安博维与胰岛素抵抗杨文英教授课件

ARB与胰岛素抵抗中日友好医院内分泌科杨文英目录代谢综合征和胰岛素抵抗ACEI/ARB抗糖尿病机制PPARr与安博维®基础研究总结代谢综合征和胰岛素抵抗

代谢综合征和胰岛素抵抗

代谢综合征NCEP-ATPIII定义（2002）符合以下3个或3个以上：中心性肥胖：男性腰围>102cm,女性腰围>88cm高甘油三酯：≥150mg/dL（1.69mmol/L)低HDL-C:男性：<40mg/dL（1.04mmol/L)

女性：<50mg/dL(1.29mmol/L)空腹血糖：≥110mg/dL(6.1mmol/L)高血压：≥130/85mmHg代谢综合征和胰岛素抵抗

中国成人代谢综合征定义（2004）以下5项具备3项：男性腰围≥85cm

女性腰围≥80cm血压：SBP≥130mmHg和/或DBP≥85mmHg血清甘油三酯：≥150mg/dL高密度脂蛋白胆固醇：<40mg/dL空腹血糖：≥110mg/dL代谢综合征和胰岛素抵抗

代谢综合征肥胖胰岛素抵抗血脂异常高血压据统计全球工业化国家的患病率高达15-25%使心血管疾病死亡率增加2-3倍使发展为II型糖尿病危险性增加5-9倍ExpertOpin.Investig.Drugs200413(3):215-228代谢综合征和胰岛素抵抗

血管紧张素原白细胞介素6纤溶酶原激活物抑制剂-1游离脂肪酸瘦素肿瘤坏死因子a脂联素胰岛素敏感胰岛素抵抗血管炎症内皮功能不良脂肪细胞抑制肾素-血管紧张素系统防止糖尿病HOPE(HeartOutcomesPreventionEvaluation):在心血管高危病人中，雷米普利组较安慰剂组，新发糖尿病减少32%LIFE(LosartaninterventionforEndpointReductioninHypertension):在高血压伴左室肥厚病人中，氯沙坦组较阿替洛尔组，新发糖尿病减少25%

CHARM(CandesartaninHeartFailure:AssessmentofReductioninMortalityandMorbidity):在心衰病人中，坎地沙坦组新发糖尿病减少40%

VALUE(ValsartanAntihypertensiveLong-TermUseEvaluation):

在高血压病人中，缬沙坦组较氨氯地平组，新发糖尿病减少23%

血管紧张素II

胰岛素信号↑胰岛血流↑氧化应激↑交感活性↑脂肪合成↑ACEIARB激活缓激肽一氧化氮途径激活PPARγJofhypertens2004;22:1-9ACEI/ARB抗糖尿病机制基础研究：PPARg

过氧化物酶增殖体活化受体

葡萄糖摄取逆转代谢综合征脂肪细胞炎症因子

抗炎症因子胰腺B细胞保护血管动脉硬化血压肾脏蛋白尿眼新血管形成核受体PPARs基础研究：PPARg

激动剂被批准用于治疗2型糖尿病高密度脂蛋白PioglitazoneActos®(Lilly/Takeda)Rosiglitazone(Avandia®-GSK)NOOHOSONOHSO脂肪酸甘油三酯胰岛素敏感安博维（厄贝沙坦）：新型的AT1受体

阻断剂安博维的分子结构：厄贝沙坦激活PPAR-g体外实验BensonSCetal.Hypertens2004;43:993-1002FoldActivationAP2CD36TelIrb

CanValOlmEproLosExpTelIrbCanValOlmEproLosExp01234012345AP2,CD36是两个PPARr的表达基因，能够体现对PPARr激活程度厄贝沙坦激活PPAR-g体外实验%ofMix-treatedcellsaP2-mRNAExpressionmmol/L0.11000.11000.11000.11000.1100PioglitazoneEprosartanLosartanIrbesartanTelmisartan0100200300400500600SchuppMetal.Circ;109:2052-2057实验结果ARB显示了对PPARr有激活作用厄贝沙坦（安博维）和替米沙坦显示了很强的PPARr的激活作用小剂量的厄贝沙坦就能显示出很强的PPARr的激活作用；而氯沙坦在只有在大剂量才显示对PPARr有一定的激活作用厄贝沙坦（安博维）在体外实验中显示了很强的PPARr激活作用，基本与TZD类相同厄贝沙坦改善糖尿病病人代谢参数

0201030Changefrombaseline(mg/dL)血糖(基线149.8mg/dL)甘油三酯(基线202.3mg/dL)BramlagePetal.CurrMedResOpin2004;20:1625-163116600个伴有高血压糖尿病病人，用厄贝沙坦治疗3个月25.5mg/dL22.8mg/dL厄贝沙坦改善糖尿病病人代谢参数

01020Changefrombaseline(mg/dL)胆固醇(基线232mg/dL)

LDL(基线147mg/dL)BramlagePetal.CurrMedResOpin2004;20:1625-163116600个伴有高血压糖尿病病人，用厄贝沙坦治疗3个月12.1mg/dL厄贝沙坦改善代谢综合征病人的

炎症因子resultsoftheIrbesartanandLipoicAcidinEndothelialDysfunction(ISLAND)study.Circulation2005;111:343-348.厄贝沙坦150mg(n=14)抗氧化脂肪酸300mg/dL（n=15)厄＋抗（n=15)安慰剂（n=15)实验设计：59个代谢综合征病人随机分成四组治疗4个星期（n=59）厄贝沙坦降低IL-6浓度resultsoftheIrbesartanandLipoicAcidinEndothelialDysfunction(ISLAND)study.Circulation2005;111:343-348.59个病人随机分成四组治疗4个星期*p<0.01**p<0.001厄贝沙坦减少PAI-1浓度59个病人随机分成四组治疗4个星期resultsoftheIrbesartanandLipoicAcidinEndothelialDysfunction(ISLAND)study.Circulation2005;111:343-348.*p<0.01**p<0.001实验结论

和安慰剂相比：厄贝沙坦，抗氧化脂肪酸，厄＋抗三组治疗4星期后分别降低IL-6水平25％，15％，40％（P<0.001)厄贝沙坦，抗氧化脂肪酸，厄＋抗三组治疗4星期后分别降低PAI-1水平19％，14％，27％（P<0.001)厄贝沙坦能够很好降低代谢综合征各种危险因素中的炎症因子。厄贝沙坦改善胰岛素抵抗、降低血糖和胰岛素水平resultsoftheIrbesartanandLipoicAcidinEndothelialDysfunction(ISLAND)study.Circulation2005;111:343-348.厄贝沙坦激活阻滞PPARg路径血管紧张素路径胰岛素抵抗细胞炎症细胞增殖脂代谢异常高血压氧化应激动脉粥样硬化Jofhypertension2004;22:1-9总结厄贝沙坦是双重ARB/PPARg调节剂在基础/临床研究中，厄贝沙坦显示了较其他ARB优势的抗代谢作用 提示厄贝沙坦具有预防和治疗代谢综合征、2型糖尿病、动脉粥样硬化症作用Metabolicchanges,diabetesandatherogenesis

Possibleactionsofi