胃癌靶向治疗新进展课件

胃癌靶向治疗进展

王斌1完整版PPT课件肿瘤生长的关键机制持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变

抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.2完整版PPT课件胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenterol2014;20:2042.细胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司3完整版PPT课件晚期胃癌患者的中位生存期(月)NEnglJMed2008;358:36-46.KangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.靶向治疗的出现

使晚期胃癌患者的生存期大幅提升1年4完整版PPT课件由于靶向治疗的普及，2015年NCCN指南

在描述中将“化疗”变更为“全身治疗”靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗2015年NCCN指南更是废弃“化疗”或“全身化疗”的说法全部替代为“全身治疗”，以兼顾化疗和靶向治疗5完整版PPT课件2009年ToGA研究的成功

宣告胃癌治疗进入分子靶向时代BangYJ,etal.Lancet.2010;376(9742):687-97.

时间（月）生存概率ToGA研究是一项随机、开放、国际多中心Ⅲ期临床研究，共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行HER2检测。其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组[卡培他滨或5-氟尿嘧啶+顺铂（XP/FP）]和曲妥珠单抗联合化疗组（曲妥珠单抗+XP/FP）。目前NCCN指南对于HER2检测和抗HER2治疗的推荐均是基于ToGA研究6完整版PPT课件Ramucirumab在2014年

成为纳入NCCN指南的第二种靶向治疗药物CharlesS,etal.Lancet2014;383:31–39.WilkeH,etal.JClinOncol2014;32(3_suppl):AbstractLBA7.药物研究名称结果ramucirumab晚期二线REGARD1阳性晚期二线RAINBOW2阳性抗VEGF血管靶向药物Ramucirumab

在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果2014年开始NCCN指南将ramucirumab±紫杉醇作为晚期胃癌2线治疗的1类优选方案7完整版PPT课件REGARD研究

RAM单药显著延长OS达1.4个月CharlesS,etal.Lancet2014;383:31–39.从随机开始时间（月）41.8%31.6%17.6%11.8%mOS：RAMvs.安慰剂5.2个月vs.3.8个月OS显著延长1.4个月一项国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照，3期临床研究，在北美，中美，南美，欧洲，亚洲，澳大利亚和非洲的29个国家，119个中心进行，时间2009年10月6日至2012年1月26日，纳入355名一线含铂类或含FU方案化疗后进展的晚期胃或EGJ腺癌，2:1随机接受RAM或安慰剂治疗，治疗直至影像学确认疾病进展，毒性不耐受或死亡。研究主要终点OS8完整版PPT课件RAINBOW研究

