抗恶性肿瘤药-抗肿瘤药物的药理学基础-抗恶性肿瘤药的药理作用机制-常用的抗恶性肿瘤药物

第四十七章抗(Kang)恶性肿瘤药近年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。1第一页，共三十六页。第一节抗肿(Zhong)瘤药物的药理学基础一、抗恶性肿瘤药的分类㈠根据药物化学结构和来源㈡根据抗肿瘤作用的生化机制㈢根据药物作用的周期或时相特异性2第二页，共三十六页。二、抗(Kang)恶性肿瘤药的药理作用机制㈠抗肿瘤作用的细胞生物学机制细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止，称为一个细胞增殖周期。细胞周期可分为以下四期：合成前期（G1期）DNA合成期（S期）有丝分裂前期（G2期）分裂期（M期）根据增殖细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，可将抗恶性肿瘤药分为二类：3第三页，共三十六页。能杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞的药物，如直接破坏DNA结构以及影响其复制和转录的药物（烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等）。对恶性肿瘤细胞的作用较强，能迅速杀死肿瘤细胞；剂量反应接近直线(Xian)，杀伤力随剂量的增加而成倍地增加。仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞不敏感的药物，如作用于S期的抗代谢药物，作用于M期的长春碱类药物。对肿瘤细胞的作用较弱，需要一定时间才能发挥杀伤作用；剂量反应曲线呈渐进线，达到一定剂量时效应不再增加。1、细胞周期非特异性药物(CCNSA)2、细胞周期特异性药物(CCSA)第四页，共三十六页。㈡抗(Kang)肿瘤作用的生化机制①二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤。②胸苷酸合成酶抑制剂如氟尿嘧啶。③嘌呤核苷酸互变抑制剂如巯嘌呤。④核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。⑤DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷。如烷化剂、顺铂、丝裂霉素、博莱霉素、喜树碱、鬼臼毒素等1、干扰核酸生物合成2、直接影响DNA结构与功能3、干扰转录过程和阻止RNA合成如放线菌素D、多柔比星等4、干扰蛋白质合成与功能①微管蛋白活性抑制剂如长春碱类和紫杉醇类。②干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉生物碱类。③影响氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶。5、影响激素平衡

如糖皮质激素、雄激素、雌激素或其拮抗药第五页，共三十六页。三(San)、耐药性机制天然耐药性获得耐药性多药耐药性（MDR）是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。基因突变肿瘤细胞分裂次数越多，耐药瘤株出现的机会越大生化机制①肿瘤细胞内活性药物减少（摄取减少、活性降低、灭活增加、外排增加）②药物作用的受体或靶酶改变③肿瘤细胞利用更多的替代代谢途径④肿瘤细胞的DNA修复增加药物外排泵P-糖蛋白（P-gp）谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-转移酶蛋白激酶C（PKC）拓扑异构酶Ⅱ第六页，共三十六页。第二节常用的抗恶性肿瘤(Liu)药物一、影响核酸生物合成的药物又称抗代谢药，化学结构与核酸代谢必需物质叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，从而干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。它们主要作用于S期细胞，属细胞周期特异性药物。7第七页，共三十六页。1、二(Er)氢叶酸还原酶抑制药

甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）【药理作用】对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影响DNA合成；也可阻止嘌呤核苷酸的合成，故能干扰RNA和蛋白质的合成。【临床应用】主要用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。【不良反应】可致口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡；骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象下降；长期大剂量用药可致肝、肾损害；妊娠早期应用可致畸胎、死胎。为减轻其骨髓毒性，可先用大剂量MTX，以后再用甲酰四氢叶酸钙作为救援剂，以保护骨髓正常细胞。8第八页，共三十六页。2、胸苷酸合成酶抑制药

氟尿嘧(Mi)啶（5-FU）【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。此外，5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中干扰蛋白质合成，故对其他各期细胞也有作用。【体内过程】口服吸收不规则，常静脉给药。分布于全身体液，肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑脊液内。由肝代谢灭活，变为CO2和尿素分别由肺和尿排出。【临床应用】对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。【不良反应】骨髓抑制和消化道毒性较大，重者血性腹泻而死；可引起脱发、皮肤色素沉着；偶见肝、肾功能损害。9第九页，共三十六页。【药理作用和耐药性】在体内先经酶催化变成硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，阻碍核酸合成，对S期细胞及其它期细胞有效。肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性，因耐药性细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。【临床应用】对儿童急性淋巴性白血(Xue)病疗效好，因起效慢，多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上皮癌有一定疗效。【不良反应】常见骨髓抑制和消化道粘膜损害；少数病人可出现黄疸和肝功能损害。3、嘌呤核苷酸互变抑制药

