冠状动脉周围脂肪直方图参数鉴别急性冠状动脉综合征及稳定性冠心病的价值初探

摘要

目的探讨基于冠状动脉CT血管成像（CTA）图像的冠状动脉周围脂肪组织直方图参数在鉴别急性冠状动脉综合征及稳定性冠心病中的价值。方法回顾性分析2013年至2018年苏州九龙医院的93例行冠状动脉CTA检查患者的临床资料及CTA图像。其中39例为急性冠状动脉综合征患者（急性冠状动脉综合征组），54例为稳定性冠心病患者（稳定性冠心病组）。在狭窄冠脉周围勾画感兴趣区（ROI），取CT值范围为-190~-30HU以剔除非脂肪组织。测量剔除非脂肪后的ROI的CT值，行直方图分析，所获参数包括平均值、中位数和第5百分位数、第10百分位数、第45百分位数、第55百分位数、第70百分位数、第95百分位数。比较两组之间的直方图参数的差异，随后基于受试者操作特征（ROC）曲线分析，评价各参数鉴别急性冠状动脉综合征和稳定性冠心病的价值，并用逐步后退式的多元逻辑回归分析进行特征筛选并构建最终的预测模型，绘制最终模型的ROC曲线并分析其价值。结果急性冠状动脉综合征组与稳定性冠心病组间平均值、中位数和第5、10、45、55、70、95百分位数差异有统计学意义（P均<0.05）。其中中位数和第95百分位数的ROC曲线下面积均为0.73。通过多元逻辑回归构建的诊断模型的灵敏度为82.1%，特异度为89.1%，曲线下面积为0.90。结论冠状动脉周围脂肪组织直方图分析在鉴别急性冠状动脉综合征和稳定性冠心病中具有较高价值。急性冠状动脉综合征病死率高，严重威胁人类的生命健康。有研究表明，血管内炎症是导致冠心病血栓形成、破裂的重要原因。目前血管内炎症的评估主要根据高敏感性C反应蛋白和促炎性细胞因子等血液指标，但这些指标并不能直接反映动脉粥样硬化进程，且无法确定斑块易损性。侵入性冠状动脉造影（invasivecoronaryangiography，ICA）和冠状动脉CT血管成像（computedtomographyangiography，CTA）能提供冠状动脉的狭窄率等重要信息，但难以评估冠状动脉内的炎症情况。PET-CT能评估血管炎症，但其辐射剂量较大、检查费较高，尚未普及推广。冠状动脉受心外膜脂肪包绕，心外膜脂肪可以分泌脂肪因子和促炎症反应因子，参与动脉粥样硬化及血栓形成。研究表明，血管壁与脂肪之间的作用关系是双向的，冠状动脉血管壁的炎症反应能影响冠状动脉周围脂肪的形成与分化。最新一项研究表明，人类炎性血管壁释放出来的介质可以对血管旁脂肪组织发挥旁分泌效应，通过阻止前体脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞从而一定程度上改变其脂质含量，最终在冠状动脉周围脂肪CT值上反映出来。本研究的目的是探讨急性冠状动脉综合征及稳定性冠心病患者间冠状动脉周围脂肪的CT值是否存在差异，从而为两者的鉴别诊断提供依据。资料与方法一、临床资料回顾性分析2013年至2018年于苏州九龙医院心内科因急性冠状动脉综合征入院的患者临床影像资料（急性冠状动脉综合征组）。另选取同期因体检发现有冠状动脉狭窄的病例作为对照（稳定性冠心病组）。急性冠状动脉综合征组39例，年龄35~76（60±9）岁，男25例、女14例。稳定性冠心病组54例，年龄46~79（60±8）岁，男35例、女19例。所有患者对检查知情同意，本研究获得医院伦理委员会批准。急性冠状动脉综合征组纳入标准：（1）影像资料显示清晰，冠状动脉内对比剂充盈良好，未见明显呼吸及搏动伪影；（2）患者因急性冠状动脉事件入院；（3）患者入院后行冠状动脉CTA检查并确诊，之后3d内行ICA，并且二者结果符合。稳定性冠心病组入组标准：（1）影像资料显示清晰，冠状动脉内对比剂充盈良好，未见明显呼吸及搏动伪影；（2）患者由医院健康体检发现冠状动脉狭窄，狭窄率为中度或重度；（3）患者随访符合稳定性冠心病的定义。排除标准：（1）患者有过心脏搭桥手术史；（2）患者有感染性病变、心脏瓣膜病、先天性冠状动脉畸形、心律失常者；（3）肿瘤及严重肝肾疾病；(4)患者主要病变位于心肌桥处。二、仪器与方法采用640层CT，使用动态容积扫描对患者行冠状动脉CTA检查。扫描参数：管电压120kV，管电流550mA。扫描范围：气管隆突至左膈肌下。选用非离子型对比剂碘普胺（含碘370mg/ml），以流率5ml/s注射60~80ml，后续追加注射40~50ml生理盐水。监测左冠状动脉开口处的主动脉，采用SureStart软件智能触发扫描，触发阈值为180HU。采用VitreaFX软件进行图像后处理，后处理方法包括容积再现（volumerendering，VR）、最大密度投影（maximumintensityprojection，MIP）（图1，图2）、多平面重建（multi-plannerreformation，MPR）及曲面重建（curvedplanarreformation，CPR）。对冠状动脉进行整体重建，观察冠状动脉解剖形态及病变的部位。图1~4