RAM+P较P单药OS显著延长2.27个月WilkeH,etal.JClinOncol2014;32(3_suppl):AbstractLBA7.ORRp=0.0001月HR：0.807（0.678-0.962）p=0.0169HR：0.635（0.536-0.752）p＜0.0001p＜0.0001延长超过2个月一项全球性，安慰剂对照，双盲，III期研究，研究时间：2010年12月~2012年9月，纳入665名一线含铂类或含FU方案化疗后4个月内进展的转移性胃或EGJ腺癌，随机接受RAM+P或安慰剂+P治疗，治疗直至疾病进展，毒性不耐受或死亡。主要终点：OS9完整版PPT课件胃癌靶向治疗的III期临床研究分子靶向药物分子靶点研究联合基础治疗病例数终点状态HerceptinHER2ToGAXP/FP584OS阳性AvastinVEGFAVAGASTXP760OS阴性RamucirumabVEGFRREGARDBSC355OS阳性CetuximabEGFREXPANDXP870PFS阴性LapatinibHER2EGFRLOGICXELOX454PFS阴性PanitumumabEGFRREAL-3EOX730OS阴性LapatinibHER2EGFRTYTANP261OS阴性Everolimus(RAD-001)GRANITE-1BSC(最佳支持治疗)633OS阴性ApatinibVEGFRBSC277OS阳性*HER2阳性:IHC3+或FISH+10完整版PPT课件内容11完整版PPT课件内容12完整版PPT课件RAINBOW：国际、III期、双盲临床研究，Ramucirumab联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效——年龄亚组分析RAINBOW:Aglobal,phase3,double-blindstudyoframucirumab(RAM)pluspaclitaxel(PTX)versusplacebo(PL)plusPTXinthetreatmentofadvancedgastricandgastroesophagealjunction(GEJ)adenocarcinomafollowingdiseaseprogressiononfirst-lineplatinum-andfluoropyrimidine-containingcombinationtherapy—Anage-groupanalysis.KeiMuro,etal.2015ASCOGIAbs1113完整版PPT课件胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenterol2014;20:2042.细胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司14完整版PPT课件以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib15完整版PPT课件研究设计主要终点：OS次要终点：PFS、ORR和安全性KeiMuro,etal.2015ASCOGIAbs11晚期胃癌和胃食管交界处腺癌患者接受铂类和氟尿嘧啶联合化疗后疾病进展ECOGPS≤1N=665RAM8mg/kgd1,15+PTX80mg/m2IVd1,8&1528D/cycleN=330安慰剂d1,15+PTX80mg/m2IVd1,8&1528D/cycleN=335R1:116完整版PPT课件研究结果（按不同年龄组进行比较）＜65岁≥65岁中位年龄(范围)56(25-64)岁70(65-84)岁治疗组RAM+PTXPL+PTXRAM+PTXPL+PTXN(665)204212126123结果中位OS(月)9.37.110.78.7HR(95%Cl)0.753(0.604-0.939)0.861(0.636-1.165)中位PFS(月)4.32.84.62.9HR(95%Cl)0.572(0.460-0.711)0.673(0.506-0.894)治疗与年龄的交互检验结果显示，OS(P=0.3712)与PFS(P=0.1776)无显著性差异ORR28%14%27%20%KeiMuro,etal.2015ASCOGIAbs1117完整版PPT课件安全性：≥3级不良事件KeiMuro,etal.2015ASCOGIAbs11两个年龄亚组中，RAM+PTX组的≥3级AE发生率均较高但从整体来看两个年龄亚组≥3级AE发生率相似年龄组＜65岁≥65岁≥3级不良事件RAM+PTXPL+PTXRAM+PTXPL+PTX总体不良事件(%)79648560中性粒细胞减少36164924白细胞减少156227高血压12*2*19*4*中性粒细胞减少发热2.02.94.91.6*仅3级18完整版PPT课件研究结论RAM+PTX组较之PL+PTX组在两个年龄亚组中OS、PFS和ORR的改善均相似两个年龄亚组中，安全性相似，尽管≥65岁亚组中，≥3级中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率相对较高KeiMuro,etal.2015ASCOGIAbs1119完整版PPT课件阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究—来自中国的突破性研究

随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计疾病进展或符合终止标准二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天为1周期）(N=181)阿帕替尼模拟片qd（28天为1周期）(N=92)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析

分层因素：根据受试者转移脏器数≤2个，>2个主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性RASCO2014.Abstract#400320完整版PPT课件胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenterol2014;20:2042.细胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司21完整版PPT课件以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib22完整版PPT课件在FAS集中阿帕替尼显著延长

晚期胃癌患者总生存时间6.5m4.7m+CensoredLogrankP=0.0149——

阿帕替尼

----安慰剂存活率总生存期（月）FAS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月(P=0.0149)FAS集：全分析方案集分组例数mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂914.7(3.6-5.4)ASCO2014.Abstract#400323完整版PPT课件在PPS集中阿帕替尼显著延长

晚期胃癌患者总生存时间7.6m5.0m——

阿帕替尼

----安慰剂+CensoredLogrankP=0.0027存活率总生存期（月）PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）分组例数mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰剂715.0(4.3-5.9)PPS集：符合方案集ASCO2014.Abstract#400324完整版PPT课件在FAS集中阿帕替尼显著延长

晚期胃癌患者无进展生存时间2.6m1.8m——

安慰剂——

阿帕替尼存活率无疾病进展期（月）分组例数mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)安慰剂911.8(1.4-1.9)FAS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P<0.0001）FAS集：全分析方案集ASCO2014.Abstract#400325完整版PPT课件在PPS集中阿帕替尼显著延长

晚期胃癌患者无进展生存时间2.8m1.9m——

安慰剂——

阿帕替尼分组例数mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)安慰剂711.9(1.1-1.7)存活率无疾病进展期（月）PPS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P<0.0001）PPS集：符合方案集ASCO2014.Abstract#400326完整版PPT课件阿帕替尼有效控制肿瘤进展

