加速临床试验的五大策略 -规划上市捷径的考虑因素

clarivate.科睿唯安12233新策略降低新药研发过程中的潜在风险。由于风险的隐匿性，可能需要在研究中期进行方案修订来解决受试者招募和留用问题、满足非预期监管要求或扩展至其他市场的可能性。这无疑增加了时间和费用，且不一定成功。最近在全球肆虐的新冠疫情也凸显了临床试验面对突采用“快速失败”策略可以帮助公司尽早发现项目中的潜在问题，避免上市进度被推迟，使临床试验在未来经得起各种风险考验。实现这一策略不能孤立地进行计划。需要打破组织内部的孤岛现象并进行协作，同时必须与监管机构、支付方、患者和医生等外部利益相关方进行对话，获取有价值的见解。应尽早使这些合作伙伴与项目建立连接，这有助于公司预测各方需求，并获得相关资金支持，使其全面了解产品，并在产品最终上市前计划出产品专有的我们意识到具备跨整个研究流程的专业知识并非易事，因此利用协作、跨行业方法收集了五个关键主题的专家见解、最近趋势、行业案例研究和要点。您可以完整阅读本指南，也可以4科睿唯安一直致力于帮助全球生物制药公司提升创新力、保护并推动创新成果。我们科睿唯安将利用自身专业知识，依托临床试验数据，为优化临床试验提供指导信息。科睿唯安咨询服务：我们为客户提供的产品和服务涵盖一系列的独有数据库和对应的解决方案，以及定制化的技术和战略管理咨询服务。科睿唯安的定制化的技术和战略管理咨询服务，基于科睿唯安详尽和全面的数据资产和无比深厚的专业知识与经验积可以帮助客户更快更好的发现问题和提出针对性的解决方案，以灵活应对层出不穷的Cortellis临床试验情报™：全面了解临床研究中心和试验方案（包括生物标志物、靶Cortellis监管情报™：一个综合全面且经过专家分析的全球信息源，涵盖研发生命周Cortellis竞争产品情报™：您可在此获取新药研发管线、交易流程、产品专利、全球Cortellis仿制药情报™：基于单一、易于搜索的解决方案，提供对全面可靠的市场表现、药品生产和专利数据的访问。科睿唯安真实世界数据产品：可通过医保支付、EHR、Rx数据等，让创市场，并深刻、公正地了解所有利益相关者和服务中心。除以上解决方案外，科睿唯安利用自身技术和相关专家协调了数千个来源的数十亿数据点，提取统一的见解，以推动各种用例的决策，包括患者病程、市场选择、研究中56尽管生物制药市场的全球化趋势为世界各地的患者提供了更多的治疗途径，生命科学公司仍旧在区分全球和区域市场与监管机构之间的细微差别方面面临许多挑战。成功的市场选择策略应考量在各个市场会面临的不同机遇和挑战。然而，选择目标市场以及进入目标市场的时最近接受采访的生命科学行业高管表示，产品是否可满足未满足的需求并减轻患者负担是影响其能否获得市场成功最重要的因素。2了解目标人群的规模和现存的治疗方潜在患者的受益情况以及产品商业化的可能性。若缺乏诊断能力和临床实践，或对疾病认识不足，可能需要在上市前提供诊断工具以及医患学习资源，以确保产品进行全面推广，同时若监管机构要求提供当地疗效和安全性数据，则需要有经验的当地研究中心和研究者。根据不同产品，额外需求可能包含专业诊断服务、实验室或成像设备，并需要纳入合适的人群。了解当地既往试验类型、拨款情况、出版物以及研究计划和政府项目，有助于确定当地研究不同国家监管流程不同，付款人将当地利益相关者的利益视为首要考虑因素。虽然各地法规原则上不可动摇，但这些法规不一定构成障碍，且了解当地法规可为风险-获益分析以及总尽早了解所有申报所需的材料有助于提高效率。例如，对于审查过程繁琐但上市优先级较高的国家，应优先提交申报文件，然后再提交给审查过程较短的国家，以便同时完成申报。可由于市场问题，如定价的健康经济证据不足以及折扣和回扣高于预期，最近由于市场问题，如定价的健康经济证据不足以及折扣和回扣高于预期，最近7证明产品的安全性和有效性对于确保其成功上市是必要的，但仅有这些是不够的。付款人意见同样重要。由于市场问题，如定价的卫生经济证据不足以及折扣和回扣高于预期，最近一项上市研究中有一半产品没能达到第一年预期。3当下应同时考虑支持产品临床和经济价值所需的证据，以证明：1）该治疗方案如何改善患者可从竞争对手在监管和/或付款人审查期间获得的经验中吸取教训，例如需要哪些信息、花费多长时间以及可报销多少费用？另一方面，如果现有产品效果良好且被广泛接受，则患者近五年来，近一半上市失败的产品低估了医生和患者从现有产品转为接受新近五年来，近一半上市失败的产品低估了医生和患者从现有产品转为接受新3最近五年期间，近一半上市失败的产品低估了医生和患者从现有产品转为接受新产品的难是否存在有力证据可表明新产品的疗效、安全性或成本具有显著优势，从而说服支付方、医疗服务提供者和患者？或者是否应该考虑进入竞争相对不激烈的市场？