急性冠状动脉综合征患者1例，女，62岁，左冠状动脉前降支近段狭窄80%。图1~4依次为容积再现（VR，图1）、最大密度投影（MIP，图2）、在曲面重建（CPR）拉直图像上勾画感兴趣区（ROI，图3）、保留-190~-30HU范围后的ROI（图4）图5

普通CPR和拉直处理的CPR下勾画的冠状动脉周围脂肪平均CT值的Pearson相关性分析，相关系数r为0.7图6

Bland-Altman分析显示普通CPR和拉直处理的CPR下勾画的冠状动脉周围脂肪平均CT差值为-1.16（-18.69~16.37）HU图7

急性冠状动脉综合征患者1例，女，62岁，左冠状动脉前降支近段狭窄80%。图7为ROI内脂肪CT值灰度直方图，脂肪CT值相对偏高，呈偏态分布图8

稳定性冠心病患者1例，男，68岁，左冠状动脉前降支近段狭窄79%。图8为ROI内脂肪CT值灰度直方图呈近似正态分布图9

直方图参数鉴别急性冠状动脉综合征与稳定性冠心病的ROC曲线，中位数及第95百分位数的ROC曲线下面积均为0.73图10

使用逐步后退式的多元逻辑回归分析进行特征筛选并构建最终的预测模型，预测模型鉴别急性冠状动脉综合征及稳定性冠心病的ROC曲线，曲线下面积为0.90三、图像分析由2名具有5年以上冠状动脉CTA诊断经验的放射科医师经过培训后，使用ITK-SNAP软件于CPR图像及拉直处理的CPR图像（图3，图4）上分别勾画2组患者狭窄冠状动脉周围脂肪组织，2名医师各自完成所有勾画工作。完成后进行比对，大部分勾画一致，不一致的经过协商达成一致。具体勾画方法：沿冠状动脉长轴方向，在病变冠状动脉两旁脂肪组织中各画一矩形或类矩形感兴趣区（regionofinterest，ROI），长径为冠状动脉病变长度，短径为病变处冠状动脉平均直径。为剔除冠状动脉周围心肌、静脉等非脂肪因素的干扰，ROI只包含CT值介于-190~-30HU的像素。急性冠状动脉综合征患者取病变周围脂肪组织，对照组取每例患者狭窄率大于50%的病变冠状动脉周围脂肪组织进行分析，稳定性冠心病组为多发病变的，选取狭窄率最高的病变周围脂肪组织进行分析。勾画后使用AK软件（AnalysisKit，version3.2.0.R；GEHealthcare）自动生成所勾画的每例患者的冠状动脉脂肪CT值的灰度直方图，提取直方图参数，包括平均值（mean）、中位数（median）和第5百分位数（perc.5%）、第10百分位数（perc.10%）、第45百分位数（perc.45%）、第55百分位数（perc.55%）、第70百分位数（perc.70%）、第95百分位数（perc.95%）。为了使结果具有可重复性，使用Pearson相关分析及Bland-Altman分析评估普通CPR图像和拉直后的CPR图像之间，冠状动脉周围脂肪平均CT值的相关性和一致性。四、统计学分析本研究采用R统计软件（version:3.5.0；http://www.R）。符合正态分布的计量资料用±s表示，采用两样本t检验，总体方差不齐时用校正t检验；不符合正态分布的计量资料用中位数（上、下四分位数）表示，以Wilcoxonrank-sum检验比较两组间的差异；计数资料采用频数表示，采用χ2检验。建立受试者操作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲线，分析两组之间差异有统计学意义的参数的鉴别诊断效能。将P<0.05的特征进行单因素逻辑回归分析，并用逐步后退式的多元逻辑回归分析进行特征筛选并构建最终的预测模型，绘制最终模型的ROC曲线。使用Pearson相关分析及Bland-Altman分析评估普通CPR图像和拉直处理的CPR图像冠状动脉周围脂肪平均CT值的相关性和一致性。P<0.05为差异有统计学意义。结果一、临床资料比较两组间年龄、体质量指数等临床资料差异均无统计学意义（P>0.05）（表1）。