显著优于安慰剂组*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P值中心研究者评价ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%<0.0001独立影像学评价委员会评价ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO2014.Abstract#400327完整版PPT课件1-4级不良反应发生率非血液学试验组(n=176)对照组(n=91)P值蛋白尿47.73%16.48%<0.0001高血压35.23%5.49%<0.0001手足综合症27.84%2.20%<0.0001腹泻11.36%3.30%0.0361胆红素升高24.43%14.29%0.0582食欲减退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459转氨酶升高27.84%21.98%0.3763碱性磷酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血症13.07%8.79%0.4202乳酸脱氢酶升高10.23%13.19%0.5404腹痛15.82%17.58%0.7297便潜血13.64%14.29%0.8544γ-谷氨酰转肽酶升高16.48%16.48%1.0000ASCO2014.Abstract#4003不良事件试验组(n=176)对照组(n=91)P值白细胞减少40.34%8.79%<0.0001中性粒细胞减少37.50%9.89%<0.0001血小板下降25.00%6.59%0.0002血红蛋白降低25.00%24.18%1.000028完整版PPT课件3/4级不良反应发生率不良反应试验组(n=176)对照组(n=91)P值非血液学不良反应手足综合征8.52%0.00%0.0032转氨酶升高7.95%4.40%0.3155高血压4.55%0.00%0.0542蛋白尿2.27%0.00%0.3028总胆红素升高7.39%6.59%1.0000血液学不良反应粒细胞减少5.68%1.10%0.1045血红蛋白降低6.25%4.40%0.7799ASCO2014.Abstract#400329完整版PPT课件小结艾坦（阿帕替尼）--精准强效，全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物艾坦对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生成二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40%阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制。30完整版PPT课件内容31完整版PPT课件曲妥珠单抗联合S-1单药治疗晚期胃癌老年患者，多中心、II期临床研究（JACCROGC-06）MulticenterphaseIIstudyoftrastuzumabwithS-1aloneinelderlypatientswithHER-2positiveadvancedgastriccancer(JACCROGC-06).ToshikiMasuishi,etal.2015ASCOGIAbs10632完整版PPT课件胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenterol2014;20:2042.细胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司33完整版PPT课件研究设计S-1剂量根据BSA调整，D1-28：BSA<1.25m2：80mg1.25m2

≤BSA<1.5m2：100mg1.5m2

≤BSA：120mg曲妥珠单抗：6mg/kgD1D22（初始8mg/kg）主要终点：ORR（统计学假设期望的ORR为35％）次要终点：OS、PFS、TTP、安全性ToshikiMasuishi,etal.2015ASCOGIAbs106曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗D1D22D28D43D64D70D84第一疗程第二疗程第二疗程D1S-1休息S-1休息N=5034完整版PPT课件基线特征N=50N%性别男性/女性37/1374/26年龄（岁）中位（范围）71（65-85）ECOGPS0/1/233/14/366/28/6组织类型pap/tub1/tub2/tubpor1/por2/por/sig/muc5/9/24/04/2/3/1/210/18/48/08/4/6/2/4既往胃切除术否/是37/1374/26不可切/复发不可切复发，未行辅助化疗复发，且行辅助化疗425384106原发灶NA胃胃食管1335226704转移部位淋巴结肝肺腹水胸膜腹膜3922782778441418415HER2状态IHC3+ICH2+及FISH阳性36147228ToshikiMasuishi,etal.2015ASCOGIAbs10635完整版PPT课件研究结果ORRN=50N%CR36PR1734SD2346PD714NE00ORR（95％CI）20/5040（26.4-53.6）DCR（95％CI）43/5086（76.4-95.6）ToshikiMasuishi,etal.2015ASCOGIAbs106安全性N=50所有级别≥3级N%N%白细胞下降2448612中性粒下降1734510血小板下降204012贫血30601224AST上升183600ALT上升102000血胆红素上升112212肌酐上升51000低白蛋白血症224436安全性N=50所有级别≥3级N%N%口腔粘膜炎183636厌食3264612恶心224400呕吐153000腹泻2550510斑丘疹102012皮肤色素沉着163200疲劳153012乏力27540036完整版PPT课件研究结论研究达到主要重点，ORR为40％，曲妥珠单抗联合S-1单药有望为HER2阳性晚期胃癌老年患者带来生存获益研究方案的安全性可管理，对于HER2阳性晚期胃癌老年患者或许是较好的方案后续结果（OS、PFS、TTP）将于2016年公布ToshikiMasuishi,etal.2015ASCOGIAbs10637完整版PPT课件TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合CapeOx用于HER2阳性晚期胃腺癌，基于人群和年龄的Post-hoc分析Post-hocanalysesofoverallsurvival(OS)andprogression-freesurvival(PFS)intheTRIO-013/LOGiCtrialoflapatinib(L)incombinationwithcapecitabineplusoxaliplatin(CapeOx).Yung-JueBang,etal.2015ASCOGIAbs13338完整版PPT课件胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenterol2014;20:2042.细胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司39完整版PPT课件研究设计主要终点：OS次要终点：PFS、安全性分层因素：既往是否接受辅助/新辅助化疗区域（亚洲、北美、其他）OS结果：LAPvs.PBO=12.2vs.10.5个月

