早发性卵巢功能不全-妇产科学课件(人卫版)

早发性卵巢功能不全【病因与发病机制】【临床表现】【辅助检查】【诊断与鉴别诊断】【治疗】早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）指女性在40岁之前卵巢活动衰退的临床综合征，以月经紊乱（如停经或稀发月经）伴有高促性腺激素和低雌激素为特征。停经或月经稀发4个月，间隔＞4周连续两次FSH＞25U/L即可考虑为早发性卵巢功能不全。POI在普通人群中的患病率约为1%，不同种族可能有不同的患病率。【病因与发病机制】目前认为，早发性卵巢功能不全与某些性染色体缺陷及常染色体基因缺陷、自身免疫功能紊乱、感染或医源性因素等有关，但这些原因仅能解释约50%的POI。接近50%的POI病因尚不明确。（一）染色体和基因缺陷1.性染色体异常约有10%～12%的POI患者存在染色体的异常，其中94%为X染色体异常。X染色体数目减少较为常见，如特纳综合征：一条性染色体全部缺失（45，X）、部分缺失或嵌合体（45，X/46，XX等）；少数患者为多X染色体，称为超雌；少数POI患者存在Y染色体，如45，XO/46，XY性腺发育不良。2.X染色体基因突变目前研究发现，脆性X智力低下基因（fragile-xmental-retardation1，FMR1）前突变（premutation）与POI的发生有一定的关系。正常人群中，FMR1基因的三核苷酸重复序列CGG前突变的拷贝数为8～50，当拷贝数增加至55～200时，女性的POI发病风险增加13%～26%。3.常染色体基因突变研究表明，青春期前诊断的一系列疾病，如半乳糖血症，与POI发生的高风险性相关。卵泡生成的相关基因（如NR5A1、NOBOX、FIGLA、FOXL2基因）、卵泡发育的相关基因（如BMP15、GDF9、inhibinA基因）、激素合成的相关基因（如FSH、FSHR、LH、LHR基因）等的突变，也与POI的发生有一定的关系。（二）自身免疫性疾病1.自身免疫性肾上腺疾病自身免疫性肾上腺疾病起源的POI占自身免疫性POI的60%～80%。21-羟化酶自身抗体（21OH-Ab）和肾上腺皮质抗体（ACA）对于自身免疫性POI的诊断具有高度敏感性。2.自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病相关的POI占所有POI的14%～27%。目前，甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）是自身免疫性甲状腺疾病最敏感的检测指标。（三）感染因素有文献报道各种感染因素与POI的相关性，如流行性腮腺炎、HIV、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、结核、疟疾、水痘及志贺菌属，但基本都为病例报告。（四）医源性因素放疗、化疗和手术对卵巢的损伤可能导致POI。放疗与POI发生的风险取决于放疗的区域、剂量及患者年龄。具有生殖毒性的化疗多数是有药物及剂量依赖性的，并且与患者年龄相关。然而，烷化剂对儿童或成人都具有生殖毒性。卵巢子宫内膜异位囊肿手术可能影响绝经年龄，并与POI的发生风险相关。（五）特发性POI尚不能找到确切病因的POI称为特发性POI，约占所有POI患者的50%。【临床表现】POI患者的症状严重程度不一，年轻人常较轻，有些患者没有任何症状。1.月经周期改变常见，主要表现为停经或月经稀发。2.雌激素缺乏症状潮热、盗汗、性交不适、阴道干涩、睡眠不佳、情绪改变、注意力不能集中、尿频、性欲低下、乏力等。3.全身各系统变化与绝经患者相似，POI患者也可出现骨质疏松、血脂异常、血压波动及心血管疾病。【辅助检查】1.性激素检查诊断POI的实验室指标为FSH＞25U/L，需间隔＞4周以上重复检查一次。POI患者LH会有一定程度的升高，少数患者表现为LH正常水平。2.染色体检查对于诊断POI患者，需进行染色体核型分析，有助于诊断特纳综合征、超雌、45，XO/46，XY性腺发育不良等。有条件者可进行脆性X染色体前突变检测。不推荐POI患者行常染色体基因突变的筛查，除非有证据支持的特异性突变，如睑裂狭小-内眦赘皮-上睑下垂综合征（BPES）。3.自身免疫性抗体检测对于原因不明的POI，或怀疑有免疫性疾病，应予以筛查甲状腺抗体（TPO-Ab）、21OH-抗体或者肾上腺皮质抗体（ACA）。TPO-Ab筛查阳性的患者应该建议其每年筛查促甲状腺素（TSH）。对于21OH-抗体/ACA阳性的POI患者，建议内分泌科就诊行肾上腺功能检测，除外艾迪生病。4.感染因素检测对于POI女性，暂时没有证据表明必须进行感染筛查。【诊断与鉴别诊断】（一）诊断POI以月经紊乱、高促性腺激素和低雌激素为特点。我国的诊断标准采用：年龄＜40岁，出现停经或月经稀发4个月，并有连续两次间隔4周以上的FSH＞25U/L，可诊断为POI。（二）鉴别诊断1.需与以闭经为症状的疾病相鉴别如高泌乳素血症、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、多囊卵巢综合征等。