g/L，应酌情增加或减少rHuEPO剂量25%。

5/9/202429促红细胞生成素ESA剂量调整解读：Hb变异性Hb变异性是指使用ESA脉冲式治疗的CKD患者Hb水平在靶目标水平上下波动的现象Hb变异性有多种计算方法JASN200920:479-4875/9/202430促红细胞生成素Hb变异性(g/dL/wk)Hb(g/dL)严重CVD/患者年2007FDAAnalysisNHCT结果分析：Hb变异性与HD患者预后相关5/9/202431促红细胞生成素ESA剂量调整解读：Hb变异性与CKD患者预后相关Yang等发现，Hb变异性每增加0.5、1、1.5g/dl，死亡率分别增加15%、33%、53%(JASN2007)Hb变异性增加的机制复杂，包括ESA、铁缺乏、尿毒症毒素、感染、肿瘤、卫生政策等有关谨慎调整ESA剂量，避免Hb短期内过快改变，是降低CKD患者死亡率的重要机制(NEJM2010)5/9/202432促红细胞生成素5.

给药频率在贫血诱导治疗阶段，无论皮下给药还是静脉给药，均应依据患者贫血程度、合并高血压等并发症及应用rHuEPO的规格，每周1～3次给药。进入维持治疗期后，无论皮下注射还是静脉给药，均应依据患者Hb水平的维持以及不良反应情况，选择每周1～2次给药或每1～2周给药1次。rHuEPO10000单位每周1次给药，具有相似的疗效，且减少患者的注射次数，增加依从性。

5/9/202433促红细胞生成素解读给药频率：长效ESA剂型第1代ESA

EPO

αβ与第2代ESAdarbepoetin、第3代ESACERA均为人促红素或其修饰后产物，分子量分别为30.4、37.1、60KD，半衰期(iv)分别为8.5h、25.3h、130h，均已上市半衰期延长糖基化增加EPO受体结合力下降5/9/202434促红细胞生成素6.

不良反应

应用rHuEPO治疗的部分患者需要调整抗高血压治疗方案。rHuEPO开始治疗到达靶目标值过程中，血压应维持适当水平接受rHuEPO治疗血液透析小部分患者，可能发生血管通路阻塞。这可能与rHuEPO治疗改善血小板功能有关，但没有Hb浓度与血栓形成风险之间相关性的证据应用rHuEPO治疗时，部分患者偶有头痛、感冒样症状、癫痫、肝功能异常及高血钾等发生，偶有过敏、休克、高血压脑病、脑出血及心肌梗死、脑梗死、肺栓塞等。5/9/202435促红细胞生成素附录一、补充铁剂接受rHuEPO治疗的患者，无论是非透析还是何种透析状态均应补充铁剂达到并维持铁状态的目标值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的铁补充量，静脉补铁是最佳的补铁途径。蔗糖铁是最安全的静脉补铁制剂，其次是葡萄糖醛酸铁、右旋糖酐铁。补充静脉铁剂需要做过敏试验,尤其是右旋糖酐铁。5/9/202436促红细胞生成素铁状态评估（1）铁状态检测的频率rHuEPO诱导治疗、维持治疗阶段贫血加重时应每月一次；稳定治疗期或未用rHuEPO治疗的HD患者，至少每3月一次。 （2）铁状态评估指标铁储备评估：血清铁蛋白（SF）用于红细胞生成的铁充足性评估：推荐采用血清转铁蛋白饱和度（TSAT）和网织红细胞Hb量（CHr）。铁状态评估应对铁储备、用于红细胞生成的铁充足性、血红蛋白和rHuEPO治疗剂量综合考虑。5/9/202437促红细胞生成素铁剂治疗的靶目标值

rHuEPO治疗期间应该补充足够的铁剂以维持铁状态的以下参数：HD患者：SF＞200ng/ml，且TSAT＞20%或CHr＞29pg/红细胞。非透析患者或PD患者：SF＞100ng/ml，且TSAT＞20%。5/9/202438促红细胞生成素给药途径与剂量HD患者优先选择静脉使用铁剂。非透析患者或PD患者，可以静脉或口服使用铁剂。若患者TSAT＜20%和/或SF＜100ng/ml，需静脉补铁100～125mg/周，连续8～10周。若患者TSAT≥20%，SF水平≥100ng/ml，则每周一次静脉补铁25～125mg。若SF＞500ng/ml，补充静脉铁剂前应评估EPO的反应性、Hb和TSAT水平以及患者临床状况。此时不推荐常规使用静脉铁剂。5/9/202439促红细胞生成素给药途径Hemoglobin(g/dl)All37patientsenteredstudyironrepletewithHb<8.5g/dl*P<0.05vs.EPO+IViron**P<0.005vs.EPO+IVironEPOonlyEPO+OralIronEPO+IVIronWeeksMacdougalletal.KidneyInt1996*******5/9/202440促红细胞生成素铁超负荷：血清铁蛋白过高时，铁可沉积于心脏、肝脏和胰腺等器官，造成损害感染发生率增加心血管疾病发生率增加增加氧化应激死亡率增加铁剂超负荷所致的副作用Circulation106:2212-17,2002JASN16:3070-3080,20055/9/202441促红细胞生成素其他辅助治疗对于血液透析患者，应用左旋卡尼丁可能有益，但不推荐作为常规治疗，应按照临床实际酌情处理。不推荐常规补充维生素C和雄激素制剂。应该尽可能避免输血（尤其是希望肾移植的患者，但供体特异性输血除外），单纯Hb水平不作为输血的标准。以下情况可考虑输注红细胞治疗（推荐输注去白细胞的红细胞）：出现心血管、神经系统症状的严重贫血；合并EPO抵抗的贫血。5/9/202442促红细胞生成素附录二、rHuEPO低反应性（EPO抵抗）

定义:

皮下注射rHuEPO达到300IU/Kg/W(2000