对于阿斯利康子公司AlexionPharmaceuticals这样专注于罕见病的制药公司而言，Alexion为确定目标人群的规模和构成并了解典型的治疗途径，首先进行了系统的文献回顾，然后深入了解可治疗目标人群，寻找现实世界的数据集并将三者信息有机结合，以便获取目标患者的最佳治疗方法。例如在美国，许多罕见病都缺乏特定的ICD-10编码，因此很难根据医保支付数据深入了解患者。然而，与EHR数据的交叉对比可更精准地确定目标人群，全面了解当前治疗模式。89确定候选药物后，最好即刻制定可靠性强、成功率高的监管策略。因未满足监管预期或数据不足导致的延迟会阻碍项目研发进度。应尽早与目标市场的监管机构沟通协商，避免上市过许多监管机构都通过提前向创新者提供指导性建议，使其能够加速审批流程或直接绕过某些表1美国、欧洲和日本的快速审批流程示例美国食品和药物管欧洲药品管理局日本药品和医疗器印度中央药品标准新药研发全球化包括监管体系，人们逐渐认识到国际合作是公平获得新产品的关键。工作共享网络和其他形式的监管协作（例如，融合、协调、信息共享、依赖和认可）可使监管机构重复进行评价，进而提高效率。10借助网络可毫不费力地打开通往多个市场的大门，这对于提交和审查肿瘤产品提供框架”。11包括美国、加拿大、澳大利亚、英国、巴西、以监管机构正在对递交数据的人群来源进行更严格的审查，某些情况下要求进行额外研究，以便获取更广泛或更具代表性人群的数据来补充申报资料。FDA最近的指南也反映了增加具有“支持监管申报资料的临床试验和研究中人群的充分代表性，有助于确保开发项成的数据反映预期使用药品（如获批）人群的种族多样性。”信达生物和礼来最近遇到了这样的情况，他们向FDA同样，在中国大陆，监管机构也发布了几项关于使用境外数据的指南，如果境外数据不足或动设备、便携式设备和可穿戴设备的患者数据）获得的真实世界证据（RWE）提供了有价值略框架。21然而，新冠疫情凸显了使用RWE支持传统临床证据的紧迫性。在疫情爆发后不到一年，美国疾病控制和预防中心就利用RWE证实了辉瑞和莫德纳两种mRNA疫苗在预防一线医务工作者和其他基层工作者感染病毒的有效性。22该研究发现，在为期13周的研究中，六个州的3,950名受试者单月使用RWE进行了另一项研究，证明英国居民在接种新冠疫苗后的住院风险可降纳入RWE还可减轻研究中心和受试者的负担，增加患者的多样性并降低成本患者招募和留用是临床试验取得成功的关键因素。缺失入组截止日期可能导致试验延迟，甚至取消。达到入组目标人数只是第一道障碍；因受试者与治疗的匹配度较差或方案设计期间相关数据强调了影响个体对药物反应的异质性，因为不同个体在药物吸收、代谢、排泄和治疗靶点方面存在差异。生物标志物可用于识别具有特定遗传、血液、组织或其他特征，例如更有可能对特定治疗产生反应的个体。通过在入组期间使用生物标志物对受试者进行分层或图1.三项临床试验中有两项全部使用生物标志物生物标志物靶向临床试验的十大适应症临床试验中，以生物标志物为主导的分层，将新药从I期试验推进至批准成功的概率为新药研发领域变革历来缓慢，新冠病毒的肆虐迫使该行业快速调整研究中心访视和数据收集方式。尽管并非所有试验都能实现缩短访视路程、减少访视频率的目标，但仍有一些研究很容易过渡到远程数据收集或远程医疗，这同时重新评估了某些终点继续运行的必要性。对于这些通过远程收集数据进行的试验不仅有利于患者招募和留用，而且有利于覆盖更广泛的人群并增加公平参与试验的机会，从而放大了既存的去中心化的优势。远程访视的先例为未来试验提供了机会：是否可通过远程医疗、可穿戴设备、家庭护士访视、当地药房数据收集或是否有其他方法可减轻试验对受试者的负担？能否探索了不同的给药途径？也许可在离当地强生公司作为临床试验设计的先锋者，一贯崇尚“患者至上”的理念，有32个国家的患者可参与审查其临床试验方案。2017年Janssen的一项试验中，考虑于平均18%）。25早在疫情爆发之前，强生公司就已开始推进居家临床试验，并作出了投资，旨在丰富试验受试者库，使患者和护理人员更容易进行儿科临床试验。临床试验中心是招募和留用受试者的重要合作伙伴，采用一刀切的方法选择研究中心限制了研究中心和试验取得成功的概率。利用综合数据源尽早识别关键的研究中心特征有助于选择2.随着人们日益期望研究纳入代表性人群，研究中心的患者人群是否可代表将使用该产品的患者？是否需要更多区域以确保纳入种族、性别、年龄正确且具有社会经济3.产品是否预期用于罕见疾病，是否需要一些具有专业知识且可接触患者的特定研究4.该产品是否正在进入一个相当饱和的流行疾病市场，需要更多的研究中心覆盖更广5.研究中心是否具备所需能力（例如，实验室或成像设备、供远程访视使用的数字技术）？如果没有，研究中心是否仍能为主要终点的收集做出贡献，而其他能力更强6.