巯嘌呤（6-MP）10第十页，共三十六页。【药理作用】能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地杀伤S期细胞。【临床应用】对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于急性变者。对黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G1期，故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏(Min)感性。【不良反应】主要为骨髓抑制。也有消化道反应。肾功能不良者慎用。可致畸胎，孕妇忌用。4、核苷酸还原酶抑制药

羟基脲（HU）11第十一页，共三十六页。【药理作用】在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡(Wang)。S期细胞对之最敏感。【临床应用】治疗成人急性粒细胞性白血病和单核细胞白血病。【不良反应】骨髓抑制和胃肠道反应。对肝功能有一定影响。5、DNA多聚酶抑制药

阿糖胞苷（AraC）12第十二页，共三十六页。二、直接破坏DNA并阻止其复制(Zhi)的药物1、烷化剂（alkylatingagents）是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡。13第十三页，共三十六页。氮芥是最早应用的烷化剂，选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。目前主要利用其速效的特点，作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗。可有恶心、呕吐、昡晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。环磷酰胺（CTX）为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物。【药理作用】环磷酰胺在体外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺，它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥而发挥作用。【临床应用】抗瘤谱较广，应用广泛。对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺(Xian)癌等也有效。【不良反应】常见骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等，大剂量可引起出血性膀胱炎。第十四页，共三十六页。噻替派为乙撑亚胺类烷化剂的代表。抗瘤谱较广，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等。对骨髓有抑制作用，引起白细胞和血小板减少。局部刺激小，可作静脉注射、肌内注射及动脉内给药和腔内给药。白消安（马利兰）在体内解离后起烷化作用。小剂量即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞白血病疗效(Xiao)显著，但对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无效(Xiao)。第十五页，共三十六页。2、破坏DNA的铂类(Lei)配合物顺铂（顺氯氨铂，DDP）破坏DNA的结构和功能。属周期非特异性药物。抗瘤谱广，对乏氧肿瘤细胞有效。对非精原细胞性睾丸瘤最有效，与BLM及VLB联合化疗，可以根治；对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴瘤及肺癌等也有效。主要不良反应有消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性，大剂量或连续用药可致严重而持久的肾毒性。卡铂（碳铂，CBP）抗癌作用与顺铂相似，毒性较低，主要是骨髓抑制。16第十六页，共三十六页。3、破坏DNA的抗生素(Su)类丝裂霉素C（MMC）能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。抗瘤谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。不良反应主要为明显而持久的骨髓抑制，其次为消化道反应，偶见心、肝、肾毒性及间质性肺炎。注射局部刺激性大博莱霉素（BLM）主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与DDP及VLB合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。不良反应有发热、脱发等。肺毒性最为严重，是引起间质性肺炎或肺纤维化。17第十七页，共三十六页。4、拓扑(Pu)异构酶抑制药

喜树碱类（CPT）主要作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ，干扰DNA结构和功能。属细胞周期非特异性药物。对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞白血病等有一定疗效，对膀胱癌、大肠癌及肝癌也有一定疗效不良反应较大，主要有泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制及脱发等。18第十八页，共三十六页。鬼臼毒素(Su)衍生物植物西藏鬼臼的有效成分鬼臼毒素经改造半合成又得依托泊苷（鬼臼乙叉苷，VP16）和替尼泊苷（鬼臼噻吩苷，VM26）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP16和BM26则不同，它能干扰DNA拓朴异构酶Ⅱ，阻止DNA复制，属于细胞周期非特异性药物。VP16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。也用于恶性淋巴瘤治疗。VM26对脑瘤也有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应等。19第十九页，共三十六页。三、干扰转录过程阻止RNA合成的药(Yao)物

放线菌素D（更生霉素）【药理作用】能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA特别是mRNA的合成，从而妨碍蛋白质合成而抑制肿瘤细胞生长。属周期非特异性药物，但对G1期作用较强，且可阻止G1向S期的转变。【临床应用】抗瘤谱较窄。对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等的疗效较好。【不良反应】消化道反应蠕恶心、呕吐、口腔炎等常见。骨髓抑制先呈血小板减少，后即出现全血细胞减少。少数病人可出现脱发、皮炎、畸胎等。20第二十页，共三十六页。多柔比(Bi)星（阿霉素，ADM）能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物，S期细胞对它更为敏感。抗瘤谱广，疗效高，可用于多种联合化疗。如急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等。最严重的毒性反应为心脏毒性，还有骨髓抑制、消化道反应、皮肤色素沉着及脱发等不良反应。21第二十一页，共三十六页。四、抑制蛋白质合成与(Yu)功能的药物

1、微管蛋白活性抑制药长春碱类主要有长春碱（VLB）及长春新碱（VCR）,它们为夹竹桃科长春花植物所含的生物碱。【药理作用】可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成，是作用于M期的药物。【临床应用】VLB主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。VCR对儿童急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。【不良反应】VLB可引起骨髓抑制、消化道反应、脱发等，偶有外周神经症状。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等22第二十二页，共三十六页。紫(Zi)杉醇类紫杉醇是我国红豆杉树皮中提取的有效成分。能促进微管聚合，同时抑制微管借聚，从而使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止。对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也有一定的疗效。不良反应主要有骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性和过敏反应。23第二十三页，共三十六页。2、干扰蛋白体(Ti)功能的药物