二、普通CPR图像和拉直后的CPR图像的相关性和一致性分析普通CPR图像和拉直后的CPR图像分别勾画冠状动脉周围脂肪ROI并分析，二者相关系数r值为0.7（P<0.001），二者差值的95%CI为（-18.69~16.37）HU，平均差值为-1.16HU（图5，图6）。三、急性冠状动脉综合征组和稳定性冠心病组的直方图参数比较使用AK软件自动生成每例患者普通CPR图像所勾画ROI的CT值的灰度直方图。急性冠状动脉综合征组冠状动脉周围脂肪CT值灰度直方图呈偏态分布（图7），稳定性冠心病组冠状动脉周围脂肪CT值直方图呈近似正态分布（图8）。急性冠状动脉综合征组与稳定性冠心病组平均值、中位数和第5、第10、第45、第55、第70、第95百分位数差异均有统计学意义（P<0.05，表2）。四、直方图参数的ROC曲线分析将平均值、中位数和第5、第10、第45、第55、第70、第95百分位数进行ROC分析，评价各直方图参数鉴别急性冠状动脉综合征与稳定性冠心病的效能（表3），其中中位数和第95百分位数的曲线下面积较大（图9），差异具有统计学意义（P<0.05）。将P<0.05的特征进行单因素逻辑回归分析，再使用逐步后退式的多元逻辑回归分析进行特征筛选并构建最终的预测模型（表4），绘制最终模型的ROC曲线（图10），曲线下面积为0.90，准确度、灵敏度、特异度分别为86.2%、82.1%、89.1%。阳性预测值、阴性预测值分别为84.2%、87.5%。讨论冠状动脉周围脂肪组织与冠状动脉管壁直接接触，血管炎症可通过旁分泌影响冠状动脉周围脂肪，进而影响冠状动脉周围脂肪在CTA上的CT值。有研究表明，冠心病患者病变周围脂肪组织CT值与正常人存在差异[9]。本研究对冠状动脉周围脂肪组织进行直方图分析发现，急性冠状动脉综合征和稳定性冠心病患者间冠状动脉周围脂肪的平均CT值差异具有统计学意义（P<0.05），与针对冠状动脉周围脂肪平均CT值的研究结果一致。本研究也通过直方图参数，进一步提示稳定性冠心病患者冠状动脉周围脂肪CT值分布偏向正态分布，急性冠状动脉综合征患者冠状动脉周围脂肪CT值则由于炎症导致脂肪密度升高，从而CT值偏高呈偏态分布。直方图得出的参数代表了不同范围CT值的冠状动脉周围脂肪的像素点分别占据的数量，不同百分位数差异具有统计学意义，说明在对应区间内，两种冠心病患者冠状动脉周围脂肪CT值的分布存在差异。其中中位数、第95百分位数等对于鉴别诊断急性冠状动脉综合征和稳定性冠心病具有重要价值。基于多元逻辑回归构建的预测模型，具有较高的预测精度，有望对急性冠状动脉综合征患者的早期发现与预警提供影像学参考。鉴于ROI勾画受重建方式的影响，本次研究分别对普通CPR图像和拉直后的CPR图像进行冠状动脉周围脂肪勾画和分析，并进行了Pearson相关分析及Bland-Altman分析，证明二者之间具有较强的相关性和一致性，证明了方法的可重复性。ICA为诊断冠状动脉病变的"金标准"

，冠状动脉CTA对冠状动脉狭窄率诊断准确率尽管受制于患者的呼吸心率配合以及影像医师后处理及诊断经验[12]，但因其相对无创、方便及有效，已成为冠心病筛查和诊断的重要手段。对冠心病患者而言，冠状动脉事件发生的风险度预测甚至比冠状动脉狭窄更为重要。冠状动脉CTA在诊断冠脉狭窄同时，可以通过冠状动脉周围脂肪组织分析，判断冠心病患者是否处于冠状动脉炎症期，病情是否紧急。这是优于ICA之处。急性冠状动脉综合征起病急骤，如果不能及时开通血管，严重时会导致死亡。但是斑块破裂虽然是个急性突发的事件，引起斑块形成最终导致破裂的炎症因素却是一个慢性过程。本次研究中冠状动脉周围脂肪CT值和冠状动脉事件的相关性这一结果表明，冠状动脉周围脂肪的CT值及其分布特征，对冠状动脉炎症和冠状动脉事件有较好的提示作用。可以设想，对行健康体检的冠状动脉CTA检出有冠状动脉狭窄的人群而言，通过冠状动脉周围脂肪的CT值，可以判断冠状动脉是否处于炎症期，从而一定程度上可以判断冠状动脉狭窄患者斑块的稳定性，甚至可以预测冠状动脉无狭窄患者发