研究中心和研究者是否具备所需的经验且接受过临床试验培训？如果没有，提供培），・研究设计过程中关注受试者的经历可提高受试者参与研究的吸整个新药开发过程中，若患者和护理人员能参与其中，帮助公司了解具有各种未满足需求的开发过程中应尽早了解以下内容，为调整策略提供有利信息，以确保产品上市后达到最大吸表人建立直接联系，了解不同患者诉求。在C级高管的支持下，这一举措让超过45公平、患者参与临床试验和健康知能等三个领域。除关注将近一半的新药上市失败都是对目标患者及医生的需求和期望理解不足或采用不便的给药方对于阿尔茨海默病这样需要进行复杂的脑成像或侵入性脊髓液测试来区分的疾病，如C2N同样，可以采取不同方式监测治疗效果。在最近的一次网络研讨会上，剑桥认知数字解决方经验证的数字版本评估。28此外，对声音和面部表达能力的评估为传统的主观测量增加了客Optinose等公司正在通过重新思考治疗慢性鼻窦炎（目前尚无获批的治疗方法）的给药途径来改变患者护理方式，使患者便于自我管理病情，并取得积极的主观和客观结果。29虽然不当然，患者是一个多样化群体，从这一点讲，危害大于益处涉及个体因素和其它多种因素，疗疗效的主观评价，对于某些患者，这甚至比客观检查数据更重要。PRO包括患者就治疗对疾病症状、功能结局、健康相关生活质量和副作用的耐受性的看法。获取这类信息不仅有助“若能使患者从始至终参与新药研发，可以帮助我们了解疾病的实际影响和现有的治疗方法，患者可通过描述心目中的好产品启发我们研发新药和新设备。”首先，纳入应急预案，避免在试验中期进行昂贵、耗时的方案修订。基于早期试验经验或竞争对手的失败经历进行“头脑风暴”讨论临床试验可能出现的情况。试验设计需要考虑的策为加快新药上市，越来越多的试验设计正在合并各阶段或绕过传统途径。主方案框架在单一定规则，即利用先前积累的研究数据将新受试者优先随机分配至最有利的治疗干预尽管以上方案一旦实现即可实现高效，但主方案试验的复杂性仍给试验设计和准备带来了挑由于能够同时测试多种治疗或人群，与传统的序贯试验相比，它们可能耗时更短，纳入的患非必要的限制性入排标准可能影响试验结果的普适性，对患者招募工作产生负面影响，进而阻碍获得具有潜在益处的疫苗或疗法。早期的新冠疫苗试验因过度排除合并症患者而备受批评，随着疫情的持续，全球血清阳性率（因感染或接种疫苗）增加，试验要求招募无抗体患应将入选标准保持在可确保受试者安全、加快招募、提高包容性、收集目标人群特征和更快识别无效产品所需的最低限度。应确定试验临界值是否存在可接受的公差，或者是否可以通过亚组分析对差异进行统计学管理。使用同一治疗类别的成功试验标准以指导是否可以放宽疾病爆发、政治或军事冲突、自然灾害和人口不断流动都可能是影响试验患者招募和留用受试者的因素。疫情爆发加速了远程数据的收集，这不仅提高了试验弹性，还为试验受试者提与疫情相关的试验中断也促使人们对试验终点进行重新评估，以明确区分评估产品绝对必要的终点和纯粹次要的最好存在的终点。仅关注基本要素能否继续试验？这种审查水平可确保图2.新冠肺炎对全球临床试验的影响，包括受影响的前10大治疗领域采用类似的思维方式选择研究中心，可以通过将研究中心能力与相关终点相匹配的方式扩大研究中心的地理多样性。例如，所有研究中心均需要收集和监测主要终点的能力，但可以指定具有更复杂能力的研究中心亚组，如实验室或成像设备，以收集特定的次要终点，用于分层分析。某些研究中心可能会受当地公共卫生、天气或政治形势的影响，但其他研究中心可继续运营，最大限度地减少对试验的总体影响。此外，地理多样性实现了人口多样性，进而这家小公司不得不作出迅速反应。随着全球各城市封锁，医院人满为患，Verona不疾病以及火山爆发等突发情况导致的试验中断。该临床团队迅并与研究中心合作制定个人灾难计划，积极主动地计划可能的中断并建立地域多样“快速失败”的关键在于整合整个研究过程的数据、情报和分析结果。基于不同的数据集，图3.用于生成临床试验情报的综合数据源类型未来随着临床研发的目标人群愈发明确，治疗方案愈发成熟，成功创新的关键在于精简临床试验并降低风险。这一目标尤其重要，因为临床试验在未来会受到各种各样的干扰，包括自然灾害、极端天气事件、疾病爆发（如寨卡病毒和COVID-1933）以及战事冲突（如目前的这些领域的标准、关键利益相关者和外部影响相互交织，需要全面的内部和外部投入以及可在这种合作方式中获得的经验将有助于在研发项目内部和项目之间进行经得起未来考验的临1.EstimatesofClinicalTrialProbabilitiesofSuccess(PoS)(January13,2022).ProjectALPHA,[online],Availableat:/pos/.