HR0.91（0.73-1.12）

p=0.3492虽然未达到主要终点，但发现在亚洲人群中疗效似乎更佳，本研究旨在通过年龄及人群分析，寻找适合人群组织学确认的晚期胃腺癌经FISH确认的HER2+（本地或中心实验室）N=487LAP+CapeOxN=249PBO+CapeOxN=335R1:1Yung-JueBang,etal.2015ASCOGIAbs13340完整版PPT课件基线特征亚洲其他地区<60岁N=107≥60岁N=86<60岁N=125≥60岁N=152ECOGPS0:1:227:69:428:65:733:58:926:62:13幽门完好70737882胃切除术131468原发灶部位E:G:GEJ0:97:31:97:210:79:113:85:12中位TfD（从诊断起时间），月1.181.121.812.1组织分级（中分化:低分化:未分化）31:53:049:36:031:41:642:28:2Yung-JueBang,etal.2015ASCOGIAbs13341完整版PPT课件研究结果无论哪个年龄组，亚洲人群接受LAP治疗的PFS及OS均有改善，其中小于60岁的患者改善最明显Yung-JueBang,etal.2015ASCOGIAbs133OSPFS亚洲其他亚洲其他42完整版PPT课件不良事件3/4级不良事件N（％）亚洲其他<60≥60<60≥60LN=59PN=60LN=52PN=48LN=63PN=77LN=88PN=74腹泻2（3）1（2）7（13）07（11）012（14）7（9）呕吐5（8）2（3）1（2）6（13）3（5）2（3）7（8）2（3）乏力1（2）3（5）1（2）1（2）1（2）4（5）4（5）8（11）疲劳01（2）1（2）1（2）03（4）11（13）6（8）恶心1（2）02（4）3（6）3（5）1（1）6（7）2（3）食欲下降2（3）1（2）03（6）1（2）1（1）6（7）2（3）贫血2（3）1（2）1（2）1（2）3（5）3（4）2（2）0中性粒减少3（5）04（8）1（2）002（2）0Yung-JueBang,etal.2015ASCOGIAbs13343完整版PPT课件研究结论对于亚洲患者，在不同的年龄亚组中，OS及PFS均有改善；对于其他地区患者，<60岁人群存在OS及PFS的改善由于其他地区老年患者（≥60岁）的OS及PFS较低，影响了全组数据3/4级不良事件发生率在各组间并未出现显著改变可以考虑对于亚洲患者进行CapeOx联合LAP的相关研究44完整版PPT课件虽然拉帕替尼的研究为阴性结果

但其他抗HER-2药物的研究仍然在进行中药物研究名称结果拉帕替尼晚期一线LOGIC1阴性晚期二线TYTAN2阴性JClinOncol31,2013(suppl;abstrLBA4001)JClinOncol32:2039-2049.AnnalsofOncology2013;4(4):iv38–iv121./ct2/show/NCT01641939?term=NCT01641939&rank=145完整版PPT课件内容46完整版PPT课件FOLFOX±MET抑制剂Onartuzumab