三尖杉酯碱从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤也有效。不良反应有骨髓抑制、消化道反应、脱发等，偶有心脏毒性等。24第二十四页，共三十六页。3、影响氨基酸供应的药物

L-门(Men)冬酰胺酶L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解，从而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有消化道反应等，偶见过敏反应，应作皮试。25第二十五页，共三十六页。五、调(Diao)节体内激素平衡的药物乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤及睾丸肿瘤等均与相应的激素失调有关，因此应用某些激素或其拮抗药，改变失调状态，可以抑制这些肿瘤生长，且无骨髓抑制等不良反应。但激素作用广泛，使用不当也有害。1、性激素雌激素类：用于前列腺瘤治疗，还用于绝经7年以上的乳癌而有内脏或软组织转移者。雄激素类：对晚期乳腺癌，尤其是骨转移者效佳。甲羟孕酮酯：用于肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌。26第二十六页，共三十六页。2、抗(Kang)雌激素类他莫西芬（tamoxifen）为抗雌激素药，它可在靶组织上拮抗雌激素的作用。已证实，某些乳癌细胞的生长有赖于雌激素，且在乳癌组织上已检出雌激素受体，故可用于治疗晚期乳癌。与雄激素的疗效同，但无后者的男性化副作用。氨鲁米特（氨基导眠能）为催眠药格鲁米特（导眠能）的衍生物，具有抑制肾上腺皮质激素合成及阻止雄激素转变为雌激素的作用。可用于绝经后晚期乳腺癌。27第二十七页，共三十六页。3、肾上腺(Xian)皮质激素能抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好，作用快而短暂，易产生耐药性。对慢性淋巴细胞白血病除减低淋巴细胞数目外，还可缓解伴发的自身免疫性贫血。对其他癌无效，且可能因抑制免疫功能而助长癌瘤扩展。仅在癌瘤引起发热不退、毒血症状明显时可少量短期应用以改善症状（应合用抗癌药及抗菌药）。常用的有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等。28第二十八页，共三十六页。六(Liu)、其它肿瘤细胞凋亡诱导剂：三氧化二砷（As2O3），用于急性早幼粒细胞白血病肿瘤细胞分化诱导剂：维A酸酪氨酸激酶抑制剂：格列维克生物反应调节剂：干扰素抗肿瘤侵袭及转移药新生血管生成抑制剂

肿瘤耐药性逆转剂肿瘤基因治疗药物29第二十九页，共三十六页。第三节抗(Kang)恶性肿瘤药的联合应用

和毒性反应一、联合应用抗恶性肿瘤药的原则1、从细胞增殖动力学出发进行设计（1）用打击不同时相的几药合用，在多个环节上杀灭瘤细胞。（2）交替应用周期非特异性和周期特异性药物。2、从抗肿瘤药物的抗瘤机制出发进行设计。3、从减低药物的毒性出发进行设计。4、从抗瘤谱出发进行设计。5、给药方法的设计：应使用机体能耐受的最大剂量，特别是对那些病期较早，体质较好的肿瘤患者。用大剂量间歇用药法比小剂量连续用药法疗效好，有利于大量杀灭瘤细胞，减少耐药性发生，也有利于机体正常组织的迅速恢复。30第三十页，共三十六页。二(Er)、抗恶性肿瘤药的毒性反应目前临床使用的细胞毒抗恶性肿瘤药物对肿瘤细胞和正常细胞尚缺乏理想的选择作用，即药物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正常的组织也有一定程度的损害，毒性反应成为化疗限制剂量使用的关键因素，同时亦影响了患者的生存质量。31第三十一页，共三十六页。抗恶性肿瘤(Liu)药的毒性反应近期毒性共有的毒性反应：出现较早，大多发生于增殖迅速的组织，如骨髓、消化道和毛囊等，出现骨髓抑制、消化道反应和脱发等。特有的毒性反应：出现较晚，常常发生于长期大量用药后，可累及心（多柔比星）、肾（顺铂）、肝（甲氨蝶呤）、肺（博莱霉素）等重要器官。远期毒性：主要见于长期生存的患者，包括第二原发恶性肿瘤、不育和致畸。32第三十二页，共三十六页。目前或在相当一段时期内，传统细胞毒性(Xing)药物仍将是肿瘤药物治疗的主体。细胞毒性药物的主要缺陷是对实体瘤疗效差，不良反应大，易产生耐药性。因此，细胞毒性药物的发展战略是：①针对实体瘤，改进筛选方法，提高筛选效率；②重视从天然产物(植物、海洋生物等)中寻找新的化学结构