(accessedonApril19,2022).2.SendyonaS,OdeyemiI,MamanK.Perceptionsandfactorsaffectingpharmaceuticalmarketaccess:resultsfromaliteraturereviewandsurveyofstakeholdersindifferentsettings.JMarkAccessHealthPolicy2016;4.doi:10.3402/jmahp.v4.31660.3.FordJ,FezzaT,ElsnerN,etal.Keyfactorstoimprovedruglaunches(March20,2020).DeloitteInsights,[online],Availableat:/us/en/insights/industry/life-sciences/successful-drug-launch-strategy.html.(accessedonApril20,2022).4.Usingrealworlddatatoadvanceprecisionmedicineandhelprarediseasepatients(2022).Clarivate,[online],Availableat:/lp/using-real-world-data-to-advance-precision-medicine-and-help-rare-disease-patients/.(accessedApril22,2022).5.DarrowJJ,AvornJ,KesselheimAS.FDAApprovalandRegulationofPharmaceuticals,1983-2018.JAMA.2020;323(2):164-176.doi:10.1001/jama.2019.202886.LahiryS,ThakurS,ChakrabortyDS.NewDrugsandClinicalTrialsRules-2019:Whatacademiciansneedtoknow.IndianJDermatolVenereolLeprol.2020;86(4):445-448.7.BabuG(2022).HealthministrynotifiesamendmenttoND&CTRulesaddingcelldeproductsundernewdrugdefinition.PharmaBiz,[online],Availableat:/NewsDetails.aspx?aid=145260&sid=1.(accessedonApril22,2022).8.EmergencyUsePathways(EUPs):applyingregulatoryflexibilityintheageofCOVID-19(2020).CentreforInnovationinRegulatoryScience(CIRS),[online],Availableat:/wp-content/uploads/2020/05/CIRS-RD-Briefing-75-Emergency-Use-Pathways.pdf.(accessedAugust1,2021).9.NagaiS.FlexibleandExpeditedRegulatoryReviewProcessesforInnovativeMedicinesRegenerativeMedicalProductsintheUS,theEU2019;20(15):3801.doi:10.3390/ijms2015380110.Goodregulatorypracticesforregulatoryoversightofmedicalproducts(August2020).WorldHealthOrganization,[online],Availableat:/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/current-projects/qas16-686-rev-3-good-regulatory-practices-medical-products.pdf?sfvrsn=ccb041db_2.(accessedonApril19,2022).11.ProjectOrbis.FoodandDrugAdministration,[online],Availableat:/about-fda/oncology-center-excellence/project-orbis(accessedonApril20,2022).12.Australia-Canada-Singapore-Switzerland-UnitedKingdom(Access)Consortium(December14,2021).TherapeuticGoodsAdministration,[online],Availableat:.au/australia-canada-singapore-switzerland-united-kingdom-access-consortium.