治疗晚期胃食管腺癌，随机、II期临床研究RandomizedphaseIIstudyofFOLFOX±METinhibitor,onartuzumab(O),inadvancedgastroesophagealadenocarcinoma(GEC).ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs247完整版PPT课件胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenterol2014;20:2042.细胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司48完整版PPT课件研究背景胃食管肿瘤（GEC）是常见疾病，每年约一百万新发病例，死亡率高1胃癌的MET过表达率约13~22%2，3Onartuzumab是全人源化、单价抗MET抗体，可拮抗HGF的结合及受体的激活在前期的I期和II期研究中显示对GEC患者抗MET治疗有效5,6胃癌患者中MET高表达VS低表达的总生存41.Bray.etal.IntJCancer2013;132:1133-45 2.Gavine,etal.MolOncol2015;9:323-333.Ha,etal.ModPathol2013;26:1632-41 4.Toiyama,etal.IntJCancer2012;130:2912-215.Moss,etal.ESMO20106.Catenacci,etal.CancerDiscovery2011;1:573-9时间(月)P=0.0001总生存率(%)1.00.80.60.40.20020406080100120140MET低表达组MET高表达组ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs249完整版PPT课件研究方法根据Lauren分型、是否进行过胃切除术进行分层主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（≥50%肿瘤IHC染色较强）的PFS次要终点：ITT人群及MET阳性亚组的OS、ORR，安全性入组120名患者，观察到84个PFS事件，ITT人群HR0.70，MET阳性亚组HR0.60在澳大利亚，韩国，新加坡，台湾，泰国，美国的30多个地区进行*奥沙利铂85mg/m2+LV200mg/m2+5-FUbolus400mg/m2,2400mg/m2iv入组标准：＞18岁转移性GECHER2阴性ECOG0-1之前未针对转移性疾病进行治疗可提供组织标本N=123mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62mFOLFOX6*+安慰剂q2wN=61Onartuzumab安慰剂PDPDR1：112个周期ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs250完整版PPT课件MET的IHC评分（以50%为截点）MET-IHC状态METIHC评分描述阳性3≥50%肿瘤细胞膜和/或细胞质强染色2≥50%肿瘤细胞膜和/或细胞质中度染色或＜50%为强染色阴性1≥50%肿瘤细胞膜和/或细胞质轻度染色或＜50%为中度到强染色0无染色，或＜50%肿瘤细胞膜和/或细胞质染色（可合并任何染色强度）01+2+3+同时进行了以90%为截点的探索性分析ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs251完整版PPT课件MET表达*MET的IHC评分50%染色为阳性，探索性的分析为90%染色*IHC的测定使用VentanaCONFIRManti-totalc-MET(SP44)n(%)Onartuzumab+mFOLFOX6(N=58)安慰剂+mFOLFOX6(N=57)50%截点MET2+/3+16（28）19（33）MET0/1+42（72）38（67）MET1+/2+/3+57（98）55（96）MET01（2）2（4）90%截点MET2+/3+6（10）8（14）MET0/1+52（90）49（86）MET1+/2+/3+53（91）49（86）MET05（9）8（14）ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs252完整版PPT课件主要终点——PFS*IHC以50%为截点在MET阴性亚组中，PFS的HR为0.99(95%CI

0.59-1.68)中位PFS5.95vs6.8分层HR1.38(95%)Cl0.60-3.20P=0.4514安慰剂+mFOLFOX6(n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=16)8010060402000246810121416时间(月)PFS

(%)中位PFS6.77vs6.97分层HR1.06(95%)Cl0.71-1.63P=0.71498010060402000246810121416时间(月)PFS

(%)安慰剂+mFOLFOX6(n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=52)ITT人群MET-阳性人群*ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs253完整版PPT课件次要终点——OS*截止到2014.1.29，OS最终分析显示Onartuzumab组有34名患者(占54.8%)，对照组有30名患者(占49.2%)死亡。在MET阴性亚组中，OS的HR为1.09(95%CI

0.56-2.12)ITT人群中，Onartuzumab组ORR为60.5%(26/43，4例CR)，安慰剂组为57.1%，(24/42，1例CR)。时间(月)中位OS10.61vs11.27分层HR1.06(95%Cl0.64-1.75)P=0.83410020406080100213546