2.需与卵巢早衰、卵巢储备功能低下相鉴别。【治疗】（一）调整生活方式有许多可改变的高危因素可能增加年轻POI患者的骨折和心血管疾病发生风险，包括吸烟、缺乏锻炼、缺乏维生素D和钙、饮酒、低体质量。因此，平衡膳食、维生素D和钙的充分摄入、负重锻炼、维持适宜的体质量、戒烟等有重要的作用。（二）激素替代治疗主要目的是缓解低雌激素症状，同时预防低雌激素相关性心血管疾病和骨质疏松。1.原则在综合考虑POI症状、治疗目的和危险性的前提下，选择能达到治疗目的的最低有效剂量；HRT应持续治疗至自然绝经的平均年龄，后参考绝经后HRT方案继续进行；治疗期间需每年常规随诊，以了解患者用药的依从性、满意度、副反应以及可能需要改变方案、剂量的需求。2.HRT治疗（1）单纯雌激素治疗：适用于已切除子宫的POI患者。推荐剂量是：17β-雌二醇2mg/d、结合雌激素1.25mg/d或经皮雌二醇75～100μg/d，连续应用。（2）雌孕激素序贯治疗：适用于有完整子宫、仍希望有月经样出血的POI患者。雌激素可每周期使用21～28天，停用2～7天或连续用药；在使用雌激素的基础上，每周期加用孕激素10～14天。具体用药：单一成分制剂如雌激素用法同上，孕激素多采用地屈孕酮10mg/d、微粒化黄体酮胶丸100～300mg/d或醋酸甲羟孕酮4～6mg/d。雌孕激素复方制剂：连续序贯方案可采用雌二醇-雌二醇地屈孕酮（2/10）片，按序每日1片，用完1盒后直接开始下一盒，中间不停药。周期序贯方案可采用戊酸雌二醇-戊酸雌二醇环丙孕酮片复合包装，按序每日1片，用完1盒后停药7天再开始服用下一盒。由于序贯治疗方案相对复杂，复方制剂的依从性明显好于单药的配伍，更鼓励采用复方制剂。（3）阴道局部雌激素的应用：仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，以及对肿瘤手术、盆腔放疗、化疗及其他一些局部治疗后引起的症状性阴道萎缩和阴道狭窄者，推荐阴道局部用药。若全身用药后阴道局部仍有症状，也可以在全身用药时辅助阴道局部用药。用药方法：阴道用药，每日1次，连续使用2周症状缓解后，改为每周用药2～3次。阴道局部应用雌激素通常不需要加用孕激素。3.POI患者的青春期诱导当POI发生在青春期之前时（如特纳综合征），患者将自始至终没有内源性雌激素的产生，从童年、青春期直至成年期，持续治疗是必须的。青春期前开始使用雌激素，对患者的骨骼发育和最终身高的改善有重要的作用。当患者无第二性征发育时，建议从12～13岁开始补充雌激素。起始剂量可为成人剂量的1/4～1/8，可单用雌激素，同时可联合使用生长激素，根据骨龄和身高的变化，在2至4年内逐渐增加雌激素用量，直至15或16岁开始雌孕激素序贯治疗以诱导月经。对于骨骺一直未愈合的患者，在达到理想身高后，应增加雌激素剂量，防止身高过高。4.生育治疗尽管约5%的POI患者在诊断后的早期可能自然妊娠，但多数有生育要求的患者需寻求辅助生殖治疗，包括超促排卵或赠卵体外受精胚胎移植。5.其他治疗（1）植物类药物：可低雌激素相关症状，主要包括黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物。用法为每日2次，每次1片。（2）中医药：目前，临床应用较多的中成药，在缓解低雌激素相关症状方面有一定的效果。此外，按摩理疗、药膳、针灸及耳穴贴压等也可能起到辅助治疗的作用。（3）治疗骨质疏松的药物：包括双磷酸盐类阿仑膦酸钠、依替膦酸二钠（羟乙膦酸钠）和利塞膦酸钠，以及选择性ER调节剂。雷洛昔芬和甲状旁腺激素肽均能减少患有骨质疏松妇女椎体骨折的风险。（4）性腺切除：诊断45，XO/46，XY性腺发育不良者，性腺肿瘤的发生风险会增加，应切除性腺。学习小结早发性卵巢功能不全是指女性在40岁之前卵巢活动衰退的临床综合征，以月经紊乱（如停经或稀发月经）伴有高促性腺激素和低雌激素为特征。年龄＜40岁，停经或月经稀发4个月，间隔＞4周，连续两次FSH＞25U/L即可诊断为早发性卵巢功能不全。POI的发生与染色体和基因缺陷、自身免疫性卵巢损伤、医源性损伤、感染因素等有关。因此，明确诊断的POI患者需进行染色体核型分析，必要时进行基因突变和自身免疫性抗体检测。治疗上在调整生活方式的基础上，需采用HRT治疗，当POI发生在青春期之前时需进行青春期诱导，对有生育要求的女性多需采用IVF或赠卵IVF治疗。同时，需关注患者心血管疾病、骨质疏松等并发症的治疗。相关链接1.卵巢早衰（prematureovarianfailure，POF）：指40岁之前达到卵巢功能衰竭。闭经时间≥4～6个月，两次间隔4周以上FSH＞40U/L，伴有雌激素降低及绝经症状。卵巢早衰是一直被临床广泛使用的专业术语，但随着病因研究的深入和临床病例的积累，人们逐渐意识到卵巢功能衰竭是一组临床表现多样、病因复杂且进行性发展（包括隐匿期、生化异常期和临床异常期“三阶段”）的疾病。POF概念存在局限性，无法体现疾病的进展性和多样性，仅代表卵巢功能衰竭的终末阶段。2016年，欧