(accessedonApril20,2022).13.TheCaribbeanRegulatorySystem(CRS),[online],Availableat:/What-We-Do/CRS/Caribbean-Regulatory-System.(accessedonApril19,2022).14.SeydiCO.Africa’shealthsecurityrequiresstrongAfricanregulators.Bill&MelindaGatesFoundation,[online],Availableat:/ideas/articles/african-medicines-agency-improving-africas-health-security(accessedonApril20,2022).15.DiversityPlanstoImproveEnrollmentofParticipantsFromUnderrepreEthnicPopulationsinClinicalTrials;DraftGuidanceforIndustry;Availability(April2022).FoodandDrugAdministration,[online],Availableat:/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/diversity-plans-improve-enrollment-participants-underrepresented-racial-and-ethnic-populations.(accessedonApril19,2022).16.FitzhughM.Innovent,LillyreceiveCRLforNSCLCcandidatesintiliBioWorld,[online],Availableat:/articles/517403-innovent-lilly-receive-crl-for-nsclc-candidate-sintilimab.(accessedonApril19,2022).17.Generalprinciplesforplanninganddesignofmulti-regionalclinicaltrials(November16,2017).InternationalCouncilforHarmonisation,[online],Availableat:/sites/default/files/E17EWG_Step4_2017_1116.pdf.(accessedonApril20,2022).18.Real-WorldEvidence(February1,2022).FoodandDrugAdministration,[online],Avaiat:/science-research/science-and-research-special-topics/real-world-evidence.(accessedonApril19,2022).19.CaveA,KurzX,ArlettP.Real-WorldDataforRegulatoryDecisionMaking:ChallePossibleSolutionsforEurope.ClinicalPharmacology&Therapeutics2019;106(1):36-39.doi:10.1002/cpt.142620.FrameworkforFDA’sReal-WorldEvidenceProgram(DeceAdministration,[online],Availableat:/media/120060/download.(accessedonApril19,2022).21.StatementfromFDACommissionerScottGottlieb,M.D.,onFDA'snewstrategicframeworktoadvanceuseofreal-worldevidencetosupportdevelopmentofdrugsandbiologics(2018)FoodandDrugAdministration,[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